GMP实务 第一章-绪论

GMP意义
有利于企业提高质量管理水平； 有利于标准化管理； 有利于药品生产质量管理与国际规范接轨； 有利于提高产品的竞争能力； 有利于保护消费者的利益。
GMP原则
明确各机构各岗位人员的工作职责，强调关键人员，特别是受权人职 责； 注重风险管理，降低质量风险； 在厂房、设施和设备的设计、安装施工中，应注重生产能力、产品质 量和员工的身心健康； 对厂房、设施和设备进行适当的维护，以保证处于完好的状态； 做好清洁工作，防止产品污染； 开展确认和验证工作，证明确认硬件系统和软件系统和过程的有效性、 正确性和可靠性； 起草详细的规程，提供准确的行为指导； 认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错； 及时、准确地记录并归档，以保证可追溯性； 实施全面质量管理； 加强委托生产和委托检验管理； 定期进行有计划的自检。
1956年至1962年西德“反应停”（沙利度胺） 事件，直到2012年8月， 厂商才正式向受害者道歉。 ♥ ☞
GMP由来与发展
GMP诞生


1963年，世界上第一部GMP在美国颁布诞生。 ♥
1963年美国《联邦食品药品化妆品法案》修正，对在美国上市销售
的药品作出具体安全、有效、监控和质量要求。 ♥即：
以性质分类
作为法典规定：如美国、日本和中国制定的GMP。 建议性的规定：如联合国世界卫生组织的GMP。
二、GMP认证
1、cGMP（国际GMP规范）检查
FDA没有GMP认证的说法，美国FDA对药品上市销售执行 cGMP审查包括产品研发和生产两部分，cGMP规范在美国联 邦法规的第210及第211条中有具体的规定。 – 企业首先通过美国FDA的cGMP现场检查，最后申请新药或 新产品许可，FDA对产品作出肯定的评估结果，会收到FDA 局长也就此产品签署一封批准信，产品就可以在美国上市面 销售了。 – 中国GMP认证只是药品生产许可的GMP认证，不包括产品 注册，企业只有在取得产品注册的批准文号之后才能申请 GMP认证。
GMP要素主要包括人员、软件、硬件，构成药品生产质量
体系。 ♥
人员－－核心 ☞ 齐二药事件 软件－－保障 ☞ 欣弗事件 硬件－－基础 ☞上海华联事件
上海华联制药厂也是因为操作规程执行不严肃，清场不彻底，未检测残留物，生产的注 射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷混入前次生产残留的微量硫酸长春新碱，导致遍布全国的患者 鞘内注射该产品后下肢疼痛、麻木、继而萎缩，该厂所有产品批准文号被撤销，然而这 些都难以弥补重症患者雪上加霜的痛楚。
（1）要求制药企业证明该上市药品是有效的，而且要证明该药品是
安全的； ♥ （2）要求制药企业向FDA报告该上市药品的不良反应； ♥
（3）要求制药企业实施药品生产质量管理规范。 ♥
1969年WHO第22届世界卫生大会向各成员国推荐GMP。
GMP由来与发展
GMP发展与推广
1979年美国GMP增加具体要求：
生产工艺验证要求； 效期内保证质量，所有产品有效期由稳定性数据支持； 足够权威的质量管理部门负责所有规程和批记录的审批； 药品生产和质量管理活动操作都须按规程执行，且有记录； 应有事故调查和生产数据的定期审查并采取相应的纠正措施； 工艺数据年审。
美国现行cGMP，药品生产质量规范管理最新的水平。 1980年有63个国家颁布了GMP，到目前已经有100多个国家 实行了GMP。
GMP特点♥
融合机构人员、硬件、软件，构建质量体系； 标准化管理； 全面质量管理； 风险控制； 预防污染、交叉污染以及混淆、差错； 强调确认和验证； 纠正预防偏差并改进。
GMP要素主要包括人员、软件、硬件，构成药品生产质量
体系。 ♥
齐二药事件 齐二药事件 2006年4月19日起，11名患者在中山三院接受治疗时被注射了后来认定为假 药的“齐二药”亮菌甲素注射液，后出现肾衰竭等中毒反应， 9人相继离世。广 欣弗事件 东药检所最终确定齐药二厂生产的亮菌甲素注射液里含有大量工业原料二甘醇， 导致患者急性肾衰竭死亡。药厂原料进行检验时，导致工业级的丙二醇和二甘醇 上海华联事件 却先后被当作药品级的丙二醇进了厂，上了生产线并最终制成了假亮菌甲素注射 液销往医院。 齐二药“亮菌甲素”事件发生的药害事故就是人为造成，一是管理人员GMP 意识淡漠，质量体系搭建有缺失，对采购环节的审计管理力度不够，对原辅料入 厂检验的技术配备缺失；二是检验人员素质不够，没有专业资格并且缺少足够培 训不具备检验能力，导致“亮菌甲素”生产辅料“丙二醇”被“二甘醇”假冒而 浑然不知。使无辜的消费者付出了健康和生命代价，也把自己的企业送上穷途末 路。
1933年减肥药二硝基酚投入市场，1935年至1937年，美国用二硝基酚减肥引起白 内障、骨髓抑制，死亡人数多达177人。
GMP由来与发展 药害催生GMP
药害事件 1935年至1937年美国“二硝基酚”事件； ☞ 1937年美国“磺胺酏剂”事件； ♥ ☞ 1955年日本“氯碘喹啉”事件； ☞ 1956年至1962年西德“反应停”（沙利度胺） 事件，直到2012年8月， 厂商才正式向受害者道歉。 ♥ ☞
课程《药品生产质量管理规范》 教材：新版GMP实务教程
第一章 绪论
生物制药专业办
内容提要：
GMP（2010年修订）第一章 总则 第一条 为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民 共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。 ♥ 第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素， 包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 ♥ 第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求， 旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续 稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。♥ 第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。
GMP由来与发展
我国GMP发展历程
我国推广GMP比美国落后了20年。 1982年，中国医药工业公司《药品生产管理规范》（试行稿） ♥ 1985年，国家医药管理局《药品生产管理规范》； 1988年，国家卫生部《药品生产质量管理规范》（1988年版）； 1992年，《药品生产质量管理规范》（1988年版）修订版； 1999年，国家药监局《药品生产质量管理规范》（1998年版） 修订版； 2011年2月，国家卫生部《药品生产质量管理规范》（2010年版） 修订版。 ♥
一、GMP类型
以适用范围分类
国际范围适用的GMP
世界卫生组织GMP 欧盟GMP PIC–GMP ASEN（东盟）–GMP
国家权力机构颁布的GMP：如中华人民共和国卫生部制定的GMP；
美国FDA制定的GMP。
工业组织制订的GMP：如美国制药工业联合会制定的GMP，标准不低于美国 政府制定的GMP；药厂自己制定的GMP。
二、GHale Waihona Puke BaiduP认证
2、欧洲GMP认证： 欧盟有25个成员国，根据欧盟人用药品第2001／83／EC号法令，认 证由欧洲GMP审计署完成 3、PIC/S认证（国际药品监查合作计划 ） PIC/S组织成立于1995年，在全球享有较高声誉，其前身为PIC组织。 4、WHO认证 向世界卫生组织提出申请，按世界卫生组织的GMP进行认证。 5、其他国家、地区GMP认证 如我国台湾GMP认证，东盟ASEN–GMP认证证书在文莱、柬埔寨、 印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国、越南等 东盟10个成员国通用。
GMP概念
GMP－ “Good Manufacturing Practices for Drugs”。 直译：“良好的药品生产实践”。 我国：“药品生产质量管理规范”。
GMP由来与发展 药害催生GMP
药害事件 1935年至1937年美国“二硝基酚”事件； ☞ 1937年美国“磺胺酏剂”事件； ♥ ☞ 1955年日本“氯碘喹啉”事件； ☞ 1956年至1962年西德“反应停”（沙利度胺） 事件，直到2012年8月， 厂商才正式向受害者道歉。 ♥ ☞
由来与发展 1956 年至1962年原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种名为“反应停”的镇静药用 GMP 药害催生GMP 于治疗和减轻妊娠反应。反应停又称“沙利度胺”或“肽咪哌啶酮”，英文名为
“Thalidomide”，此药严重导致畸胎发生。期间发现因临床应用此药导致畸形胎儿 药害事件 12000余例。患儿出现先天性心脏和胃肠道畸形，无肢或短肢，肢间有蹼，无臂或腿畸 1935年至1937年美国“二硝基酚”事件； ☞ 形，手直接连在躯体上，类似海豹的肢体，故称“海豹肢体畸形”，大约有—半畸婴死 1937年美国“磺胺酏剂”事件； ♥ ☞ 亡，反应停的另一不良反应是可引起多发性神经炎，约 1300例。直至2012年8月，该厂 1955年日本“氯碘喹啉”事件； ☞ 商才首度向受害者道歉。
人员－－核心 ☞ 软件－－保障 ☞ 硬件－－基础 ☞
GMP要素主要包括人员、软件、硬件，构成药品生产质量
体系。 ♥
人员－－核心 ☞ 齐二药事件 软件－－保障 ☞ 欣弗事件 硬件－－基础 ☞上海华联事件
安徽华源生物药业有限公司就是在程序标准、技术标准和操作规程的执行中犯了糊涂， 产品“欣弗”在生产中严重违规，擅改工艺，未经验证和批准即生产，导致1999年就通 过GMP认证的企业， GMP证书被收回，多年信誉毁于一旦。“欣弗”批准的工艺是应 当在105℃经过30分钟的灭菌过程，但该公司却擅自将灭菌温度降低，并将灭菌时间缩 短至４分钟以内，致使药品无菌检查和热原检查均不合格。按照“欣弗”的生产总量， 出事的概率并不高，然而侥幸心里始终逃不过恢恢法网。
1935年德国生物学家格哈特· 多马克发现了对氨基苯磺酰胺即磺胺在体内具有抑菌 作用，1937年美国一药师为使小儿服用方便，用二甘醇代替乙醇做溶剂，配制出色香味 俱全的口服液体制剂，称为“磺胺酏剂”，未做安全实验，在美国田纳西州的马森吉尔 药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律未规定新药须经临 床实验方可进入市场销售。至同年9～10月，美国南部一些地区发现大量患者因服用磺 胺酏剂出现患肾功能衰竭，共发现358名病人，死亡107人，其中大多数为儿童，成为 20世纪影响最大的药害事件之一。究其原因，是甜味剂二甘醇在体内被氧化成草酸所致。
GMP由来与发展 药害催生GMP
药害事件 1935年至1937年美国“二硝基酚”事件； ☞ 1937年美国“磺胺酏剂”事件； ♥ ☞ 1955年日本“氯碘喹啉”事件； ☞ 1956年至1962年西德“反应停”（沙利度胺） 事件，直到2012年8月， 厂商才正式向受害者道歉。 ♥ ☞
1955年治疗阿米巴痢疾的药物氯碘喹啉在日本上市，用于治疗肠炎，该药物对脊髓 和视神经系统损伤极大，导致78965人发生脊髓–视神经病，而导致1万多人瘫痪、失明， 500多人死亡，死亡率高达5%。