雌激素合成及代谢酶与乳腺癌易感性的研究
甾体激素类药物与细胞色素+P450代谢酶系相互作用的研究进展
１３２8中国临床药理学杂志第３１卷 第１３期 ２０１5年７月（总第１９5期）甾体激素类药物与细胞色素P450代谢酶系相互作用的研究进展Progress in research of the interaction between the steroid hormone drugs andcytochrome P450metabolic enzymes收稿日期：２０１5-０３-２６修回日期：２０１5-０4-１０基金项目：国家自然科学基金资助项目（8１4７３２７６）作者简介：程海旭（１９88-），硕士研究生，主要从事药代动力学研究通信作者：章国良，教授，博士生导师Ｔｅｌ：（０１０）8２8０２７２5Ｅ-ｍａｉｌ：ＺｈａｎｇＧＬ１６8＠ｂｊｍｕ.ｅｄｕ.ｃｎ程海旭，章国良（北京大学医学部基础医学院药理学系，北京 １００１９１）ＣＨＥＮＧＨａｉ-Ｘｕ，ＺＨＡＮＧＧｕｏ-Ｌｉａｎｇ（Department of pharmacology ，School of Basic Medical Science ，Peking University Health Science Center ，Beijing 100191，China ）摘要：甾体激素主要包括肾上腺糖皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素和维生素Ｄ，临床常用的甾体激素类药物多为其衍生物或人工合成品。
细胞色素Ｐ45０（ＣＹＰ45０）代谢酶系在甾体激素的生物合成及代谢清除过程中起着关键的作用，而甾体激素也可通过对ＣＹＰ45０的诱导或抑制而影响其酶蛋白表达及代谢活性，二者之间的相互作用决定了临床多种疾病（如肿瘤、炎症或自身免疫性疾病）发生的易感性及药物疗效。
本文对甾体激素类药物与细胞色素Ｐ45０代谢酶系相互作用的研究进展进行阐述。
关键词：甾体激素；细胞色素Ｐ45０；代谢；诱导DOI ：１０.１３６９９／ｊ.ｃｎｋｉ.１００１-６8２１.２０１5.１３.０３4中图分类号：Ｒ９７７.１；Ｒ３２９.２３ 文献标志码：Ｂ文章编号：１００１-６8２１（２０１5）１３-１３２8-０３Abstract ：Ｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓａｒｅｍａｉｎｌｙｃｏｎｓｉｓｔｅｄｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ，ｅｓｔｒｏ-ｇｅｎ，ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，ａｎｄｒｏｇｅｎａｎｄｖｉｔａｍｉｎＤ.Ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｄｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｄｒｕｇｓａｒｅｍａｉｎｌｙｔｈｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｒｓｙｎｔｈｅｔｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｆｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ.ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ45０（ＣＹＰ45０），ａｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙｏｆｔｈｅｈｅｍｅ-ｔｈｉｏｌａｔｅｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｐｌａｙｓａｖｉｔａｌｒｏｌｅｉｎｂｏｔｈｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ.Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｓｃｏｕｌｄａｌｓｏｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅＣＹＰ45０.Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄＣＹＰ45０ｍａｙｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｈｕｍａｎ’ｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｍａｎｙｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｔｕｍｏｕｒ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｏｒａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｃａｎａｌｓｏｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｄｒｕｇ’ｓｔｈｅｒａｐｉｃｅｆｆｅｃｔ.Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓａｎｄＣＹＰ45０.Key words ：ｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ；ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ45０；ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ甾体激素是指分子结构中均含有环戊烷多氢菲母核的一类脂溶性小分子化合物，包括肾上腺皮质激素、性激素和维生素Ｄ。
硫酸基转移酶家族与妇科肿瘤
硫酸基转移酶家族与妇科肿瘤管睿【摘要】Sulfonation is an important reaction in the metabolism of numerous exogenous and endogenous compounds. A supergene family of enzymes called suffotransferases (SULTs)catalyze this reaction. In humans four SULT families, SULT1, SULT2, SULT4 and SULT6, have been identified that containning at least thirteen distinct members.Part of the SULT family members involved in metabolism of sex hormones sulfation. Research indicated abnormal SULT1A1 and SULT1E1 gene expression in uterine fibroids,endometrial cancer and other gynecological tumors and recent studies have begun to suggest roles of SULT1A1 and SULT1E1 polymorphism acting in gynecological tumors susceptibility.%硫酸基转移酶(sulfotransferase,SULT)是机体催化多种内源性和外源性复合物硫酸化代谢的关键酶.人类SULT基因家族主要有:SULTI,SULT2,SULT4和SUL76,已确定的家族成员至少有13个.人体内能催化雌激素硫酸化的SULT主要包括SULTIEI,SULTIAI,SULTIA3和SULT2A1,其中SULTIEI对雌激素的亲和力最强,与雌激素的代谢密切相关.近年研究发现,子宫肌瘤、子宫内膜癌等妇科肿瘤中SULTIE1和SULTIA1表达异常,并发现SULTl El和SULT1 A1基因多态性与妇科肿瘤易感性相关.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2011(038)004【总页数】4页(P324-327)【关键词】催化作用;基因;生殖器肿瘤,女(雌)性;多态性;单核苷酸;硫酸基转移酶【作者】管睿【作者单位】200433上海,第二军医大学第一附属医院妇产科【正文语种】中文硫酸化反应在各种外源物和内源物，如药物、食品添加剂、致癌物、甾体激素、神经递质的生物转化过程中是一种重要的结合反应。
雌激素受体基因ESR1多态性与乳腺癌易感性的关系
在遗传 疾病 基因定位 中最 主要 的研究 方法 是连锁 分析 和相关 分析法 ， 而连锁 不平衡 （ Ｄ） 析为基 因组 相关 分析 Ｌ 分 研 究提供了一条捷径 。Ｌ Ｄ分析是指若某 一位点 的某 一种等
ａ ｄ ｎ ｒ ｌ ｅ ｐ ｅ Ｔ ｅ￣ ｑ ｅ ｃ ｆ ａｌ ｌ ｎｂ ｅ ｓ ａ ｃ ｒ ａｉｎ ｓ ｓ ｉｈ ｒ ｈ ｎｔ ａ ｉ ｅ ｔ ｙｃ ｎ ｒ ｌ ｆ ３ ８ Ｖ ｎ ｏ ｍａ ｐ ｏ ｌ ． ｈ ｅ ｕ ｎ ｙｏ Ａ ｌ ｅｅｉ ｒ ａ ｔ ｎ ｅ ｐ ｔ ｔ ｗａ ｈ ｇ ｅ ｔ ａ ｈ ｔｎｈ ａ ｈ ｏ ｔ ｓ ２ ． ％ Ｓ ｃ ｅ ｌ ｏ
【 摘要 】 目的 ： 研究雌激素受体 （ Ｓ １基 因单 核苷酸 多态性 （Ｎ ｓ与乳 腺癌 易感 性 的关 系。方法 ： ＥＲ ） Ｓ Ｐ） 运用 聚合酶链 反应（ Ｃ 和限制性片段长度 多态性 （ Ｆ Ｐ 分析 的方法检 测 １ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ例 中国汉族女 性乳 腺癌 患者和 Ｐ Ｒ） Ｒ Ｌ） ９
ｍｏ ａ ｅ ｅ ｔｒ ｓ ｔ ｓｗａ ｏ ｎ ． ｈ ｉｔ ｂ ｔ ｎ ｏ ｓ １ ５ １ ｅ ｏｙ ｅ ｗａ ｉ ｉ ｃ ｎ ｌ ｉ ｅ ｅ ｔｂ ｔ ｅ ａｉ ｎｓ ｎ ］ｒ ｃ ｐ ｅ ｔ ｕ ｓｆ ｕ ｄ Ｔ ｅ ｄ ｓ ｉ ｕ ｉ ｆｒ ｌ ８ ６ ｇ ｎ ｔ ｐ ｓｓｇ ｆ ａ ｔ ｄｆ ｒ ｎ ｅｗｅ ｎ ｐ ｔ ｔ ａ ｒ ｏ １５ ｎ ｉ ｙ ｆ ｅ
ｍｅａ ｔ ｓ ｔｔ ｓａ ｄ ｓａ ｅｏ ｍｏｓ Ｐ ｏ ｌ ｔ ｌ ｌ ｗ ｒ ｏ ｎ ｅ ａ ｓ ｃ ａｅ ｉ ｎ ｉ ｃ ｅ ｓ ｄ ｒ ｋ ｏ ｒ ａ ｔ ｔｓａ ｉ ｓａｕ ｎ ｔ ｇ ｆ ｕ ｒ ． ｅ ｐ ｅｗｉ ａｌ ｅＡ ｅ ｅ ｆｕ ｄ ｔ ｂ ｓ ｏ ｉ ｔｄ ｗ ｔ ａ ｎ ｒ ａ ｅ ｓ ｆｂ ｅ ｓ ｓ ｔ ｈ ｅ ｏ ｈ ｉ
单核苷酸多态性与疾病易感性研究
单核苷酸多态性与疾病易感性研究单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）是指基因组中单个核苷酸上的单个替换，如A→T、C→G等。
SNP广泛存在于人类基因组中，是基因形态的重要来源之一，也是遗传学和分子生物学研究的热点之一。
近年来，随着技术手段和研究方法的不断更新，SNP已被广泛应用于疾病遗传学的研究。
本文将介绍SNP在疾病易感性研究中的应用。
SNP作为单基因遗传变异的一种形式，具有基因多态性、遗传性和高频性等特点。
SNP不仅可以用于个体遗传特征的研究，也可以用于疾病倾向性的分析。
SNP的研究可以揭示SNP与疾病之间的关系，进而为疾病的预防、诊断和治疗提供新思路。
SNP与疾病倾向性的研究需要大量的病例对照研究。
病例对照研究是通过单独或组合特定的SNP，检测照射个体的基因组序列，然后通过与对照组的比较，发现在疾病发生和发展过程中可能起作用的SNP。
这些特定的SNP，被称为易感基因位点。
目前，SNP与疾病易感性的研究已经涵盖了许多疾病，如乳腺癌、心血管疾病、肿瘤等。
其中，多个SNP在乳腺癌的易感性研究中发挥了重要作用。
例如，乳腺癌发生的风险可能与雌激素代谢有关，与rs2046210以及rs10830963等SNP存在相关性。
研究表明，这些SNP会对雌激素代谢途径中的一些基因产生影响，导致雌激素的水平升高，从而导致乳腺癌的发生风险增加。
此外，SNP在心血管疾病的易感性研究中也发挥了重要作用。
例如，在研究冠心病易感性时，SNP rs11206510已被证明是与冠状动脉疾病发生风险有关的SNP。
rs11206510位于冠状动脉疾病相关基因FOXO3A的区域中，可能会影响其功能，从而导致心血管疾病的发病风险增加。
此外，随着技术手段的不断提高，SNP的研究还涉及到人类基因组学、系统生物学、药理学等领域。
例如，SNP与药物代谢率、毒性反应等方面也有密切关系。
研究发现，个体SNP的变异会直接影响药物利用和代谢，从而导致药物反应和毒性的变化。
雌激素调节脂类代谢的分子机制研究
雌激素调节脂类代谢的分子机制研究近年来，随着研究人员对于荷尔蒙对于人体内分泌系统的影响越来越深入的了解，人们对于雌激素在调节脂类代谢方面的具体分子机制的研究也愈发深入。
本文将就此主题进行更深入的探讨。
首先，我们需要了解一下雌激素在脂类代谢中的作用。
雌激素可以影响人体内脂类物质的合成和代谢，从而影响人体的代谢水平和脂肪存储情况。
通过激活肝内的酯酶和脂肪酸合酶等酶类，雌激素能够协同促进脂质代谢的发生。
同时，雌激素还可以影响人体内的卵巢、垂体、肾上腺和肝脏等内分泌腺器官的活动，从而调节人体的内分泌系统功能和激素分泌水平。
在这个过程中，是否存在一定的分子机制和信号通路的调节呢？我们可以看到，雌激素在调节脂类代谢的分子机制中，主要与核受体信号通路相关。
雌激素与其受体相结合后，将能够协同激活人体内的一系列脂质合成相关的酶类，如脂肪酸合酶和酯酶，从而促进人体内脂类物质的代谢。
这进一步表明，雌激素能够通过某种机制影响人体内脂质合成和代谢，并在此过程中充当调节信号通路的关键分子。
此外，人们发现雌激素对于脂质合成和代谢的调节还可以与脂联素信号通路相互作用。
脂联素是一种来源于脂肪细胞的激素，其在人体内具有极为重要的代谢调节作用。
通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，脂联素能够促进胰岛素的分泌和脂肪酸酸化作用，同时也能够对于雌激素受体信号通路的调节发挥关键作用。
这些调控作用共同作用，使得雌激素能够在人体内发挥重要的脂类代谢调节作用。
这对于了解人体的代谢调节机制，有效控制肥胖和相关疾病的发生是非常重要的。
但同时，相关研究还需要进一步深入，准确判断雌激素调节脂类代谢的分子机制和信号通路的作用效应。
总而言之，从雌激素调节脂类代谢的分子机制研究中可以看出，对于人体代谢调节的研究非常重要。
相关研究的进一步深入和完善也将为肥胖疾病等相关代谢性疾病的预防和治疗提供更有效的手段。
乳腺癌的遗传易感性与环境因素研究
乳腺癌的遗传易感性与环境因素研究乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈上升趋势。
了解乳腺癌的发病机制对于预防、诊断和治疗具有重要意义。
乳腺癌的发生是一个复杂的过程，涉及遗传易感性和环境因素的相互作用。
遗传易感性在乳腺癌的发生中起着重要作用。
某些基因突变会增加个体患乳腺癌的风险。
其中，最著名的是 BRCA1 和 BRCA2 基因突变。
携带这些基因突变的女性，一生中患乳腺癌的风险显著增加。
BRCA1 和 BRCA2 基因属于肿瘤抑制基因，它们参与 DNA 损伤修复等重要细胞过程。
当这些基因发生突变时，细胞的 DNA 损伤修复能力下降，导致基因突变积累，增加了癌变的可能性。
除了 BRCA1 和BRCA2 基因，其他一些基因的变异也与乳腺癌的遗传易感性有关，例如 PALB2、ATM 等基因。
然而，遗传易感性并不是决定是否患乳腺癌的唯一因素。
环境因素在乳腺癌的发生中也扮演着关键角色。
首先，激素水平的变化是一个重要的环境因素。
女性体内的雌激素和孕激素在乳腺细胞的生长和分化中起着调节作用。
长期高水平的雌激素暴露，例如过早月经初潮、较晚绝经、未生育或生育年龄较晚等，会增加乳腺癌的发病风险。
其次，生活方式因素也对乳腺癌的发生产生影响。
饮食不均衡，摄入过多的高脂肪、高热量食物，缺乏膳食纤维和维生素，可能会导致体内激素失衡和代谢紊乱，从而增加患乳腺癌的风险。
缺乏运动也是一个不容忽视的因素。
适量的运动有助于维持健康的体重，增强身体免疫力，降低乳腺癌的发生风险。
相反，长期久坐、缺乏锻炼的生活方式会使身体代谢减缓，激素调节失衡。
另外，吸烟和饮酒也与乳腺癌的发病有关。
烟草中的有害物质和酒精的代谢产物都可能对乳腺细胞造成损伤，增加癌变的可能性。
环境污染物也是潜在的危险因素。
一些工业化学物质、农药残留、塑料制品中的双酚 A 等，可能具有雌激素样作用，干扰内分泌系统的正常功能，进而影响乳腺细胞的生长和分化。
心理压力也是乳腺癌的一个潜在环境诱因。
雌激素及雌激素受体简介
04 雌激素及雌激素受体在药 物研发中的应用
激素替代疗法与雌激素及雌激素受体
激素替代疗法
激素替代疗法是一种通过补充女性荷尔蒙来缓解更年期症状的治疗方法。雌激素作为激 素替代疗法中的主要成分，通过与雌激素受体结合，发挥调节女性生理功能的作用。
当雌激素与ER结合后，可以引发受体的构象变化，进而形成同源或异源二聚体， 与靶基因上的雌激素反应元件结合，调控基因转录和表达。此外，雌激素受体还 参与细胞信号转导，影响细胞生长、增殖和分化等生物学过程。
03 雌激素及雌激素受体与疾 病的关系
乳腺癌与雌激素及雌激素受体
乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，与雌激素及雌激素受体有密切关系。雌激素可以刺 激乳腺细胞增殖，增加乳腺癌的风险。雌激素受体分为ERα和ERβ两种亚型，其中 ERα在乳腺癌中高表达，参与肿瘤的发生和发展。
雌激素的合成与代谢
合成
雌激素主要由卵巢的卵泡细胞等合成，合成过程中需要多种 酶的参与。
代谢
雌激素的代谢主要发生在肝脏，经过代谢后由尿液排出体外 。
雌激素的生理作用
女性生殖系统
骨骼
促进女性内外生殖器官 的发育和维持正常功能，
调节月经周期。
促进骨骼的生长和维持 骨量，降低骨折风险。
心血管系统
保护心血管健康，降低 血脂和血压。
越来越多的研究表明，雌激素及雌激素受体 与多种肿瘤的发生发展密切相关，如乳腺癌 、卵巢癌、子宫内膜癌等。未来研究将进一 步探讨雌激素及雌激素受体在肿瘤中的作用 机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路和 方法。
乳腺癌低外显率易感基因的研究进展_邵志敏
邵志敏作者单位：200032上海，复旦大学肿瘤医院乳腺外科·专家论坛·乳腺癌低外显率易感基因的研究进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害广大妇女的健康。
在欧美国家，女性终身患乳腺癌的概率约14%[1]；在中国，乳腺癌发病率也在逐年递增[2]。
乳腺癌的病因至今未被完全揭示。
遗传性乳腺癌中约20%~40%具有明确的基因胚系突变[3]；而在散发性乳腺癌中，乳腺癌往往是遗传的易感背景和环境因素相互作用的结果。
如果说基因突变仅仅解释了极少部分乳腺癌的发病原因，那么在人群中广泛存在的基因多态性，则赋予了不同个体不同的乳腺癌易感性。
基因多态性可以通过影响转录、翻译、酶活性等多个层次，使个体对癌变发生、致癌毒物等表现为不同的反应性，最终抑制或加速乳腺癌的发生。
虽然单个多态性位点、易感基因的作用是微弱的，但是多个位点联合产生级联效应，并通过环境暴露变量的加合作用，则可左右个体乳腺癌的发生。
基因多态性有很多表现方式，最常见的是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），还有短片断重复序列、插入或缺失多态性等。
与稀有和高外显率的致病性突变不同，SNP广泛存在于人群中，是广义上的基因点突变，其发生频率在1%以上。
基因的多态性奠定了个体间差异的基础，也成为不同个体乳腺癌易感性不同的物质基础。
随着人类基因组单体型图（haplotype map,HapMap）计划完成，人群中近600万个SNP完成了分型，我们已经掌握了人类基因组中大多数SNP的分布、频率、单倍域结构以及tag SNP和重组热点等信息，为开展全基因组基因分型关联研究奠定了基础。
近年来，SNP分型实验技术的突飞猛进，为我们在大规模人群中应用关联分析找寻多基因疾病易感基因提供了高效经济的途径。
利用基因多态性策略寻找乳腺癌的遗传易感基因，有两种主要的研究设计：①候选基因策略。
上述的几个致癌相关通路中的基因均可成为候选基因，如雌激素合成及代谢相关基因CYP17/COMT[5]、凋亡通路CASP8基因[6]、受体酪氨酸家族、受体ERBB家族基因等，都与乳腺癌发生存在一定的关联性。
雌激素与乳腺癌
（ ） Ｅ２
。
／ ＼
Ｅ 受 体 （ Ｒ 途 径 ２ Ｅ） 基 因 组／ 基 因 组 ／ 粒 体 作 用 方 式 非 线
／ ＼ Ｉ
直 接 或 间 接 的 靶 基 因 转 录 激 活 或
抑 制 作 用
上 ／ 醇 ２Ｉ －ｔ 酮 Ｏ Ｈ 雌 ￣
１ 雌激素导致乳腺癌 发生的机制
大量的临床流行病学 调查 结果 表明 内源性 雌激 素水平 持续升高或外源性补充雌激素均使乳腺癌 发生率 明显增加 ， 体外研究结果也表明雌 激素 促进乳 腺细 胞 的转 化 与雌激 素
受体 阳性乳腺肿瘤 细胞 的增殖 与侵 袭。本文 主要 阐述雌 激 素导致乳腺癌发生 的分子机 理 以及 目前相应 的一 些临 床治
与 蛋 白质 和 Ｄ Ａ 共 价 结 合 Ｎ
４ Ｏ 一 酮 醌 和 －Ｈ雌 ４ Ｏ － 二 醇 醌 一 Ｈ雌 ／ － Ｈ 雌 二 醇 ４ Ｏ
基 因 表 达 谱 改 变
细 胞 增 殖 、 侵 袭 与 凋 亡 特 征 改 变
、 Ｌ
醌 加 合 物 ／ Ｎ 氧 损 伤 ＤＡ
图 １ 雌 激 素致 癌 途 径
肿瘤 分 子 生物 学 研 究 。
乳腺肿瘤组织 中的激 素水平 比正 常组织 中的激素水 平 明显高 Ｊ而且雌激素代谢产物 及加合物均在乳腺组 织中存 ， 在， 表明了乳腺 组织 中激 素氧 代谢途 径 的存 在 。另 外 ， 激素
代谢途径基因 的多态性 与乳 腺癌 发生 关 系的流行 病学 研究 结果也表明 了激素代谢 产物 对乳 腺发 生 与进 展 的密切相 关
Ｒ基 互关 系
信 号 往 建 础 比 究 认 议雌 激 索 。乳 腿 恻之 Ｉ 咒系 ｆ 研 ｊ ｎ噩 【 与掩 指 ￡ １ Ｊ
乳腺癌病因的高危因素分析
乳腺癌病因的高危因素分析青海大学附属医院肿瘤内科(810001) 祁玉娟 摘要 乳腺癌是女性最常见肿瘤之一,综述乳腺癌发病的相关因素如年龄、月经、生育、哺乳、身高、家族史、饮食结构及环境、心理因素等,从而降低发病率是本文的研究内容。
关键字 乳腺癌 病因 高危因素 中图分类号 R737.9 乳腺癌是当今世界女性最多发的恶性肿瘤。
近20年尤为显著,每年全世界约有100万妇女患乳腺癌,50万妇女死于乳腺癌[1]。
据报道,美国20世纪80年代以来,乳腺癌发病率约以年均3%的速度上升,在加拿大、美国、新西兰等西欧和北美地区,乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中始终居首位。
我国乳腺癌发病率在世界上虽属低发国家,但近年出现明显上升趋势。
我们旨在通过乳腺癌高危因素的分析,做到早诊断、早治疗,提高生存率及生存时间。
目前国内外研究乳腺癌的高危因素有。
1 年龄 在月经初潮前及20岁前,发病罕见,约0.2%[2],20岁以后迅速上升,(45～50)岁较高。
2 种族 美国白人女性乳腺癌的终生危险较黑人女性高,在美国的亚裔、西班牙裔及美籍印第安人妇女的乳腺癌发病率大大低于那些(非西班牙裔)白人妇女[3]。
与中国大陆、新加坡和香港妇女相比,居住美国的亚洲出生的华人女性乳腺癌的年发病率几乎是她们的两倍,美国出生的华人妇女乳腺癌发病率仍然较高。
3 月经初潮年龄和绝经年龄与乳腺癌的发病有关 早龄初潮(11岁或更早),较晚的绝经末期年龄(55岁以后)为已确定的可重复危险因素。
较短的月经周期与较高的乳腺癌发病危险性一致[4]。
绝经年龄每延迟一年,乳腺癌的发病危险约增高3%。
4 生育因素 较晚的初次全程妊娠年龄,未育者,经产妇较低的产次亦为已确定的可重复危险因素。
第一胎足产超过35岁,每超过1年发病危险性大约增加5%,而后每增加1次生产,降低7%。
目前多项研究显示:较短的分娩间隔与终生低乳腺癌的发病危险相关。
5 哺乳 哺乳总时间与乳腺癌的危险性呈负相关。
乳腺癌与雌激素及有关内分泌治疗
应 消除毒性 以避 免内源活 性代 谢产 物和外 源化 学物 质 引起 的氧化损伤 。但在 此解毒 过程 中也会 生成 一些 可抑 制保 护 性 酶的产物 Ｊ进一步增加 了患乳腺癌 的危险 因素。 ，
１ １ 雌激 素代谢 与肿瘤 ． 雌激 素在 体内经历儿 茶酚 代谢 途径 与儿茶 酚代 谢产 物 的解毒过 程。雌 酮 （ 或雌 二醇 （ ： 在 细 胞色 素 Ｐ５ Ｅ） Ｅ） ４ ０酶 的催化作用下转变 为 ２一 羟基儿茶酚 雌激素或 ４一羟基儿茶 酚雌激素 ， 该产物 与 Ｄ Ａ中 的腺嘌 呤和 鸟嘌呤 形成 不稳 定 Ｎ 的加合物 ， 引起脱嘌 呤与突变 。在雌 激素代 谢过程 中发 生氧化还原的循环反 应 ， 生成一 系列 氧 自由基 ， 这很 可 能是
鼠进行的动物实验结 果证 实雌激 素代谢 产 物对 多种不 同组 织 中均有致瘤性 ， 括肾脏 、 包 肝脏 、 子宫 、 前列腺 以及乳腺 ； 细 胞培养 与实验动物水 平 的研究结 果均 提示 雌激 素代谢 产物
研究 表明雌激 素与细胞膜及线粒体有 高的亲 和力 ， 示 提 除细胞核 外 ， Ｒ也存 在 于细胞 膜与线粒 体 中。 目前 已证 实 Ｅ 通过 配体依赖性方 式 ， Ｒ与线粒体 Ｄ Ａ中的雌 激素反应 元 Ｅ Ｎ 件结 合上调线粒体基因组 的基 因表达 － － 。 “ 与肽生长 因子相似 ， 雌激素 可以与细胞 膜表面 的 Ｅ Ｒ结
素。
过其受体 （ ｓｏｅ ｅｅｔ ） ｅｔ ｇｎｒｃｐｏ 信号 传 导途径 与雌 激 素本 身代 ｒ ｒ 谢产物毒性两条途 径促进 乳 腺肿瘤 的发 生 。了解 雌激 素 的
致癌机制可识别乳腺癌 易感性 的决定因素 ， 寻找 预防和治疗
乳腺癌与雌激素代谢酶相关基因的研究
中外医疗中外医疗I N FOR I GN M DI L TR TM N T2008N O .26CH I NA FOR EI G N M EDI CAL TREATM ENT基础医学乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。
我们采用病例-对照的研究方法,对30例女性正常人和32例女性乳腺癌患者进行对比研究以探讨乳腺癌与雌激素代谢酶基因之间的关系。
1资料与方法1.1一般资料32例女性乳腺癌患者为2006年10月至2008年3月在我院住院的新发乳腺癌患者,年龄36～68岁,平均(46.3±9.12)岁,所有病例均经组织病理学确诊;对照来源于我院流行病室健康普查体检合格的正常人群,共30例,年龄37～71岁,平均(48.2±10.25)岁,并排除恶性肿瘤、生殖系统疾病、内分泌疾病及肝、肾疾病。
1.2研究方法(1)对病例和对照使用统一的调查表进行调查;(2)用酚/氯仿法对口腔黏膜细胞进行D NA 抽提。
用PCR-限制性酶切长度多态性法(P CR-RFLP )对CY P 1A1M s pI (上游引物:5’-TAGGAGTCTTGTCTCATGCCT-3’,下游引物5’-CAGTGAAGAGGTGTAGCCGCT-3’)、CYP 17(上游引物:5’-CATTCGC ACT CTGG AG TC-3’,下游引物5’-A GG CTCTTG GG GACTTG-3’)的基因型进行检测,具体方法可参照文献。
1.3统计学处理使用SPSS13.0对各项资料进行统计、分析,采用Logi st i c 模型分析研究因素与乳腺癌的联系强度,P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果经分析,C Y P17A 2等位基因频率病例组、对照组分别为48.7%和49.5%,A 2/A 2基因型绝经前O R 值高于绝经后O R 值,但差异无统计学意义(P>0.05)。
这表明CY P17基因与乳腺癌的危险性无显著的相关性。
染色体5P12突变导致雌激素受体阳性乳腺癌易感性增加
ＬＪ ４ 的转
录水平不仅可以作 为预测发生肿瘤转移的高危人群 的生物学标 记，并有望在今后用于早期 Ｎ ｃ ｃ患者的诊 断或 治疗 中。 ｓＬ
摘 自：江 苏大 学学报 （ 医学版 ） ０ ８ 】 ６ ：４ １ ，２ ０ ， ８（ ） ６ ．
染色体 ５ １ Ｐ ２突变 导致雌激素受体阳性乳腺癌易感性增加
・９ ２ ２・ຫໍສະໝຸດ 世界肿瘤存 圭 ２０ ０ ８年 第 ７卷 第 ４期
Ｔ ｍ ｕ ｕ ｌ ｆ ｗｌ ｄ、 １ｍｅ７Ｎｕ ｅ ４ Ｄ ｃ ０ ８ ｕ ｏ ｒ ｏ ｍａｏ ｍｅ ０ ｂｕ ， ｍｂ ｒ ， ｅ ０ Ｊ ｄ ２
转录产物
的高表达 ：与早 期非小细胞型肺癌 的转移有 关
王 文 兵 周 ， 密 ，严 丽 荣 ，乌 慧玲 ０
ｂ ｅｓ ｃ ｎ ｅ ａ Ｇｅ ｅ ２ ｏ ｎ ４ （ ： ｏ ．ｏ ． ｒａｔ Ｉｃ ＬＮ ｔ ｎ ｔ ｏ ８Ｊ ； Ｏ６ ７ ３ ６】 ｄ ． ｕ ） ７
我们在基因组水平对乳腺癌易感性进行 了广泛 的研究 ，并进行了重复试验 以及改 良研究， 总共包括 ６ １５例病例 以及 ３ ４ ３ Ｏ ６例对照，鉴别 了 ５ １ １ Ｐ ２位点 Ｓ Ｐ ｒ４ １０ ４和 ｒｌ９ １ ７ ） Ｎ ｓ（ｓ４ ５ ８ ｓ０ ４ ６ ９ ，该 ２个 Ｓ Ｐ 增加肿瘤风险 ，尤其是雌激素受体 （ Ｒ）阳 Ｎｓ Ｅ 性 的肿瘤 （ Ｒ １ ７ ｓ０ ４ ６ ９位点 尸 ２５ １ ） ０ ＝ ． ，ｒ１９ １７ ２ ．× ０ 。最邻近 的基 因 ＭＲ Ｓ ０ 已被发现在凋亡、Ｅ Ｐ ３， Ｒ阳性肿瘤中发挥作用， 且其表达表明预后 良好。Ｆ Ｆ ２中的一个信号通路最近也被发现特异性 的与 Ｅ ． Ｇ Ｒ Ｒ 阳性乳腺癌有关 。
益生菌对雌激素代谢及相关妇科疾病的研究
益生菌对雌激素代谢及相关妇科疾病的研究摘要：人类肠道内包含的微生物与人类宿主之间保持着动态平衡，一旦发生微生物群落失调，可能会影响雌激素的代谢从而导致很多相关妇科疾病。
妇科疾病可能改变全身各部位的微生物群，反过来，微生物群的组成可以影响妇科疾病的疗效。
通过益生菌或微生物移植对微生物群进行调节，可能有助于提高妇科疾病的治疗效果。
本文综述了雌激素代谢与常见妇科疾病的关系，分析了益生菌调控体内雌激素代谢的主要途径，并总结了益生菌用于常见妇科疾病治疗及预后的临床方法，以期为益生菌在雌激素依赖性妇科疾病的预防和治疗提供理论参考。
关键词：益生菌；雌激素；妇科疾病Effects of probiotics on estrogen metabolism and related gynecological diseases Abstract: There is a dynamic balance between the microorganisms in the human intestine and the human host. Once the microbial community is out of balance, it may affect the metabolism of estrogen, which leads to many related gynecological diseases. Gynecological diseases may change the microbial groups in all parts of the body, in turn, the composition of the microbiota can affect the efficacy of gynecologic diseases. Probiotics or microbial transplantation to regulate the microbiota may help to improve the therapeutic effect of gynecological diseases.This paper reviews the relationship between estrogen metabolism and common gynecological diseases, analyzes the main ways of probiotics regulating estrogen metabolism in vivo, and summarizes the clinical methods of probiotics in the treatment and prognosis of common gynecological diseases, in order to provide theoretical reference for the prevention and treatment of estrogen dependent gynecological diseases by probiotics.Key words: probiotics; estrogen; gynecological diseases1.引言越来越多的研究发现，人类肠道内的微生物菌群在疾病的发生与治疗中都起着关键的作用。
细胞色素P4501B1基因多态性与乳腺癌易感性
风险的主要决定 因素 。 】 实验研究表明 ． 雌激素 （ ２ 可在 啮齿类动物诱发肿瘤 ， Ｅ） 并发现两种儿茶酚类雌激素代谢物 （＿ ４ 羟基雌二醇和 ２羟基 － 雌二醇）与器官 对雌 激素所致的肿瘤耐受 和易感有关 ， 在生 成 ４羟基雌二醇为主的器宫 （ ＿ 如肾 、 子宫 、 乳腺） 对雌 激素所 ，
维普资讯
黄 平 ， 惠萍 ， 华益 （ 丁 任 湖南省肿瘤医慧， 湖南长沙４０ ６ １０ ０
Ｇｅ ｅｉ ｏｙ ｒ ｈｓ ｏ ｔ ｃ ｒ ｍｅ Ｐ ５ Ｂ１ａ ｄ ｔ ｅ Ｓ ｓ ｅ ｔ ｉ ｔ ｎ ｔ Ｐ ｌｍｏ ｐ ｉｍ ｆＣｙｏ ｈ ｏ ４ ０ １ ｎ ｈ ｕ ｃ ｐ ｂｌ ｙ ｃ ｉ ｉ
女患乳腺癌的危险 ，因此 ，血清 雌二醇的浓度可 能是乳腺癌
ｔ＂ ｅ 等在 人类 中发现 。 ａ 它广泛存在 于肝 外组织 ， 如肺 、 乳腺 、 子 宫、 中枢神经等 。Ｙ Ｂ 能 氧化 代谢 许多前致癌物 （ Ｃ Ｐ１ １ 如催 化 多环芳香烃 和芳 香胺的活化 ） 和体 内的甾体激 素 （ 如介 导 １． ７雌二醇羟化 ， 形成 ４ 儿茶 酚雌激素） 。 Ｃ Ｐ １ 、Ａ 、 ＿ 与 Ｙ Ａ１ １２ ３３ Ａ Ａ 、３ ４相 比，Ｃ Ｐ１ １ 化雌二醇 ４ 羟化活性最高 ，是 Ｙ Ｂ 催 ＿ ４ 羟化代谢 的主要酶 ， Ｙ Ｂ 的活性就 可通过该代谢反应 ＿ Ｃ Ｐ１ １ 来 测定 。有 的研 究还认 为 Ｃ Ｐ １ １ Ｙ Ｂ 是肿瘤组织 的特异性表 达 ０，因此 Ｂ１ １ 不仅是环境 致癌物生物活 化的重要酵 ． 而 且 对 甾体 激素 的调节 以及一些 毒性 甾体激素代谢 产物 的生 成也具 有重 要的 意义 ， 而在乳腺 癌 的形成 中起着 重要 作 从
ｌｌ ６
性激素结合球蛋白在妇产科疾病中的应用研究进展
性激素结合球蛋白在妇产科疾病中的应用研究进展【摘要】本文综述了性激素结合球蛋白在妇产科疾病中的应用研究进展。
文章首先介绍了性激素结合球蛋白的概念，妇产科疾病的常见问题以及研究目的和意义。
然后详细探讨了性激素结合球蛋白在妇产科疾病中的作用机制，包括与乳腺癌、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征以及妇科肿瘤的关系。
结论部分指出性激素结合球蛋白作为妇产科疾病的潜在生物标志物，并展望了未来的研究方向和临床应用前景。
通过本文的综述，我们可以更好地了解性激素结合球蛋白在妇产科疾病中的作用机制，为相关疾病的预防、诊断和治疗提供有益的参考。
【关键词】性激素结合球蛋白、妇产科疾病、作用机制、乳腺癌、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、妇科肿瘤、生物标志物、研究方向、临床应用、前景展望。
1. 引言1.1 性激素结合球蛋白的概念性激素结合球蛋白（Sex hormone-binding globulin，SHBG）是一种由肝脏分泌的蛋白质，它在体内对性激素（雌激素、雄激素和孕激素）起着携带和调节作用。
性激素结合球蛋白通过结合性激素，能够调节性激素的生物活性和代谢途径，从而影响性激素的生理效应。
在血液循环系统中，大部分的性激素都会与性激素结合球蛋白结合，只有少部分性激素是游离状态，能够发挥生理作用。
性激素结合球蛋白不仅在调节性激素平衡中起着重要作用，还可以影响患者的耐受性和疗效。
正常的性激素结合球蛋白水平对于维持人体内性激素的平衡至关重要。
在妇产科领域，性激素结合球蛋白的测定可以作为辅助诊断和预后评估的指标，有助于帮助医生更好地了解患者的内分泌状态和疾病发展趋势。
性激素结合球蛋白在妇产科疾病中的应用具有重要的临床意义，能够为疾病的诊断、治疗和预后评估提供有力的支持。
深入研究性激素结合球蛋白的生物学功能和临床应用价值，对于提高妇产科疾病的诊疗水平具有积极的促进作用。
1.2 妇产科疾病的常见问题妇产科疾病是指涉及妇女生殖系统的疾病，常见问题包括月经失调、不孕不育、子宫肌瘤、卵巢囊肿、子宫内膜异位症、乳腺疾病和妇科肿瘤等。
雌激素及其受体信号转导途径的研究进展
雌激素及其受体信号转导途径的研究进展一、本文概述雌激素是一类关键的生物活性激素，主要存在于女性体内，并在许多生理和病理过程中发挥着至关重要的作用。
雌激素受体（ER）作为雌激素的主要信号转导介质，其表达和功能在多种细胞类型中均有发现。
雌激素及其受体信号转导途径的研究，对于深入理解雌激素在生理和病理过程中的作用机制，以及为相关疾病的治疗提供新的策略具有重大的科学意义和临床价值。
本文旨在全面综述近年来雌激素及其受体信号转导途径的研究进展。
我们将从雌激素的合成与代谢、雌激素受体的结构与功能、信号转导途径的分子机制、以及雌激素信号转导在生理和病理过程中的作用等方面，对现有的研究成果进行系统的梳理和评述。
我们还将对雌激素及其受体信号转导途径的研究前景进行展望，以期为相关领域的研究提供有益的参考和启示。
二、雌激素受体的结构与功能雌激素受体（Estrogen Receptors，ERs）是介导雌激素生物学效应的关键分子，其结构与功能对于理解雌激素在人体内的生理和病理作用至关重要。
雌激素受体主要分为两种类型：雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ），它们在人体内具有广泛的组织分布和独特的生物学功能。
雌激素受体的结构主要由配体结合域（Ligand Binding Domain，LBD）、DNA结合域（DNA Binding Domain，DBD）和转录激活域（Transcription Activation Domain，TAD）等几部分组成。
配体结合域负责结合雌激素，是雌激素受体与配体结合的关键部位；DNA结合域则能够识别并结合特定的DNA序列，从而调控基因的转录；转录激活域则通过与转录机器的相互作用，影响基因的转录活性。
在功能上，雌激素受体主要通过与雌激素结合，形成雌激素-受体复合物，进而激活或抑制下游基因的转录，从而调节细胞的生长、分化、凋亡等生物学过程。
ERα和ERβ在人体内具有不同的组织分布和生物学功能。
雌激素对乳腺癌细胞增殖和转移的影响和机制
雌激素对乳腺癌细胞增殖和转移的影响和机制乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是全球范围内影响女性健康的一大难题。
目前，发展快速的乳腺癌并没有从根本上得到有效的治疗，如何降低其再发生和转移的风险成为了医学研究的关键。
而雌激素在乳腺癌的发生、发展中扮演的角色至关重要。
雌激素作为一个类固醇激素，对乳腺组织形成与维持都起到了重要作用。
但当体内的雌激素水平升高时，就会促进乳腺癌细胞的增殖。
此外，女性的卵巢功能逐渐衰退时体内雌激素水平下降，这也会导致乳腺癌发生。
这和雌激素的生物学特性密切相关。
雌激素受体在乳腺癌发生、发展中扮演重要的角色。
通过与雌激素结合，细胞内的信号传递途径被激活，导致乳腺细胞增殖、分化和生存。
大约70%的乳腺癌患者是雌激素受体阳性的，这意味着他们的癌细胞可以增殖和生存，且可以通过制药干预降低雌激素受体的作用来降低乳腺癌发生和复发的风险。
虽然雌激素促进乳腺癌细胞的生长，但是在雌激素的作用下，乳腺癌细胞决定分裂还是凋亡。
生长和凋亡之间的平衡被认为是维持组织健康的关键之一。
一些研究表明，雌激素在某些情况下也可能抑制乳腺癌细胞的增殖。
这是因为雌激素作为内源性抗氧化剂，可以通过减少细胞内部的自由基数量从而减轻氧化损伤和细胞凋亡。
雌激素还可以通过调控细胞的转移来影响乳腺癌的发展。
乳腺癌的转移是指癌细胞从初发灶穿过基底膜，进入周围组织和远处器官，在身体其他部位生长。
研究表明，雌激素在乳腺癌细胞的转移中也发挥重要作用。
其主要通过调控转移相关蛋白的表达来实现。
这些蛋白在引导细胞的运动和侵袭过程中起到关键的作用。
同时，雌激素也可以在干预癌细胞和免疫细胞之间的相互作用中发挥重要作用。
通过干预细胞对趋化因子的反应，雌激素可以调节免疫细胞和癌细胞之间的相互作用，从而更有效地抑制乳腺癌的转移。
总之，雌激素在乳腺癌的发生和发展中起着重要作用，特别是在乳腺癌细胞增殖和转移的调控中。
对其作用的深入了解，有助于开发新的治疗方法，在降低乳腺癌发生和复发的同时，最大程度地保护患者身体的健康。
雌激素受体基因多态性与乳腺癌易感性研究进展
素受体 （ｓｏｅ ｃｐ ｒ Ｅ ） ｅ ｒ ｎｒ ｅｔ ， Ｒ 作用而促进乳腺癌细 ｔｇ ｅ ｏ
胞 生长 。
铰链 区， 主要与受体在三维结构上 的折叠变形以及 受体进入细胞核及启 动转 录有关 ； ４ 羧基端 的 Ｅ （） 区， 与配体的结合密切相关 ， 因此也称为配体结合区
（ ） ｖ Ｉ Ｘ ａＩ与乳 腺 癌 易 感 性 早 在 一 Ｐｕ Ｉ 和 ｂ
（ｉ ｎ ｉｄｎ ｏ ａｎ Ｂ 。该 区域通 过 与细 胞 １ａｄｂｎｉｇｄｍ ｉ，Ｌ Ｄ） ｇ 专一 因子相互 作 用 ， 区分 雌 激 素 激 活剂 和 雌激 素拮
雌激素、 雌激 素受体与乳腺癌之间的关系一直
是肿 瘤学 家感 兴趣 的研 究 内容 之一 。有 多项 研究 表
明Ｅ Ｒ基 因 多态 性 与乳 腺 癌 易 感性 有关 ， 文 就 其 本
关键 词 乳腺 癌 ； 激素 受体 ； 因多态性 雌 基
中 图分类 号
Ｒ ６ ；７９ ９ ９ ８ Ｒ ３ ．
乳 腺癌 是 女性 最 常 见 的 恶 性肿 瘤 之 一 ， 病 率 发 高， 并呈 逐年 上 升趋 势 ， 全世界 每 年约 有 １０万 妇 女 ２ 发 生乳 腺癌 ， ５ 有 ０万妇 女 死 于乳腺 癌 。乳 腺癌 是一 种 雌激 素 （ ｓｏｅ ，Ｅ 依 赖性 肿瘤 ，Ｅ通 过 与 雌激 ｅｔ ｇｎ ） ｒ
抗剂 ；５ Ｆ区， （） 是受体 的第 ２ 个激活功能域（ Ｆ ） Ａ ． ２ 所在区 ， 其转录激活功能是配体依赖的（ １ 。 图 ）
图 １ 雌激素受体 的基本结构及功能片段示意图
人睾丸组织中克隆出另一种 雌激素受体 的亚型 ， 即 Ｅ Ｒ 基因位于 １ 号染色体短臂 ， ８ Ｒ 。Ｅ ｒ ３ ｒ ３ ４ 含 个外显 子 ， 码 由 ４５个 氨 基 酸 组 成 的 分 子量 为 ５ ． Ｄ 编 ８ ４ ３ｋ
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567.O-8H@=IDI;E2 大约 ,%+ 的 乳 腺 癌 对 激 素 治 疗 敏 感 ! 这 意 味 着 雌 激 素
酸酯 ! 如雌酮硫酸酯 & 雌二醇硫酸酯 & 脱 氢 表 雄 酮 和 胆 固 醇 硫 酸酯 % 乳腺癌组织可 表 达 甾 体 硫 酸 酯 酶 ! 水 解 ).0 成 为 ). % 研究发现 ! 绝经后妇女乳腺肿瘤中雌 二 醇 水 平 为 本 人 血 浆 中 水平的 ." 倍 ! 这种浓集趋势并不 完 全 是 因 为 雌 二 醇 被 摄 取 并结合于 )U 上 ! 因为组织中雌二醇与 )U 水 平 并 不 相 关 ! 因 此 ! 其高浓度可能是通过雌酮硫酸酯和 J 或芳香酶途径由循环 中 的 前 体 在 局 部 合 成 所 致 ) 同 时 ! 也 有 研 究 表 明 血 浆 ).0 的 浓度是 ). 的 ."$!" 倍 ! 而且 ).0 的半衰期非常长 ! 肿瘤组织 的硫酸酯酶活性水平又远高于芳香化酶 ! 因此 ! 血浆中的 ).0 很可能通过雌酮硫酸酯途径作为未结合的雌激素的储备库 %
W>X@;F> 等 &$%( 研 究 也 进 一 步 证 实 了 $,!!/01$ =UV8 的
表 达 水平及肿瘤组织中 )!J)$ 的 比 值 : 在 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者 显著高于绝经前的乳腺癌患者! 这表明对绝经后乳腺癌患 者 ! 由 $,!!/01$ 催化的 )$ 向 )! 的转化增加对 维 持 肿 瘤 组 织中较高水平 )! 起着重要作用 % 编 码 $,!!/01 的 基 因 位 于 $, 号 染 色 体 ! 邻 近 "#$%& 基因 % 已有研究报道 ! 在外显子 4 存在一个 8!Y 的突变 ! 外 显子 3 存在一个 5!M 的突变 % WI??EH=II 等研究发现 ! 这两 个突变在家族性和散发性乳腺癌患者中的等位基因分布特 征均无显著性差异 %
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567.,
催 化 孕 烯 醇 酮 和 孕 酮 的 .,"! 羟 化 反 应 ! 并 具 有 ., !!%
碳链裂解酶的活性 (5!5 裂解反应 $% 这两步酶反应对雌激素 和雄激素合成是必需的 % .,!!% 碳链裂解酶活性决定烯醇酮 和孕酮生成雌激素和雄激素的比例 ! 剩 下 部 分 则 用 于 可 的 松 的合成 % 目前认为 .," 羟化酶 J., !!" 碳链裂解酶的活性升高 可能是乳腺癌危险增加的因素之一 % 该酶的编码基因位于 ." 号染色体 ! 含有 * 个外显子和
’
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雌激素合成相关酶
567 ..8.-7#3"..": 7#3";<<2 567 ..8. 催化从 胆 固 醇 到 雌 激 素 的 第 一 步 反 应 ! 即 胆
固醇侧链的裂解和向孕烯醇酮转化的过程 " 这个过程包括三 个 连 续 的 反 应 ’!! 位 羟 化 !!" 位 羟 化 和 5!"!!! 键 断 裂 ! 因 此 !567 ..8. 是雄激素合成的关键酶 " 在 7#3";<< 缺陷的患 者 !其 性 激 素 合 成 受 阻 !其 正 常 的 生 长 发 育 需 要 激 素 治 疗 维 持" 有关 567..8. 表型及基因型与乳腺癌的关系 ! 目前未 见报道 " 但已有药物如氨格鲁米特 -8=>?@ABCDEDF>=>GE2 除具 有芳香化酶 (8H@=IDI;E $ 抑制作用外 ! 也能干扰胆固醇侧链裂 解 酶 !抑 制 了 由 胆 固 醇 向 孕 烯 醇 酮 的 转 化 !可 致 血 浆 雌 激 素 水平明显下降 %
!%’
甾体硫酸酯酶 !0M0 " 甾 体 硫 酸 酯 酶 -0DEH@>G 0CBZIDI;E:0M02 能 水 解 一 些 甾 体 硫
, 个内含子 % 研究发现 ! 在 3" 未翻译区 ! 转录起始点上游 !,KL 处存在一个 M!5 的点突变 % NE>AB;@? 等 &#(的研究证明该点突
变的基因频率 ! 绝经后晚期乳腺癌的女 性 患 者 高 于 对 照 组 ! 认为该突变与乳腺癌的危险度增加相关 % 在最近的一项研究 中表明 ! 该等位基因突变与年轻健康者 较 高 的 雌 二 醇 水 平 相 关 ! 故 作 者 认 为 M !5 的 改 变 可 形 成 一 个 07!. 结 合 位 点 (5585M!55855 $! 从而使转录活性上调 ! 酶活性增高 &3(%
乳腺癌最重要的危险因素之一是 雌 激 素 水 平 的 升 高 ! 血 清雌二醇的浓度可能是患乳腺癌的主要 决 定 因 素 ! 而 一 些 其 他的乳腺癌危险因素也被认为是通过影响机体甾体激素而 起作用 " 雌激素致癌的机理可归因为 # ! 激 素 通 过 受 体 介 导 刺激编码各种生长因子的基因表达 ! 促 进 细 胞 生 长 和 增 殖 $
称为儿茶酚类雌激素 ! 可在儿茶酚胺氧 位 甲 基 转 移 酶 的 作 用 下进行 9! 甲基化代谢 "
!"& $,!! 羟基甾体脱氢酶 !$,!!/01 " )$ 与 )! 在 靶 细 胞 内 相 互 转 化 一 直 被 认 为 是 雌 激 素 作
用调节的重要机制 % $,!!/01 是细胞内一组催化 )$ 与 )! 之 间 相 互 转 化 的 酶 !它 们 广 泛 分 布 与 人 体 的 各 个 组 织 !既 包 括 甾 体 激 素 分 泌 组 织 如 胎 盘 &卵 巢 !也 大 量 分 布 与 其 他 组 织 如 脂肪 & 皮肤 & 乳腺 & 子宫内膜 & 肝脏等组织 % 目 前 ! 至 少 有 五 种 (#$$ $$,!!/01 已被分离和测序 ! 它们具有不同的 底 物 和 辅助因子 & 细胞定位 & 组织分布等特征 ! 其 多 样 性 提 示 在 不 同 的 靶 细 胞 具 有 不 同 的 生 理 功 能 ! 乳 腺 组 织 主 要 为 % 型 $,!! /01 ! 以 V817/ 为辅助因子 ! 主要催化 )$ 还原为 )! 的反 应 ! 而 且 乳 腺 肿 瘤 中 $,!!/01 的 还 原 活 性 高 于 正 常 乳 腺 组 织 ! 提示乳腺肿瘤组织能通过增加 )$ 向 )! 的转变自我提供 有利于其生长的雌激素环境 &*:O(%
胆固醇是所有类固醇激素的前体 " 雌二醇在一系列不同 的酶如碳链裂解酶 %)*+ ,,(, &’,.#! 羟化酶 %)*+ ,. & 和芳香 化酶 %)*+ ,-& 的催化作用下从胆固醇经过许多步骤合成 " 目 前 !编 码 这 些 酶 的 基 因 均 已 被 克 隆 纯 化 !许 多 基 因 变 异 也 已 被鉴定 " 内源性雌激素在绝经前妇女 中 由 卵 泡 膜 细 胞 合 成 ! 在 绝 经后妇女中主要由乳腺的脂肪细胞 合 成 ! 少 量 由 其 他 外 周 组 织合成 " 这些细胞以及乳腺组织可表达雌激素合成所需的各 种酶 ! 如 )*+,./ )*+,,(,/ )*+,-/,.$!01& !121 3,4" 因 此 ! 对 绝经妇女 ! 乳腺局部的各合成酶的 活 性 高 低 将 会 明 显 影 响 乳 腺组织中雌激素的浓度 "
( 1ABCD EF =GHIAJEKLMJN OGAPGGK QLARESGK 1DKAMGLJL IKC TGAIOEHJLU VKWEHWGC QKXDUGL IKC 7RGILA )IKYGR 1BLYGNAJOJHJAD
0Z(’[ +JKS$/ \05Z 0EKS!MIE!
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收稿日期 !!""#$!!$"# 肿瘤学杂志 !""# 年第 $% 卷第 # 期
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织选择性表达 ! 参与雌激素的代谢 &’(" 机 体 主 要 的 雌 激 素 是 雌 二 醇 " )! 在 体 内 约 有 *"+ 经
等位基因的个体形成乳腺癌的风险性更大 % 在 ’"S 未 翻 译 区 的 T.O 位 有 一 个 5!M 的 点 突 变 ! 研 究 发现该突变的基因频率在乳腺癌及对照组之间有显著性差 异 (! Q%R%%, $: 特 别 是 在 癌 症 分 期 高 -! Q%R%%#2 和 肿 块 #3<= 的 患 者 ! 差 异 有 显 著 性 -! Q%R%%.2 ! 而 且 这 种 M 等 位 基 因 的 存 在 与 =UV8 的 水 平 有 显 著 相 关 (! Q%R%$*$! 作 者 认 为 芳 香 化 酶 的这种在 ’"S 未翻译区的 5!M 点突变与 567$O 高活性相关 : 可能通过影响 =UV8 的稳定性来影响 =UV8 的水平 &,(%
" 雌 激 素 代 谢 过 程 中 能 产 生 活 性 代 谢 物 和 自 由 基 ! 与 &’(
形成加合物 ! 损伤 &’( " 体内雌激素水平的高低取决于合成 与代谢动态平衡的结果 " 其合成与代谢过程需要许多生物酶 的参与 ! 如芳 香 化 酶 %)*+ ,- &’,.#! 羟 化 酶 ’,.$! 羟 基 甾 体 脱 氢 酶 ’甾 体 硫 酸 酯 酶 等 !这 些 酶 的 活 性 受 编 码 这 些 酶 的 基 因 功能性突变及体内外环境因素的影响 ! 其 活 性 的 高 低 将 显 著 改变体内雌激素及其主要代谢物的水平 ! 影 响 着 乳 腺 癌 的 发 生和发展 " 因此 ! 对这些酶与乳腺癌易 感 性 关 系 的 研 究 不 仅 有助于探讨乳腺癌的发病机制 ! 也将为 乳 腺 癌 的 易 感 人 群 确 定和乳腺癌的预防及治疗提供新思路和新方法 "