第十九章抗菌药和抗真菌药

N
H2N
SO2NHCOCH3
H2N
SO2NH
磺胺醋酰
磺胺吡啶
N
N
H2N
SO2NH S
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
H2N
SO2NH N
磺胺噻唑
磺胺嘧啶
1940年青霉素在临床上应用后，磺胺类药物的研究发展 受到一些影响。但随着青霉素缺点的暴露，如不稳定性、 过敏性、耐药性等，磺胺类药物的研究再度受到关注， 又出现一个新时期，主要是寻找中长效磺胺类药物，如 磺胺甲异噁唑（Sulfamethoxazole, SMZ，半衰期11h）、 磺胺多辛（Sulfadoxine, 周效磺胺，半衰期150h）等。 此外还发现了磺胺增效剂（甲氧苄啶）
H2N
SO2NH
H2N
磺胺甲噁 唑
N O CH3
CH3O
OCH3
SO2NH
N
N
磺胺多辛
1970年，合成磺胺西汀（Sulfacitine），吸收快、抗 菌活性高、溶解度大、几乎全部以原药排出体外。在 这期间，又发现磺胺药物的利尿作用和降血糖作用， 经一步将磺胺药物开发成利尿药和降糖药物
NH2
H3C
PABA是叶酸（Folic Acid）的组成部分，而叶酸是微生物生长 中的必要物质。在二氢喋酸合成酶的催化下，PABA与二氢喋 啶焦磷酸酯（ Dihydropteridine phosphate）及谷氨酸 （Glutamic Acid）或二氢喋啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸 （p-Aminobenzoylglutamic Acid）合成二氢叶酸（Dihydrofolic Acid, FAH2），再在二氢叶酸还原酶的作用下生成四氢叶酸 （Tetrahyclrofolic Acid, FAH4），四氢叶酸进一步合成辅酶F， 为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位
对磺胺类药物作用机制的阐明，开辟了一条从 代谢拮抗来寻找新药的途径，对药物化学的发 展起了重要的作用。
通过对磺胺类药物的深入研究，发现了具有磺 胺结构的利尿药和降血糖药。
虽然磺胺类药物现已较少使用，而降糖和利尿 作用已成为其主要用途
磺胺类药物的发展
磺胺类药物是从偶氮染料发展而来的。对氨基 苯磺酰胺（Sulfanilamide，又称磺胺）早在 1908年就被合成，但当时仅作为合成偶氮染料 的中间体。1932年Domagk发现一种红色偶氮 染料百浪多息（Prontosil）对链球菌和葡萄球 菌有很好的抑制作用，从此偶氮染料受到了人 们的重视
此外还发现甲氧苄啶对G+和G-具有广泛的抑制作用， 其作用机理为可逆抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸 还原四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而 影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁 殖受到抑制
N C2H5 HOOC
H2N
SO2NH
N
O
NN
磺胺乙基胞嘧啶
HO 柳氮磺胺吡啶
SO2NH N
磺胺类药物的研究工作发展极为迅速，从发现、应用 到作用机制学说的建立，只用了短短十几年的时间。 从1935年~1946年间共合成了5500多种化合物，有20多 种在临床上使用，如磺胺醋酰（Sulfacetamide, SA）、 磺 胺 吡 啶 （ Sulfapyridine, SP ） 、 磺 胺 噻 唑 （Sulfathiazole, ST）、磺胺嘧啶（Sulfadiazine, SD） 等。在此期间还建立了磺胺类药物的作用机制学说
磺胺类药物的构效关系
1948年Northey通过对大量磺胺类化合物的结构与 活性的研究，总结出化学结构和抑菌活性的关系：
1、对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环 上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间 位异构体无抑菌活性
H2N
SO2NHR
芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多 数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内 易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如 RCONH―、―R―N=N―、―NO2等，否则无效
当时人们曾认为偶氮基团是染料的生色基团，也是抑 菌作用的生效基团。但研究结果表明，只有具有磺酰 胺基的偶氮染料才有抗链球菌的作用，而没有磺酰胺 基的偶氮染料则无效，从而证明偶氮基团并非生效基 团
H2N
SO2NH2
H2N
对氨基苯磺酰胺
NH2 NN
百浪多息
SO2NH2
后来人们发现百浪多息在体外无效，在体内经代谢后 分解为对氨基苯磺酰胺才产生抗菌作用，而对氨基苯 磺酰胺在体内及体外均有抑菌作用，由此确定了对氨 基苯磺酰胺是这类药物显效的基本结构，合成了一系 列对氨基苯磺酰胺的衍生物进行研究
磺酰胺基单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代 时抑菌作用明显增强，而双取代化合物一般活性丧 失
苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑 菌活性降低或丧失
磺胺类药物的作用机制
关于磺胺类药物的作用机制有许多学说，其中以Wood-Fields 学说为人们公认和接受，并且被实验所证实。该学说认为磺胺 类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（p-Aminobenzoic Acid, PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的 利用
第十九章 抗菌药和抗真菌药
Antimicrobial and Antifungal Drugs
引言
自从化学治疗剂发现以来，抗菌药得以迅速 发展，它们是一类能抑制或杀灭病原微生物 的药物，其中抗生素类药物已列专章讨论。 本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、 磺胺类抗菌药、抗真菌药物
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides
CH3
N
OCH3
O
N
S N
O
H2N N
OCH3
OH
OCH3
H2N
甲氧苄啶（trimethoprim ） 磺胺西汀（Sulfacitine）
近年来，磺胺类药物的研究速度放慢，但仍有少数优 良药物被发现并用于临床，如磺胺乙基胞嘧啶 （Sulfa-1-ethyl-cytosine）和柳氮磺胺吡啶 （Salazosulfapyridine）
and Antibacterial Synerists
磺胺类药物主要是对氨基苯磺酰胺的衍生物，其发现 和应用开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细 菌性传染疾病如脑膜炎、肺炎等得到了控制。抗生素 的发展及喹诺酮类抗菌药物的出现虽使磺胺类药物在 化学治疗中所占地位有所下降，但磺胺类药物仍有其 独特的优点，如疗效确切、性质稳定、使用方便、价 格低廉等，故在化疗药中仍占有一定的地位