第十九章抗菌药和抗真菌药
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抗真菌药物ppt课件
22
2024/1/30
1
2
3
如念珠菌属感染可选用氟康唑、伊曲康唑等。
根据真菌种类选择药物
如深部真菌感染可选用两性霉素B、氟胞嘧啶等。
根据感染部位选择药物
根据患者年龄、体重、病情等因素调整剂量，确保安全有效。
剂量调整
23
2024/1/30
对于严重或难治性真菌感染，可采用两种或多种抗真菌药物联合治疗。
影响蛋白质合成酶
如特比萘芬、氟康唑等。
代表药物
15
2024/1/30
04
CHAPTER
常用抗真菌药物介绍
16
2024/1/30
通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，导致细胞膜通透性改变，细胞内重要物质漏失而发挥抗真菌作用。
通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，形成微孔，导致细胞内物质外泄而死亡。
两性霉素B
抗真菌药物ppt课件
1
2024/1/30
目录
引言真菌的生物学特性抗真菌药物的作用机制常用抗真菌药物介绍抗真菌药物的合理应用抗真菌药物的耐药性及防治策略
2
2024/1/30
01
CHAPTER
引言
3
2024/1/30
真菌感染的定义和分类
由真菌引起的疾病，包括浅表性、皮下组织和系统性感染等。
针对真菌代谢途径的新型药物研究
基于基因组学和蛋白质组学的新药筛选研究
03
38
2024/1/30
THANKS
感谢您的观看。
39
2024/1/30
传播途径
28
2024/1/30
院内感染
社区感染
动物源性感染
29
2024/1/30
2024/1/30
1
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如念珠菌属感染可选用氟康唑、伊曲康唑等。
根据真菌种类选择药物
如深部真菌感染可选用两性霉素B、氟胞嘧啶等。
根据感染部位选择药物
根据患者年龄、体重、病情等因素调整剂量，确保安全有效。
剂量调整
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2024/1/30
对于严重或难治性真菌感染，可采用两种或多种抗真菌药物联合治疗。
影响蛋白质合成酶
如特比萘芬、氟康唑等。
代表药物
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2024/1/30
04
CHAPTER
常用抗真菌药物介绍
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2024/1/30
通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，导致细胞膜通透性改变，细胞内重要物质漏失而发挥抗真菌作用。
通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，形成微孔，导致细胞内物质外泄而死亡。
两性霉素B
抗真菌药物ppt课件
1
2024/1/30
目录
引言真菌的生物学特性抗真菌药物的作用机制常用抗真菌药物介绍抗真菌药物的合理应用抗真菌药物的耐药性及防治策略
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01
CHAPTER
引言
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2024/1/30
真菌感染的定义和分类
由真菌引起的疾病，包括浅表性、皮下组织和系统性感染等。
针对真菌代谢途径的新型药物研究
基于基因组学和蛋白质组学的新药筛选研究
03
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2024/1/30
THANKS
感谢您的观看。
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传播途径
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院内感染
社区感染
动物源性感染
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药综备考药物化学知识点 抗菌药和抗真菌药
第1节磺胺类药物及抗菌增效剂1、磺胺类药物的作用机理：磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，生成无功能的类二氢叶酸化合物，使生成四氢叶酸受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。
2、构效关系PKa在6.5-7.5时，抑菌作用最强。
3、药物：磺胺嘧啶1）性质：其钠盐水溶液易吸收空气中的CO2，析出磺胺嘧啶↓可与硝酸银作用生成磺胺嘧啶银2）应用：抗菌、收敛作用，对绿脓杆菌有抑制作用易透过血脑屏障，防止流行性脑膜炎磺胺甲噁唑1）化学性质乙酰化物，溶解度小→肾小管析出结晶→尿路损伤应同时服用NaHCO3→碱化尿液→↑乙酰物在尿中的溶解度2）代谢N4-乙酰化物、N4-葡萄糖酸结合物抗菌增效剂甲氧苄啶作用机理：可逆性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸，影响辅酶F的形成。
问：试述磺胺类药与甲氧苄啶配伍的理论依据？（复方新诺明，磺胺类：甲氧苄啶=5：1）1、磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，生成无功能的类二氢叶酸化合物，使生成四氢叶酸受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。
而甲氧苄啶可逆性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸，影响辅酶F的形成。
2、两者联用后，双重阻断细菌代谢，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。
问：磺胺类抗菌药的作用机理的研究为药物化学的发展起到何种贡献？贡献在于发现了抗代谢学说，即设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使其与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入到生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的合成。
抗代谢的设计多采用生物电子等排原理。
第二节喹诺酮类抗菌药1、发展概述第一代：1962-1969，对G+几乎无作用，易被代谢，作用时间短药物：萘啶酸、吡咯酸第二代：1969-1978，对G+、G-有效、对绿脓杆菌有效（7位引入哌嗪基[碱性]→分子碱性↑，水溶性↑→抗菌活性↑）药物：西诺沙星、吡哌酸第三代：1978-1996，抗G+、G-、支原体、衣原体、军团菌、分枝菌（6位引入F，使得具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布、代谢状况均佳）药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星第四代：1997年至今比较均衡地作用与拓扑异构酶Ⅱ（回旋酶、旋转酶）与拓扑异构酶Ⅳ药物：加替沙星（中药房实习：加替沙星滴眼液，糖尿病患者禁用）、莫西沙星、吉米沙星、巴洛沙星、帕珠沙星2、作用机理：喹诺酮类药物与细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ形成稳定化合物，选择性抑制这两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，从而影响细菌细胞的生长与分裂（DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用；拓扑异构酶Ⅳ在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键性作用）3、构效关系：1位若为苯基取代，抗菌活性与乙基相似，对G+作用更强2位引入取代基活性下降的原因：空间位阻干扰与受体结合2、喹诺酮类结构与抗菌活性、毒性、代谢关系：见师姐笔记《药化二P4-5》3、药物：（1）环丙沙星化学结构：1位乙基被环丙基取代（2）左氧氟沙星右下角：甲基为α位，H为β位优点：活性是环丙沙星的2倍水溶性好→制成注射剂毒副作用小耐药机制：细菌降低细胞壁的通透性，或激活细胞膜上的药物外排泵。
第十九章抗菌药和抗真菌药
CH3O H2N SO2NH N 磺胺甲噁 唑 O CH3 H2N SO2NH N 磺胺多辛 OCH3 N
1970年， 合成磺胺西汀 （ Sulfacitine）， 吸收快 、 抗 年 合成磺胺西汀（ ） 吸收快、 菌活性高、溶解度大、几乎全部以原药排出体外。 菌活性高、溶解度大、几乎全部以原药排出体外。在 这期间，又发现磺胺药物的利尿作用和降血糖作用， 这期间，又发现磺胺药物的利尿作用和降血糖作用， 经一步将磺胺药物开发成利尿药和降糖药物
O 0.23nm O 0.67nm PABA C N
H 0.24nm H
O R N S O abolicAntagonism)
第十九章 抗菌药和抗真菌药
Antimicrobial and Antifungal Drugs
引言
自从化学治疗剂发现以来， 自从化学治疗剂发现以来 ， 抗菌药得以迅速 发展，它们是一类能抑制或杀灭病原微生物 发展 ， 它们 是一类能抑制或杀灭病原微生物 的药物，其中抗生素类药物已列专章讨论 。 的药物 ， 其中抗生素类药物已列专章讨论。 本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、 本章将讨论喹诺酮类抗菌药 、 抗结核病药 、 磺胺类抗菌药、 磺胺类抗菌药、抗真菌药物
NH2 N H2N N OCH3 OCH3 OCH3 H2N O S N O H O H3C CH3 N
甲氧苄啶（ 磺胺西汀（ 甲氧苄啶（trimethoprim ） 磺胺西汀（Sulfacitine） ）
近年来，磺胺类药物的研究速度放慢，但仍有少数优 近年来，磺胺类药物的研究速度放慢， 良药物被发现并用于临床， 良药物被发现并用于临床，如磺胺乙基胞嘧啶 （Sulfa-1-ethyl-cytosine）和柳氮磺胺吡啶 ） （Salazosulfapyridine） ） 此外还发现甲氧苄啶 甲氧苄啶对 具有广泛的抑制作用， 此外还发现甲氧苄啶对G+和G-具有广泛的抑制作用， 其作用机理为可逆抑制二氢叶酸还原酶， 其作用机理为可逆抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸 还原四氢叶酸的过程受阻， 影响辅酶F的形成 的形成， 还原四氢叶酸的过程受阻 ， 影响辅酶 的形成 ， 从而 影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁 及蛋白质的合成， 影响微生物 、 及蛋白质的合成 殖受到抑制
1970年， 合成磺胺西汀 （ Sulfacitine）， 吸收快 、 抗 年 合成磺胺西汀（ ） 吸收快、 菌活性高、溶解度大、几乎全部以原药排出体外。 菌活性高、溶解度大、几乎全部以原药排出体外。在 这期间，又发现磺胺药物的利尿作用和降血糖作用， 这期间，又发现磺胺药物的利尿作用和降血糖作用， 经一步将磺胺药物开发成利尿药和降糖药物
O 0.23nm O 0.67nm PABA C N
H 0.24nm H
O R N S O abolicAntagonism)
第十九章 抗菌药和抗真菌药
Antimicrobial and Antifungal Drugs
引言
自从化学治疗剂发现以来， 自从化学治疗剂发现以来 ， 抗菌药得以迅速 发展，它们是一类能抑制或杀灭病原微生物 发展 ， 它们 是一类能抑制或杀灭病原微生物 的药物，其中抗生素类药物已列专章讨论 。 的药物 ， 其中抗生素类药物已列专章讨论。 本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、 本章将讨论喹诺酮类抗菌药 、 抗结核病药 、 磺胺类抗菌药、 磺胺类抗菌药、抗真菌药物
NH2 N H2N N OCH3 OCH3 OCH3 H2N O S N O H O H3C CH3 N
甲氧苄啶（ 磺胺西汀（ 甲氧苄啶（trimethoprim ） 磺胺西汀（Sulfacitine） ）
近年来，磺胺类药物的研究速度放慢，但仍有少数优 近年来，磺胺类药物的研究速度放慢， 良药物被发现并用于临床， 良药物被发现并用于临床，如磺胺乙基胞嘧啶 （Sulfa-1-ethyl-cytosine）和柳氮磺胺吡啶 ） （Salazosulfapyridine） ） 此外还发现甲氧苄啶 甲氧苄啶对 具有广泛的抑制作用， 此外还发现甲氧苄啶对G+和G-具有广泛的抑制作用， 其作用机理为可逆抑制二氢叶酸还原酶， 其作用机理为可逆抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸 还原四氢叶酸的过程受阻， 影响辅酶F的形成 的形成， 还原四氢叶酸的过程受阻 ， 影响辅酶 的形成 ， 从而 影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁 及蛋白质的合成， 影响微生物 、 及蛋白质的合成 殖受到抑制
抗真菌药(药理学课件)
第一节 抗真菌药
• 深部真菌感染：多由白色念珠菌和新型隐 球菌引起，能侵犯人体皮肤、黏膜、深部 组织和内脏，甚至引起全身播散性感染， 发病率低但病情严重，病死率高 。
第一节 抗真菌药
抗真菌药根据化学结构分为四类： • 抗生素类抗真菌药，如两性霉素B； • 嘧啶类抗真菌药，如氟胞嘧啶；
一、抗生素类抗真菌药
性。 3.毒性大，不作注射用，口服不易吸收，仅
适用于肠道白色念珠菌感染 。局部用药治 疗皮肤、黏膜等浅表部位的真菌感染 。
一、抗生素类抗真菌药
• 灰黄霉素(grifulvin) 特点： 1.口服给药，但吸收较少。 2.对各种皮肤癣菌有较强的抑制作用，对深 部真菌无效 。 3.口服用于各种皮肤癣病的治疗。对头癣疗 效较好，甲癣疗效较差。 4.由于该药毒性较大，现临床已少用。
口服吸收差，静脉给药不良反应较多。目前 主要局部应用治疗皮肤、黏膜及指甲的真菌感染。
一、唑类抗真菌药
• 联苯苄唑（bifonazole） 抗菌活性比其他咪唑类药物高。起效
快，作用时间长。临床用于治疗皮肤癣菌 感染。 • 氟康唑( fluconazole)
口服和静脉给药均可。用于治疗隐球 菌性脑膜炎、白色念珠菌感染、体癣、甲 癣等，也是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜 的首选药。不良反应较咪唑类少。
膜的通透性 细胞内重要物质外漏 真菌 死亡。 ③真菌对此类药较少产生耐药性。 ④与咪唑类比，三唑类毒性较小，且抗菌活 性更高。
一、唑类抗真菌药
• 酮康唑( ketoconazole) 口服用于治疗深部、皮下及浅表真菌感染，
亦可局部用药。口服不良反应多。 • 克霉唑( clotrimazole)
口服不易吸收，毒性大，只局部给药治疗浅 部真菌感染。 • 咪康唑( miconazole)益康唑（econazole）
• 深部真菌感染：多由白色念珠菌和新型隐 球菌引起，能侵犯人体皮肤、黏膜、深部 组织和内脏，甚至引起全身播散性感染， 发病率低但病情严重，病死率高 。
第一节 抗真菌药
抗真菌药根据化学结构分为四类： • 抗生素类抗真菌药，如两性霉素B； • 嘧啶类抗真菌药，如氟胞嘧啶；
一、抗生素类抗真菌药
性。 3.毒性大，不作注射用，口服不易吸收，仅
适用于肠道白色念珠菌感染 。局部用药治 疗皮肤、黏膜等浅表部位的真菌感染 。
一、抗生素类抗真菌药
• 灰黄霉素(grifulvin) 特点： 1.口服给药，但吸收较少。 2.对各种皮肤癣菌有较强的抑制作用，对深 部真菌无效 。 3.口服用于各种皮肤癣病的治疗。对头癣疗 效较好，甲癣疗效较差。 4.由于该药毒性较大，现临床已少用。
口服吸收差，静脉给药不良反应较多。目前 主要局部应用治疗皮肤、黏膜及指甲的真菌感染。
一、唑类抗真菌药
• 联苯苄唑（bifonazole） 抗菌活性比其他咪唑类药物高。起效
快，作用时间长。临床用于治疗皮肤癣菌 感染。 • 氟康唑( fluconazole)
口服和静脉给药均可。用于治疗隐球 菌性脑膜炎、白色念珠菌感染、体癣、甲 癣等，也是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜 的首选药。不良反应较咪唑类少。
膜的通透性 细胞内重要物质外漏 真菌 死亡。 ③真菌对此类药较少产生耐药性。 ④与咪唑类比，三唑类毒性较小，且抗菌活 性更高。
一、唑类抗真菌药
• 酮康唑( ketoconazole) 口服用于治疗深部、皮下及浅表真菌感染，
亦可局部用药。口服不良反应多。 • 克霉唑( clotrimazole)
口服不易吸收，毒性大，只局部给药治疗浅 部真菌感染。 • 咪康唑( miconazole)益康唑（econazole）
抗菌药和抗真菌药PPT医学课件
第三节 异喹啉类和硝基呋喃类抗菌药
噁唑烷酮类
概况
该类药物主要用于治疗肠道、泌尿系统细菌感 染
1946年发现2-硝基呋喃衍生物具有杀菌作用， SAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，该类 药物的母核是5-硝基呋喃甲醛
呋喃西林是最早使用，其MIC在5-10ug/ml， 但体内不稳定，几乎没有活性，所以只能作为 消毒防腐剂
H NH2
F
N
NH H
CH3
CH3
N
NH
F
F
CH3
洛美沙星 斯帕沙星
N CH3
8
F9
O 7 6 COOH
10
5
N
N4
O
1
2
3 CH3
氧氟沙星
O
F
COOH
N
N
N CH3
O
H
CH3
左氟沙星
O
F
COOH
N HN
N C2H5
依诺沙星
F
O COOH
H3C N
N
N
C2H5
培氟沙星
喹诺酮类药物的构效关系
5 6
性消失。
O
4 3
COOH
12
N
R
5位以氨基取代时活性最好， 活性约增强2-16倍，如斯帕 沙星。也可以甲基取代，如 妥美沙星。
6l›CN›NH2›H
7位引入取代基有利于增强 抗菌活性，以哌嗪基取代作 用最好。
5 6
7 8
8位取代基与化合物的光毒 性有关，尤其是以F 取代光 毒性最大，如斯帕沙星，如
H2N
N
Br OCH3
OCH3
O OCH3
四氧普林
2020年执业药师考试西药学专业知识二0901
例题 对产青霉素酶的金黄色葡萄菌的半合成青霉素是 A.青霉素 V B.哌拉西林 C.匹氨西林 D.甲氧西林 E.苄星青霉素
『正确答案』D
『答案解析』 （1）青霉素 V：口服耐酸青霉素，不耐酶 （2）耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、对产青霉素酶的金葡菌较好。 （3）广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林 主要作用于对青霉素敏感的革兰阳性菌以及部分革兰阴性杆菌。 （4）抗铜绿假单胞菌青霉素：羧苄西林、哌拉西林等。 青 V 耐酸可口服，耐酶甲氧和苯唑。 羧苄西林和派拉，专门能把绿脓杀， 氨苄阿莫本领大，广谱抗菌把病化。 第三节 头孢菌素类抗菌药物
四、细菌分类补充内容（增加内容） G＋菌：大多数化脓性球菌-如葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌 等； G-菌：大多数肠道菌及泌尿系统感染-如痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、百日咳杆菌及霍乱弧菌 等； 厌氧菌：破伤风梭菌-破伤风，产气荚膜梭菌-气性坏疽，乳酸杆菌-口腔、阴道感染，难辨梭菌-伪 膜性肠炎； 沙门菌：伤寒、副伤寒、霍乱。 五、抗菌药物的作用机制（增加内容） 1.干扰细菌细胞壁合成：如β-内酰胺类。 2.增加胞浆膜通透性：如多黏菌素类、两性霉素 B。 3.抑制细菌蛋白质合成：如氨基糖苷类、四环素类（作用于 30S 亚基）、大环内酯类、氯霉素、林 可霉素（作用于 50S 亚基）。 4.抑制核酸代谢：①利福平抑制 RNA 多聚酶，阻碍 RNA 的合成；②喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶，妨碍 细菌 DNA 的复制；③硝基呋喃抑制乙酰辅酶 A 等多种酶导致细菌代谢紊乱并损伤其 DNA。
1.大量应用青霉素类钠盐可造成高钠血症，并致心力衰竭。 其他不良反应
2.大剂量青霉素脑病多见于婴儿、老年人和肾功能不全者。
（四）特殊人群用药 萘夫西林、苯唑西林、双氯西林都主要经非肾途径清除，即使患者存在严重肾功能衰竭，也不需 要调整剂量。
『正确答案』D
『答案解析』 （1）青霉素 V：口服耐酸青霉素，不耐酶 （2）耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、对产青霉素酶的金葡菌较好。 （3）广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林 主要作用于对青霉素敏感的革兰阳性菌以及部分革兰阴性杆菌。 （4）抗铜绿假单胞菌青霉素：羧苄西林、哌拉西林等。 青 V 耐酸可口服，耐酶甲氧和苯唑。 羧苄西林和派拉，专门能把绿脓杀， 氨苄阿莫本领大，广谱抗菌把病化。 第三节 头孢菌素类抗菌药物
四、细菌分类补充内容（增加内容） G＋菌：大多数化脓性球菌-如葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌 等； G-菌：大多数肠道菌及泌尿系统感染-如痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、百日咳杆菌及霍乱弧菌 等； 厌氧菌：破伤风梭菌-破伤风，产气荚膜梭菌-气性坏疽，乳酸杆菌-口腔、阴道感染，难辨梭菌-伪 膜性肠炎； 沙门菌：伤寒、副伤寒、霍乱。 五、抗菌药物的作用机制（增加内容） 1.干扰细菌细胞壁合成：如β-内酰胺类。 2.增加胞浆膜通透性：如多黏菌素类、两性霉素 B。 3.抑制细菌蛋白质合成：如氨基糖苷类、四环素类（作用于 30S 亚基）、大环内酯类、氯霉素、林 可霉素（作用于 50S 亚基）。 4.抑制核酸代谢：①利福平抑制 RNA 多聚酶，阻碍 RNA 的合成；②喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶，妨碍 细菌 DNA 的复制；③硝基呋喃抑制乙酰辅酶 A 等多种酶导致细菌代谢紊乱并损伤其 DNA。
1.大量应用青霉素类钠盐可造成高钠血症，并致心力衰竭。 其他不良反应
2.大剂量青霉素脑病多见于婴儿、老年人和肾功能不全者。
（四）特殊人群用药 萘夫西林、苯唑西林、双氯西林都主要经非肾途径清除，即使患者存在严重肾功能衰竭，也不需 要调整剂量。
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第十九章 抗菌药和抗真菌药
Antimicrobial剂发现以来，抗菌药得以迅速 发展，它们是一类能抑制或杀灭病原微生物 的药物，其中抗生素类药物已列专章讨论。 本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、 磺胺类抗菌药、抗真菌药物
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides
磺酰胺基单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代 时抑菌作用明显增强，而双取代化合物一般活性丧 失
苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑 菌活性降低或丧失
磺胺类药物的作用机制
关于磺胺类药物的作用机制有许多学说，其中以Wood-Fields 学说为人们公认和接受，并且被实验所证实。该学说认为磺胺 类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（p-Aminobenzoic Acid, PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的 利用
H2N
SO2NH
H2N
磺胺甲噁 唑
N O CH3
CH3O
OCH3
SO2NH
N
N
磺胺多辛
1970年，合成磺胺西汀（Sulfacitine），吸收快、抗 菌活性高、溶解度大、几乎全部以原药排出体外。在 这期间，又发现磺胺药物的利尿作用和降血糖作用， 经一步将磺胺药物开发成利尿药和降糖药物
NH2
H3C
磺胺类药物的研究工作发展极为迅速，从发现、应用 到作用机制学说的建立，只用了短短十几年的时间。 从1935年~1946年间共合成了5500多种化合物，有20多 种在临床上使用，如磺胺醋酰（Sulfacetamide, SA）、 磺 胺 吡 啶 （ Sulfapyridine, SP ） 、 磺 胺 噻 唑 （Sulfathiazole, ST）、磺胺嘧啶（Sulfadiazine, SD） 等。在此期间还建立了磺胺类药物的作用机制学说
and Antibacterial Synerists
磺胺类药物主要是对氨基苯磺酰胺的衍生物，其发现 和应用开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细 菌性传染疾病如脑膜炎、肺炎等得到了控制。抗生素 的发展及喹诺酮类抗菌药物的出现虽使磺胺类药物在 化学治疗中所占地位有所下降，但磺胺类药物仍有其 独特的优点，如疗效确切、性质稳定、使用方便、价 格低廉等，故在化疗药中仍占有一定的地位
PABA是叶酸（Folic Acid）的组成部分，而叶酸是微生物生长 中的必要物质。在二氢喋酸合成酶的催化下，PABA与二氢喋 啶焦磷酸酯（ Dihydropteridine phosphate）及谷氨酸 （Glutamic Acid）或二氢喋啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸 （p-Aminobenzoylglutamic Acid）合成二氢叶酸（Dihydrofolic Acid, FAH2），再在二氢叶酸还原酶的作用下生成四氢叶酸 （Tetrahyclrofolic Acid, FAH4），四氢叶酸进一步合成辅酶F， 为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位
此外还发现甲氧苄啶对G+和G-具有广泛的抑制作用， 其作用机理为可逆抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸 还原四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而 影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁 殖受到抑制
N C2H5 HOOC
H2N
SO2NH
N
O
NN
磺胺乙基胞嘧啶
HO 柳氮磺胺吡啶
SO2NH N
对磺胺类药物作用机制的阐明，开辟了一条从 代谢拮抗来寻找新药的途径，对药物化学的发 展起了重要的作用。
通过对磺胺类药物的深入研究，发现了具有磺 胺结构的利尿药和降血糖药。
虽然磺胺类药物现已较少使用，而降糖和利尿 作用已成为其主要用途
磺胺类药物的发展
磺胺类药物是从偶氮染料发展而来的。对氨基 苯磺酰胺（Sulfanilamide，又称磺胺）早在 1908年就被合成，但当时仅作为合成偶氮染料 的中间体。1932年Domagk发现一种红色偶氮 染料百浪多息（Prontosil）对链球菌和葡萄球 菌有很好的抑制作用，从此偶氮染料受到了人 们的重视
CH3
N
OCH3
O
N
S N
O
H2N N
OCH3
OH
OCH3
H2N
甲氧苄啶（trimethoprim ） 磺胺西汀（Sulfacitine）
近年来，磺胺类药物的研究速度放慢，但仍有少数优 良药物被发现并用于临床，如磺胺乙基胞嘧啶 （Sulfa-1-ethyl-cytosine）和柳氮磺胺吡啶 （Salazosulfapyridine）
N
H2N
SO2NHCOCH3
H2N
SO2NH
磺胺醋酰
磺胺吡啶
N
N
H2N
SO2NH S
H2N
SO2NH N
磺胺噻唑
磺胺嘧啶
1940年青霉素在临床上应用后，磺胺类药物的研究发展 受到一些影响。但随着青霉素缺点的暴露，如不稳定性、 过敏性、耐药性等，磺胺类药物的研究再度受到关注， 又出现一个新时期，主要是寻找中长效磺胺类药物，如 磺胺甲异噁唑（Sulfamethoxazole, SMZ，半衰期11h）、 磺胺多辛（Sulfadoxine, 周效磺胺，半衰期150h）等。 此外还发现了磺胺增效剂（甲氧苄啶）
磺胺类药物的构效关系
1948年Northey通过对大量磺胺类化合物的结构与 活性的研究，总结出化学结构和抑菌活性的关系：
1、对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环 上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间 位异构体无抑菌活性
H2N
SO2NHR
芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多 数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内 易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如 RCONH―、―R―N=N―、―NO2等，否则无效
当时人们曾认为偶氮基团是染料的生色基团，也是抑 菌作用的生效基团。但研究结果表明，只有具有磺酰 胺基的偶氮染料才有抗链球菌的作用，而没有磺酰胺 基的偶氮染料则无效，从而证明偶氮基团并非生效基 团
H2N
SO2NH2
H2N
对氨基苯磺酰胺
NH2 NN
百浪多息
SO2NH2
后来人们发现百浪多息在体外无效，在体内经代谢后 分解为对氨基苯磺酰胺才产生抗菌作用，而对氨基苯 磺酰胺在体内及体外均有抑菌作用，由此确定了对氨 基苯磺酰胺是这类药物显效的基本结构，合成了一系 列对氨基苯磺酰胺的衍生物进行研究
Antimicrobial剂发现以来，抗菌药得以迅速 发展，它们是一类能抑制或杀灭病原微生物 的药物，其中抗生素类药物已列专章讨论。 本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、 磺胺类抗菌药、抗真菌药物
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides
磺酰胺基单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代 时抑菌作用明显增强，而双取代化合物一般活性丧 失
苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑 菌活性降低或丧失
磺胺类药物的作用机制
关于磺胺类药物的作用机制有许多学说，其中以Wood-Fields 学说为人们公认和接受，并且被实验所证实。该学说认为磺胺 类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（p-Aminobenzoic Acid, PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的 利用
H2N
SO2NH
H2N
磺胺甲噁 唑
N O CH3
CH3O
OCH3
SO2NH
N
N
磺胺多辛
1970年，合成磺胺西汀（Sulfacitine），吸收快、抗 菌活性高、溶解度大、几乎全部以原药排出体外。在 这期间，又发现磺胺药物的利尿作用和降血糖作用， 经一步将磺胺药物开发成利尿药和降糖药物
NH2
H3C
磺胺类药物的研究工作发展极为迅速，从发现、应用 到作用机制学说的建立，只用了短短十几年的时间。 从1935年~1946年间共合成了5500多种化合物，有20多 种在临床上使用，如磺胺醋酰（Sulfacetamide, SA）、 磺 胺 吡 啶 （ Sulfapyridine, SP ） 、 磺 胺 噻 唑 （Sulfathiazole, ST）、磺胺嘧啶（Sulfadiazine, SD） 等。在此期间还建立了磺胺类药物的作用机制学说
and Antibacterial Synerists
磺胺类药物主要是对氨基苯磺酰胺的衍生物，其发现 和应用开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细 菌性传染疾病如脑膜炎、肺炎等得到了控制。抗生素 的发展及喹诺酮类抗菌药物的出现虽使磺胺类药物在 化学治疗中所占地位有所下降，但磺胺类药物仍有其 独特的优点，如疗效确切、性质稳定、使用方便、价 格低廉等，故在化疗药中仍占有一定的地位
PABA是叶酸（Folic Acid）的组成部分，而叶酸是微生物生长 中的必要物质。在二氢喋酸合成酶的催化下，PABA与二氢喋 啶焦磷酸酯（ Dihydropteridine phosphate）及谷氨酸 （Glutamic Acid）或二氢喋啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸 （p-Aminobenzoylglutamic Acid）合成二氢叶酸（Dihydrofolic Acid, FAH2），再在二氢叶酸还原酶的作用下生成四氢叶酸 （Tetrahyclrofolic Acid, FAH4），四氢叶酸进一步合成辅酶F， 为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位
此外还发现甲氧苄啶对G+和G-具有广泛的抑制作用， 其作用机理为可逆抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸 还原四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而 影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁 殖受到抑制
N C2H5 HOOC
H2N
SO2NH
N
O
NN
磺胺乙基胞嘧啶
HO 柳氮磺胺吡啶
SO2NH N
对磺胺类药物作用机制的阐明，开辟了一条从 代谢拮抗来寻找新药的途径，对药物化学的发 展起了重要的作用。
通过对磺胺类药物的深入研究，发现了具有磺 胺结构的利尿药和降血糖药。
虽然磺胺类药物现已较少使用，而降糖和利尿 作用已成为其主要用途
磺胺类药物的发展
磺胺类药物是从偶氮染料发展而来的。对氨基 苯磺酰胺（Sulfanilamide，又称磺胺）早在 1908年就被合成，但当时仅作为合成偶氮染料 的中间体。1932年Domagk发现一种红色偶氮 染料百浪多息（Prontosil）对链球菌和葡萄球 菌有很好的抑制作用，从此偶氮染料受到了人 们的重视
CH3
N
OCH3
O
N
S N
O
H2N N
OCH3
OH
OCH3
H2N
甲氧苄啶（trimethoprim ） 磺胺西汀（Sulfacitine）
近年来，磺胺类药物的研究速度放慢，但仍有少数优 良药物被发现并用于临床，如磺胺乙基胞嘧啶 （Sulfa-1-ethyl-cytosine）和柳氮磺胺吡啶 （Salazosulfapyridine）
N
H2N
SO2NHCOCH3
H2N
SO2NH
磺胺醋酰
磺胺吡啶
N
N
H2N
SO2NH S
H2N
SO2NH N
磺胺噻唑
磺胺嘧啶
1940年青霉素在临床上应用后，磺胺类药物的研究发展 受到一些影响。但随着青霉素缺点的暴露，如不稳定性、 过敏性、耐药性等，磺胺类药物的研究再度受到关注， 又出现一个新时期，主要是寻找中长效磺胺类药物，如 磺胺甲异噁唑（Sulfamethoxazole, SMZ，半衰期11h）、 磺胺多辛（Sulfadoxine, 周效磺胺，半衰期150h）等。 此外还发现了磺胺增效剂（甲氧苄啶）
磺胺类药物的构效关系
1948年Northey通过对大量磺胺类化合物的结构与 活性的研究，总结出化学结构和抑菌活性的关系：
1、对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环 上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间 位异构体无抑菌活性
H2N
SO2NHR
芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多 数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内 易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如 RCONH―、―R―N=N―、―NO2等，否则无效
当时人们曾认为偶氮基团是染料的生色基团，也是抑 菌作用的生效基团。但研究结果表明，只有具有磺酰 胺基的偶氮染料才有抗链球菌的作用，而没有磺酰胺 基的偶氮染料则无效，从而证明偶氮基团并非生效基 团
H2N
SO2NH2
H2N
对氨基苯磺酰胺
NH2 NN
百浪多息
SO2NH2
后来人们发现百浪多息在体外无效，在体内经代谢后 分解为对氨基苯磺酰胺才产生抗菌作用，而对氨基苯 磺酰胺在体内及体外均有抑菌作用，由此确定了对氨 基苯磺酰胺是这类药物显效的基本结构，合成了一系 列对氨基苯磺酰胺的衍生物进行研究