从胶囊制剂铬超标质量体系在原材料质量控制中的作用

从胶囊制剂铬超标浅析质量体系在原材料质量控制中的作
用
[摘要] 讨论《药品生产质量管理规范》《药用辅料生产质量管理规范》以及iso 9001质量管理体系认证对原料控制、供方评价、质量管理职责等要求。

通过分析胶囊制剂铬限量超标现象，加强原料质量控制、供应商定期评价和再评价管理以及各类标准对铬的技术要求。

质量控制中，人员的责任心起着决定性作用，必须树立药物安全性是第一要素，生产者是质量第一责任人的意识。

[关键词] 质量体系；质量管理；供方评价；胶囊
[中图分类号] r951 [文献标识码] c [文章编号] 2095-0616（2013）01-151-03
胶囊制剂铬超标报道[1]主要原因是胶囊生产企业违法购买和
使用由皮革生产的明胶制造药用胶囊，并出售给药品生产企业使用；同时，部分药品生产企业违反法律法规和药品生产质量管理规范，使用不合格辅料生产劣药。

国家食药监局强调必须对购进的原辅料和销售的产品逐品种、逐批次严格检验[2-4]，公示原料来源[5]。

胶囊按药品和辅料的管理，分析相关规范的要求，探讨质量体系在物料管理中的作用。

1 药品生产质量管理规范的要求
1.1 与物料有关的质量体系的要求
建立药品质量管理体系应包括确保药品质量符合预定用途的有
组织、有计划的全部活动，是药品生产管理和质量控制的基本要求。

采购和使用的原辅料应正确无误，严格按照规程进行生产、检查、检验和复核。

物料和成品有经批准的现行质量标准指定，专人负责原辅料、标准等变更的申请、评估、审核、批准和实施。

分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准和职责。

只有经批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。

原辅料变更实施后，还应对最初至少3批次药品质量进行评估，至少包括：检验报告、包装完整性、密封性和检验结果，并由指定人员签名批准放行。

对每批药品质量进行充分评价后，方可批准放行。

可见，对从物料到货检验、质量评估到批准放行，制定了明确的规定。

1.2 对供应商评估的要求
建立供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、批准的程序。

确定及变更物料供应商应进行质量评估，经质量管理部门批准后方可采购。

定期对供应商进行评估或现场质量审计，核实供应商资质证明、检验报告、检验条件，回顾分析质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录并保持质量档案。

改变供应商应重新进行质量评估，改变主要物料供应商，需要产品相关的验证及稳定性考察。

1.3 对人员职责的要求
企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。

企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对供应商独立作出质量评估。

规定了质量管理负责人的资质要求，其职责包括：确保原辅料及成品符合经注册批准的要求和质量标准，确保完成所有必要的检验，审核和批准所有与质量有关的变更，评估和批准物料供应商等[6]。

可见，规范赋予了质量管理人员独立行使质量裁决的职责。

2 药用辅料生产质量管理规范的要求
2.1 与原料有关的体系要求
质量管理部门应负责辅料生产全过程的质量管理和检验，配备相适应人员、场所、设备。

应检查、评估供应商的综合能力，确保原料、包装材料以及服务满足合同的要求，并明确提出所用原料购入、检验要求，如：物料质量标准，按质量标准对物料进行检验，以确保物料的规格和质量满足辅料生产的质量要求。

提出了专门要求，生产药用明胶或其他辅料所用的动物组织或植物，应有文件或记录表明其没有受过有害化学物质的污染。

2.2 对人员的要求
质量管理部门有权批准或拒收原料和成品，审查生产记录，以确保没有发生差错或对发生的差错已作了必要的查处；有权参与审
查批准生产工艺、偏差和投诉调查、质量标准、规程与检验方法的变更等[7]。

3 gb/t 19001对采购的要求
应确保采购的物料符合规定的要求，制定选择、评价和重新评价的准则。

根据供应商按要求提供物料的能力进行评价和选择，保持评价结果及任何必要措施的记录。

应确定并实施检验，以确保采购的物料满足规定的采购要求。

采购信息应表述拟采购产品批准、人员资格、质量体系等要求[8]。

4 讨论
4.1 产品质量始于原料质量控制
从基础原料生产明胶，至生产空心胶囊，再生产胶囊制剂各环节，各规范制订了完善的质量控制要求。

按质量标准检验合格才能放行也是一个生产者为确保产品质量应尽的义务。

技术要求方面，无论qb/t 4087食用明胶[9]、qb 2354药用明胶[10]，还是中国药典[11]收载的胶囊用明胶、空心胶囊、肠溶空心胶囊以及明胶均规定了铬限度检查。

qb/t 4087规定：严禁使用制革鞣制后的任何废料，铬≤1.0 mg/kg；qb 2345规定：所用原料应来自于非疫区，来自于经有关部门检疫为健康的动物，不应来自于经有害物处理过的加工场，铬≤2.0 mg/kg；中国药典规定铬≤2 mg/kg。

而铬主要来源于皮革鞣制工艺中使用的含铬鞣制剂。

显然，铬是影响安全性的重要指标，也是有针对性的检查项目。

应当是原料质量控制的重点
项目。

对产品质量的影响有诸多因素，任何一个环节都可能给最终产品带来质量隐患。

质量控制应从原料把关开始，只有控制合格的原料才有可能生产出符合质量要求的最终产品。

明胶-空心胶囊-胶囊制剂生产链上的企业只有严格控制质量，尤其是原料质量，才能确保药品质量符合药用要求。

4.2 定期评价、再评价供应商
从胶囊制剂-空心胶囊-明胶各生产环节，均提出了对供应商评价、审计的要求和具体要求。

只有胶囊制剂—空心胶囊—明胶生产链上各环节坚持实施供应商评价和再评价，切实做好资质、生产环境、检验能力等评价，才能持续选择合格供应商，保障采购原料可控。

4.3 责任心是质量控制的关键
药品和药用辅料生产管理规范均对质量管理部门和人员提出了明确的任职资格、职责和权限要求。

然而，任何管理体系都离不开人的执行。

明胶-空心胶囊-胶囊制剂生产链上的企业应健全质量责任制，只有牢固树立对质量责任意识，才能自觉执行质量体系文件；才能够有效控制各环节的质量。

从采用铬超标的原料生产明胶-空心胶囊-胶囊制剂，任何一个环节都离不开有责任心的质量管理人员把关；离不开有责任心的质量管理负责人依靠其专业知识的判断能力来行使质量否决权；更离不开最高管理者对质量管理工作的重视和支持。

4.4 质量管理应确保产品持续符合注册要求
胶囊用明胶、空心胶囊、胶囊制剂分别属于药用辅料和药品，实施注册管理。

必须取得生产许可证和注册证才能从事生产。

提供执行质量标准和检验机构依此检验合格的报告书是必备的注册申报资料之一。

药用辅料注册申报要求[12]：申请药用空心胶囊的，应提供明胶的合法来源证明，包括：药用明胶的批准证明、标准、检验报告、药用明胶生产企业的营业执照、药品生产许可证、销售发票、供货协议、胶制备原料的来源、种类、标准等与质量控制有关的文件。

产品注册时，对申报品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，审查研制、生产原始记录[13]。

可见，产品注册对质量控制要求极为严格。

取得了注册证书，可谓已具备了生产合格产品的质量控制能力；获取生产许可证，可谓已具备生产、检验和质量管理能力；取得了药品gmp认证证书和（或）质量体系认证证书，可谓管理体系已能够为生产合格产品提供保障。

建立质量管理体系旨在于最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的产品。

质量管理负责人应确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准。

然而能否做到持续稳定地符合，则取决于生产者的责任心和对法规、规范、体系文件的执行力度。

4.5 质量管理体系认证应为质量控制提供保障
目前各类认证颇多，在制药行业实施药品生产质量管理规范认证管理，辅料生产则执行药用辅料生产质量管理规范。

同时，多数企业还通过了iso 9001等质量管理体系认证。

企业也常将此信息用于对外宣传，以期表明其具备一定管理水平。

而在实际运作中却仍然出现采购、使用不符合要求的原料，仍然将不合格品投入市场。

企业自愿申请质量体系认证，意在依此来提高信誉度和市场竞争力。

誉是他人对人和事的评价结果；信是自我兑现承诺的表现结果。

生产者若不能自动自发地运用内部审核、管理评审等自我改进机制如实地审核、评估质量体系的有效性，而仅被动地应付各种审核、检查，则难以建立可持续改进的质量体系，更难以获得有效运行的效果。

应将质量认证的重点放在如何应用质量体系管理保障产品质量控制上来。

4.6 查处结果及分析
铬超标药用胶囊问题反映出部分药品生产企业质量管理薄弱，尤其体现在原辅料及成品检验方面[14]。

我国相关法规对药用辅料、药品的要求比较完善，生产企业“按照药用要求去生产，安全是有保障的”[1]，而恰恰是这些企业没有遵守质量管理规范。

企业应严格执行规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为的规定。

犹如亚伦·库克尔所言“检测很重要，监管也很重要。

但最重要的还是行业本身的安全意识”[15]。

必须树立生产者是产品质量第一负责人的理念，有效地执行质量体系文件，确保产品持续稳定
地符合质量要求。

综上所述，规范对质量体系的要求全面，职责明确，对原料的检验及供应商评价要求完善。

生产企业也取得了产品注册证、生产许可证、质量认证证书。

足以说明生产单位在申报注册时，具备生产和质量控制能力。

而现实中明胶—空心胶囊—胶囊制剂生产链中却连续出现采用违法原料生产明胶、空心胶囊、胶囊制剂的现象[16-17]，连续出现不能有效控制质量的现象。

最高管理者应本着对质量负责的态度，不断强化质量管理意识，持续改进质量管理体系；加强对质量管理人员的专业技能的培养。

其次，坚持实施定期对供应商质量评价和再评价制度，对供应商的生产能力、检验能力以及质量控制实施情况进行审核和评估；严格按照中国药典以及相关质量标准要求实施进货检验。

中国药典凡例十四条规定：所有药品的生产工艺应经验证，并经国务院药品监管理部门批准，生产过程均应符合药品生产质量管理规范的要求。

应从原材料进货开始有效实施质量控制，将质量控制贯穿于产品实现的全过程中。

企业管理自然离不开经济效益的管理，囿于认识的局限，本文没有讨论价格因素、罚、明胶生产基础原料资源有限性等问题。

毋庸置疑药物的有效性和安全性是必须考虑的第一要素。

应合理看待生产的社会效益与经济效益。

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[12] 国家食品药品监督管理局.关于印发药用辅料注册申报资料要求的函[s].食药监注函[2005]61号.
[13] 国家食品药品监督管理局.药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）[bd/ol]2012.http：///
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[14] 国家食品药品监督管理局.关于加强胶囊制剂药品及相关产品质量管理工作的通知[bd/ol].国食药监电[2012]18号，2012.http：///ws01/cl0844/71278.html.
[15] 中国医药包装协会.美国胶囊生产监管极其严格制药商不敢不严把关[bd/ol]2012.http：///
item/show.asp？m=1&d=1346.
[16] 国家食品药品监督管理局.关于暂停销售使用媒体曝光的13个铬超标产品的通知[bd/ol].食药监电[2012]5号.2012.http：///ws01/cl0844/70817.html.
[17] 王艳琴.重重标准为何挡不住“毒胶囊”[j].中国标准导报，2012，175（5）：6.
（收稿日期：2012-09-13）。