无菌环境和操作要求

目
1、无菌线灌装流程
录
2、无菌系统的建立与维持 3、无菌线工艺关键控制点分析 4、无菌线生产品质效果评估 5、附件
1、无 菌 线 灌 装 流 程
Luft 空气
HEPAFer 高效空气过滤器
Sterile Abfüll& Verschließmaschine 无菌灌装与封盖设备 Getränk 饮料
品保/制造
若掉温停机重新SIP、生 产
停机调整压力 产品管制，精分析 停机检修
目测 膜过滤 目测
1h/次 12h/次 12h/次
品保/制造 品保 品保/制造
CCP2 无菌空气/氮气系统
监控什么
SIP温度、时间 蒸汽障温度 过滤器是否破损、变形以及 使用周期
怎样监控
目测 目测 拆检、目测
监控频率
1SIP/次 1h/次 4SIP/次
监控什么
冲洗水压力以及喷嘴喷射效 果
无菌水冲洗后双氧水残留
怎样监控
目测
滴定
监控频率
1h/次
1CIP/次
谁来监控
品保/制造
品保
异常处理
停机调整
停机调整
蒸汽障温度 冲洗后空瓶的微生物状况
目测 清洗膜过滤
1h/次 1CIP/次
品保/制造 品保
停机调整 停机改善
洗瓶系统SIP温度、时间
目测
1SIP/次
品保/制造
目测 目测 目测 目测
1h/次 1h/次 1h/次 1h/次
品保/制造 品保/制造 品保/制造 品保/制造
停机调整 停机调整 停机调整 停机调整
CCP8无菌罐系统
监控什么
CIP温度、浓度、时间、流 量、 化学品生产日期
怎样监控
浓度滴定 目测
监控频率
1CIP/次
谁来监控
品保/制造
异常处理
重新CIP
SIP温度、时间 罐内压力
• • • •
S10 培养基测试 二 判定新安装无菌线是否具备可持续生产的能力 S11 培养基测试 三 a、验证系统运行中无菌环境被破坏后，经过SOP后系统是否能继续维持生 产状态 b、验证无菌罐无菌性最大维持时间 • S12 成品测试 • 证明无菌生产线是具备商业生产的能力
无菌线各阶段测试方案
无菌环境和操作要求
制程三科：何学才 2010年10月18日
董事长的经营理念
品质决定生存 品牌决定价值 通路决定成败 人力决定发展 企图决定版图
什么是品质？
安全
品牌的力量
没有危险物（生 物、物理、化学）
安心
符合顾客要求， 达到顾客满意！
清洁的进行生产
（包括外包装）
清洁
任何时候都是同 样喜爱的味道
风味
产品微生物状况
实验室
1h/次
品保
停机改善
CCP10 封盖系统
监控什么
扭矩 封盖角度
怎样监控
扭力仪 角度规
监控频率
4h/次 1CIP/次
谁来监控
品保/制造 品保
异常处理
停机调整 停机调整
瓶口冲洗
瓶口残留
目测
菲林试剂法
4h/次
1周/次
品保/制造
品保
停机调整
停机调整
高歪盖状况以及其打检机使 用状况
目测
1h/次
谁来监控
品保/制造 品保/制造 品保/制造
异常处理
重新SIP 重新SIP 更换
各点无菌空气微生物状况
膜过滤
12h/次
品保
停机精分析
无菌空气压力
目测
1h/次
品保/制造
停机调整
CCP3 空瓶瓶杀菌系统
监控什么
空瓶初始带菌量
怎样监控
无菌水清洗膜过滤
监控频率
1周/次
谁来监控
品保
异常处理
改善环境
杀菌剂浓度 杀菌剂温度
品保
停机改善
CCP7 UHT系统
监控什么 怎样监控 监控频率
1CIP/次
谁来监控
品保/制造
异常处理
重新CIP
CIP温度、浓度、时间、流量、 浓度滴定 化学品生产日期 目测
SIP温度、时间 杀菌温度、流量、接管方式
目测 目测
1CIP/次 1h/次
品保/制造 品保/制造
重新SIP 停机调整
冷却温度 管路压差 均质压力 脱气真空度
状况
3、无菌空气压力
无菌的环境
CΒιβλιοθήκη BaiduP SOP
液封系统或机 械密封
气囊或焊接
正压罩风机过 滤器压差
1、COP清洗做好设备表面清洗，保证设备表面的洁净 （即：药剂浓度、接触时间、区域等）。 2、SOP做好设备的有效空间菌，保证设备的空间无菌 （即：药剂浓度、时间、区域等） 。 3、机械密封及过滤器气体过滤压差，保证设备内无菌环境不会被 外界环境给污染 （即：蒸汽障温度、区域压差、气囊压力等） 。
滴定 目测
1h/次 1h/次
品保/制造 品保/制造
停机调整 停机调整
杀菌喷射压力
浓度、温度自动检测装臵
目测
验证
1h/次
12h/次
品保/制造
品保/制造
停机调整
停机调整
杀菌系统SIP温度、时间
目测
1SIP/次
品保/制造
重新SIP
瓶内外气化温度（干法）
目测
1h/次
品保/制造
停机调整
CCP4 空瓶冲洗系统
• • • •
S7 盖内、外挑战测试 本测试是为验证盖杀菌系统对瓶盖内的杀菌能力 S8 灌水试验 验证系统连续生产的能力，并验证UHT、无菌罐、充填系统的无菌状 况，为后续培养基验证做好准备 • S9 培养基测试 一 • a、验证设备年度保养后的无菌状况，是否具备生产中性产品的能力 b、验证新瓶型、新盖型上机的适应性，是否具备可生产条件 • c、新线UHT、无菌罐、充填系统的预测试
3、无菌线工艺关键控制点分析
CCP1 无菌水系统
CCP2 无菌空气/氮气系统
CCP3 空瓶瓶杀菌系统
CCP4 空瓶冲洗系统 CCP5 盖杀菌系统 CCP6 盖冲洗、吹干系统
CCP7 UHT系统
CCP8无菌罐系统 CCP9 充填系统 CCP10 封盖系统 CCP11 正压罩系统
CCP1 无菌水系统
监控什么
CIP温度、浓度、时间、 流量、最终冲洗水状况 化学品生产日期 SIP 温度、时间
怎样监控
浓度滴定 目测
监控频率
1CIP/次
谁来监控
品保/制造
异常处理
重新CIP
目测
1CIP/次
品保/制造
重新SIP
生产杀菌温度、流量、 冷却温度
产品回流压力/无菌水罐 压力 产品微生物状况 管路密封性检查
目测
1h/次
• S1 辅助系统测试
• 对系统的介质状况进行初步判定，从而验证系统在正常的CIP/SIP后能 否制备出无菌的介质，为后续验证做好准备
• S2 烟雾测试
• 验证正压罩各区域压力状况，以及空间空气流动状况
• S3 环境预测试
• 验证系统经过正常的COP/CIP/SOP/SIP后正压罩空间是否能达到无菌 状态
• a、为确认新安装无菌线的杀菌能力，系统无菌性的维持能力，以便量产后对 产品的微生物风险作更好的评估 b 、现有无菌线年度保养后的设备状况进行验证，为再生产提供保证
•
•
c 、对新瓶型、盖型在无菌线上的适用性进行验证，确保系统对新瓶型、盖 型的杀菌性
无菌线无菌验证内容
• S0 前提条件
• 对设备一些关键参数及报警联动装臵进行确认，为后续验证做好准备
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Thanks for Your Kind Attention The End
无菌的空瓶
无菌的瓶盖
一定浓度的PAA药剂进行空瓶 一定浓度的PAA药剂进行瓶盖灭菌， 灭菌，同时利用无菌水对杀 同时利用无菌水和空气对杀菌后 菌后药剂的清洗。 药剂的清洗及冲洗水吹干。 即：1、药剂浓度、温度、压 力、杀菌接触时间 2、无菌水压力、接触时 间、药剂冲洗后残留 即：1、药剂浓度、温度、压力、 杀菌接触时间 2、无菌水压力、接触时间、 药剂冲洗后残留状况
监控频率
1周/次 1h/次 12h/次
谁来监控
品保 品保/制造 品保/制造
异常处理
停机调整 停机调整 停机调整
CP2 喷码
监控什么
产品喷码信息正确性及清晰度
怎样监控
目测
监控频率
1h/次
谁来监控
品保/制造
异常处理
停机调整
纸箱喷码信息正确性及清晰度
目测
1h/次
品保/制造
停机调整
CP3 套标、包装、码箱
KZE o. Filtration 瞬时杀菌 或过滤
(ACF-Anlage) (冷无菌灌装设备)
2、无 菌 系 统 的 建 立 与 维 持
无菌的
无菌的
无菌的
无菌的
无菌的
产品液
空瓶
瓶盖
环境
介质
无菌的产品液
UHT灭菌 无菌罐缓存
无菌充填
无菌管路运输
1、CIP清洗做好设备清洗，保证管路内是洁净 （即：药剂浓度、时间、温度及清洗后设备水质状况等）。 2、SIP做好设备的有效灭菌，保证设备的无菌 （即：药剂浓度或过热水温度、时间等） 。 3、蒸汽障做好阀门的有效保护，保证阀切换时产品是无菌的 （即：蒸汽温度、管路压差等） 。
品保/制造
异常处理
重新CIP
SIP温度、时间 充填量及充填液位 充填温度 蒸汽障 管路及充填阀是否渗漏
1CIP/次 12h/次 1h/次 1h/次 12h/次
品保/制造 品保/制造 品保/制造 品保/制造 品保/制造
重新SIP 停机调整 停机调整 停机调整 停机检修
产品理化指标
实验室
1h/次
品保
停机调整
目测 目测
1CIP/次 1h/次
品保/制造 品保/制造
重新SIP 停机调整
各点蒸汽障温度
目测
1h/次
品保/制造
停机调整
其管路是否渗漏
目测
12h/次
品保/制造
停机检修
CCP9 充填系统
监控什么
CIP状况（同UHT）
怎样监控
浓度滴定 目测 目测 称重/目测 目测 目测 目测
监控频率
1CIP/次
谁来监控
步骤及内容 S0前提条件 S1辅助系统 S2烟雾测试 S3环境预测试 S4染色试验 S5贴片测试 S6瓶内外挑战测试 新装生产线 √ √ √ √ √ √ √ 生产线的迁移 √ √ √ √ √ √ √ √ √ 新瓶型 新盖型 年度保养/大修
S7盖内外挑战测试
S8灌水测试 S9培养基测试 一 S10培养基测试 二 S11培养基测试 三 S12成品测试
• S4 染色试验 • 本测试为评估COP效能所用，验证系统对正压罩内设备表面的清洗 效果，从而确认COP是否存在清洗死角，从而及时调整喷嘴位臵， 也为贴片试验做好准备 • S5 贴片试验 • 本测试为评估SOP效能所用, 验证系统对正压罩内设备表面的杀菌效 果，从而确认正压罩无菌环境的建立状况以及是否存在死角 • S6 瓶内、外挑战测试 • 本测试是为验证瓶杀菌系统对瓶内杀菌的能力
2、生产过程前、中、后设备涂抹和空间落菌的微 生物分析（简单介绍目的）。 3、大修后或设备大异常后，进行的无菌验证确认 （重点介绍无菌验证）。
4-1无菌线涂抹的目的
1、监控生产线微生物状况 2、验证生产线COP消毒效果 3、根据检测结果指导改善消毒作业 4、给产品微生物不良品的原因分析提供依据
4-2无菌线无菌验证目的
品保/制造
停机调整
充液氮内压
压力检测装臵
1h/次
品保/制造
停机调整
产品编码器
验证
12h/次
品保/制造
停机调整
CCP11 正压罩系统
监控什么 怎样监控 监控频率 谁来监控 异常处理
各区域风压
目测
1h/次
品保/制造
停机调整
各区域空间尘埃粒子
尘埃粒子计数器
1CIP/次
品保
停机调整
涂抹落菌
微生物检测
1CIP/次
监控什么
套标效果 封箱效果 码箱效果
怎样监控
目测 目测 目测
监控频率
1h/次 1h/次 1h/次
谁来监控
品保/制造 品保/制造 品保/制造
异常处理
停机调整 停机调整 停机调整
放松一下！ 喝杯水润润 口！后面更 精彩！
4、无菌线生产品质效果评估
1、生产中无菌水、无菌产品液、无菌空气、无菌 包材及成品的理化、微生物分析（略）。
品保
停机调整
COP药剂浓度/保持时间以及附 着效果 COP最终冲洗效果以及其冲洗水 的无菌性 SOP浓度（生产前/生产中的 SOP）
滴定/目测
1CIP/次
品保/制造
停机调整
目测
1CIP/次
品保
停机调整
滴定
/
品保/制造
停机调整
CP1 吹瓶
监控什么
空瓶物性（详细） 空瓶外观 吹瓶空瓶检测系统
怎样监控
检验 目测 验证
无 菌 的 介 质
无菌水 药 剂 无菌空气 无菌氮气 洁净蒸汽
1、CIP清洗做好设备清洗，保证管路内是洁净 （即：药剂浓度、时间、温度及清洗后设备水质状况等）。 2、SIP做好设备的有效灭菌，保证设备的无菌 （即：药剂浓度或过热水温度、时间等） 。 3、蒸汽障做好阀门的有效保护，保证阀切换时产品是无菌的 （即：蒸汽温度、管路压差等） 。
重新SIP
无菌空气加热温度（干法）
目测
1h/次
品保/制造
停机调整
无菌空气风干时间、压力 （干法）
目测
1h/次
品保/制造
停机调整
CCP5 盖杀菌系统
监控什么 怎样监控 监控频率 谁来监控 异常处理
瓶盖的初始带菌量
清洗膜过滤
1CIP/次
品保
停机改善
盖杀菌剂的浓度
滴定
1h/次
品保/制造
停机调整
盖杀菌剂的温度 盖杀菌喷嘴喷射状态
目测 目测
1h/次 1h/次
品保/制造 品保/制造
停机调整 停机调整
CCP6 盖冲洗、吹干系统
监控什么 怎样监控 监控频率 谁来监控 异常处理
盖冲洗、吹干系统SIP温度 时间（药剂浓度）
目测/滴定
1SIP/次
品保/制造
停机调整
蒸汽障温度
目测
1h/次
品保/制造
停机调整
冲洗后盖微生物状况
清洗膜过滤
1CIP/次