Ⅱ、Ⅲ期新药临床试验的实施要点-修清玉
临床一期二期三期临床概念2024年
临床一期二期三期临床概念引言概述:临床试验是新药研发过程中的重要环节，通过不同阶段的临床试验，可以评估新药的安全性、有效性和剂量选择等关键指标。
本文将从一期、二期和三期临床试验的概念及其特点入手，详细介绍这三个阶段的主要内容和目标。
一、一期临床试验1. 新药的初步安全性评估- 研究对象的选择：健康志愿者或患有特定疾病的患者- 安全性评估指标：不良反应、耐受性和药物代谢等- 研究设计和方法：单剂量、多剂量、随机对照2. 实施过程和时间安排- 严格遵循伦理和法规要求- 通常需要数个月到一年的时间完成- 确保数据的精确性和可靠性二、二期临床试验1. 新药的初步疗效评价- 研究对象的选择：患有特定疾病的患者- 疗效评价指标：疾病缓解率、临床症状改善、生存率等- 研究设计和方法：随机对照、剂量反应关系等2. 实施过程和时间安排- 严格遵循伦理和法规要求- 通常需要数个月到两年的时间完成- 加强监测并记录药物的疗效和安全性三、三期临床试验1. 新药的安全性和有效性确认- 研究对象的选择：大规模代表性患者人群- 安全性和有效性评价指标：疗效、不良反应、剂量反应关系等- 研究设计和方法：随机对照、多中心、双盲等2. 实施过程和时间安排- 需要广泛招募病例并进行长期随访- 通常需要数年甚至更长时间完成- 严格监测药物的安全性和有效性，并与已上市药物进行比较总结:临床一期、二期和三期试验是新药研发过程中的关键环节，从药物的安全性到疗效的评价，逐步验证新药的潜力和优势。
一期试验主要关注药物的安全性，二期试验则初步评价疗效效果，而三期试验则是全面评估药物的安全性和有效性。
这些试验的严格实施和数据分析，将为新药的进一步研发和申请上市提供坚实的科学依据。
干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry，investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I 期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
I期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 临床试验方案设计要点
I期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期临床试验方案设计要点一、I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。
1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。
②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998：298）。
③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。
④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。
由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。
⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。
⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。
2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。
新药临床试验各期关注要点
TGN1412 I期试验
抗人类T淋巴细胞上的CD28的单克隆IgG4抗体
TeGenero公司
单剂量PK/PD
6 个年轻的男性志愿者 0.1 mg/kg, 2 mg/min, as 3-6 分钟 静脉注 射,10 分钟的间隔
细胞活素风暴 大量的细胞活素释放<1小时 所有的T 细胞用尽<1小时 头痛，寒战，腰部肌肉疼痛 低血压，心动过速 发热，淋巴细胞减少症，单核细胞减少症 多器官衰竭
Suntharalingam, N Engl J Med 2006;355:1018 BBC News Tuesday, 27 June 2006 ( ://
目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的 耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
临床药理学定义（Clinical pharmacology ）
• 临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和 临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力 学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。
Ⅳ期临床试验
新药上市后应用研究阶段
目的： 1.考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应， 2.评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂 量等。
设计：大样本量的开放性试验，一般需要大于2000例。 种类： 干预试验
非干预试验
内容
新药临床试验概况 首次临床试验的最大推荐起始剂量
A single oral dose of 14C- ticagrelor 200 mg 26.5% in urine and 57.8% in feces
药物ii期临床实验
药物ii期临床实验药物临床实验是将新的药物应用于人体，评估其安全性和有效性的关键步骤。
其中，II期临床实验是药物研发过程中的重要环节，它对于进一步确定药物的疗效和安全性至关重要。
本文将就药物II期临床实验的目的、实施步骤和注意事项进行探讨。
一、实验目的II期临床实验的主要目的是评估药物的疗效和安全性，进一步筛选出对某种疾病有治疗效果的药物。
在I期实验中，药物的安全性已在大批健康志愿者身上进行了初步评估，因此，II期实验主要聚焦于药物的疗效。
通过对患者进行用药观察，收集病情数据，对药物的临床疗效进行评估，为进一步的III期临床实验和新药上市申请奠定基础。
二、实施步骤1. 研究设计与样本选择在II期临床实验中，研究设计需要精确而科学。
通常，实验分为对照组和实验组，对照组接受常规治疗，而实验组接受待测药物治疗。
样本选择应符合统计学要求，有代表性，并且要严格按照实验方案进行。
2. 治疗方案与用药剂量确定在II期临床实验中，针对某种特定疾病，需要明确治疗方案和用药剂量。
治疗方案包括用药的频次、用药周期等。
用药剂量需要根据前期实验数据和药代动力学评估来确定，兼顾对疾病的疗效和对人体的安全。
3. 数据收集和结果分析在实验过程中，需要准确记录患者的个人信息、病情数据和用药情况，并且及时进行数据统计和分析。
结果分析应严格按照预先设定的评价指标进行，以确定药物的疗效和安全性。
三、注意事项1. 严格遵循伦理要求在进行II期临床实验时，研究人员必须遵循医学伦理和伦理委员会的相关规定。
确保实验过程中患者的权益受到保护，药物的应用符合伦理要求。
2. 实验过程监管和控制研究人员需要对实验过程进行全程监管和控制，确保实验方案的严谨性和规范性。
定期召开数据监测委员会会议，对实验过程进行评估和监测，及时调整实验方案和用药剂量等。
3. 不良反应监测和处理在实验过程中，可能会出现患者不良反应的情况。
研究人员需要及时记录和报告不良反应，并采取相应的处理措施，包括停药、减量或调整治疗方案等。
新药临床研究各期内容及目的
新药临床研究各期内容及目的一、第一阶段（I期）第一阶段的主要目标是评估新药的安全性和耐受性。
这个阶段通常在健康志愿者身上进行，受试者数量相对较小。
在这个阶段，研究人员会评估新药的最佳剂量范围，并记录任何可能的不良事件和副作用。
此外，他们还会收集药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等信息。
二、第二阶段（II期）第二阶段的目标是评估新药的安全性、有效性以及剂量反应关系。
这个阶段通常在受试者中进行，即主要疾病患者。
其目的是确定新药治疗特定疾病的最佳剂量和给药方案。
在这个阶段，研究人员会进一步评估新药的安全性，并检查其对疾病的治疗效果。
他们还会比较新药与已有治疗方案之间的差异。
三、第三阶段（III期）第三阶段的目标是评估新药的安全性和有效性，并与标准治疗方案进行比较。
这个阶段通常在大规模的病人群中进行，以确保结果的可靠性和推广适用性。
在这个阶段，研究人员会进一步评估新药的剂量反应关系和疗效，同时收集更多关于不良事件和副作用的信息。
他们还会比较新药与常规治疗之间的差异，以确定其是否更安全和更有效。
四、第四阶段（IV期）第四阶段是新药获准上市后的后续研究阶段，也称为监测和安全性研究。
这个阶段的主要目标是进一步评估新药的长期安全性和有效性，并收集更多的关于稀有不良事件和副作用的信息。
此外，研究人员还会与真实世界中的使用情况进行比较，以提供更广泛的数据和证据来支持新药的使用。
总体而言，新药临床研究的内容包括新药的安全性、耐受性、剂量反应关系、疗效和与标准治疗方案的比较。
其目的是为了评估新药的优势和风险，并为新药的批准和上市提供可靠的数据和证据。
这些临床研究阶段是一个连续的过程，每个阶段都为下一个阶段的研究提供了基础，从而最终确定新药的安全性和有效性。
干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径讲解学习
干货新药I期、I I 期、I I I期之临床试验设计路径干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I 期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
3类新药研发流程
3类新药研发流程以下是3类新药研发流程的详细研发流程：1. 前期研究：（1）药物发现：通过对已知化合物或天然产物的筛选、合成或改造，发现具有潜在药理活性的化合物。
（2）临床前研究：包括药理学、毒理学、代谢学、药代动力学、制剂开发等方面的研究，以确定新药的安全性、有效性和质量标准等方面的基本特性。
2. 临床试验：（1）Ⅰ期临床试验：主要目的是评价新药的安全性和耐受性，包括剂量选择、不良反应观察和药物代谢研究等。
（2）Ⅱ期临床试验：主要目的是评价新药的疗效和不良反应，并确定最佳剂量。
该阶段需要进行多中心、随机对照、双盲试验等。
（3）Ⅲ期临床试验：主要目的是在更大的人群中证明新药的疗效和安全性。
该阶段需要进行大规模、多中心、随机对照、双盲试验等。
3. 新药申报：在完成临床试验后，制药企业需要将新药的相关资料提交给国家药品监督管理局，申请新药注册。
申报资料包括：临床试验报告、药品说明书、质量标准、药品生产工艺等。
4. 上市后监测：新药上市后，需要进行长期的安全性监测和疗效评估，以便及时发现和处理可能出现的不良反应和药物滥用情况。
同时还需要进行市场监测和不良反应报告等工作。
3类新药是指在已上市的药物基础上进行改进或增加新的适应症的药物。
3类新药是指“已上市的化学药品，通过改变已有化合物的剂型、规格、给药途径、适应症或者附加新的使用方法等，增加其临床应用范围”的化学药品。
综上所述，这些试验通常包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，以及必要的药理学、毒理学、代谢学等研究。
在完成临床试验后，制药企业需要将新药的相关资料提交给国家药品监督管理局，申请新药注册。
如果获得批准，该药品就可以上市销售，并获得相应的市场份额。
修清玉
核查内容
现场检查
CRF和原始资料的检查 • 随机抽取 • CRF上所有数据均应在原始资料中有相应的记录， 一致性 • CRF上记录所有的不良事件和合并用药 • SAE向药品监督管理部门和申办者报告 • 合并用药方案中是否允许
核查内容
• 确认发生不良事件的受试者均已得到适当的治疗 和必要的随访 • 试验用药物的检查 • 保存条件 • 冷藏保存的温度 • 领取、发放和回收的一致性 临床试验 人员资格培训的检查 • 法规、GCP知识培训
项目核查
• 知情同意书常见ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ误分析
• 错误内容：医生代签日期 • 错误原因：没有重视知情同意上时间的签署。 • 挽救方法：在知情同意书和原始资料上解释上述情况， 详细说明在何时签署的知情同意 • 避免方法：务必让受试者本人签署所有相关的内容，例 如时间、受试者姓名的印刷体（楷体）
项目核查
• 知情同意书常见错误分析
临床专业核查
• 试验相关设施与设备
• 床位数 • 与专业相匹配的设备 试验药物与试验用品专用储藏设备 专业必备的特殊医疗仪器 保护受试者隐私的接待场所 试验资料单独保存场所 • 必要的抢救设备及使用、维修记录
考核方法：现场检查
临床专业核查
• 质量控制保障
• • • • • 人员组成及培训 临床试验专业的质量控制SOP 专业实验室检测及质量控制SOP 质控人员及质控记录 各种监察、稽查、视察记录
项目核查
• 知情同意书常见错误分析
• 错误内容：没有给病人一份知情同意书的复印件 • 错误原因：害怕病人拿到复印件回家后退出研究 • 挽救方法：请立即将知情同意书的复印件交于受试者， 向伦理委员会及申办者报告上述违反GCP原则的问题 • 避免方法：如果在与病人行知情同意的时候充分解释 了研究情况，受试者一般不会没有理由的退出研究， 而且病人有权力在任何时候退出研究
药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验标准操作规程
药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验标准操作规程1.过程详述1.1试验启动阶段1.1.1 项目交接市场部、项目管理部与临床中心项目部签署正式项目交接文件，同时交接临床前研究综述资料和已有的临床研究资料，必要时还应提供相应的药学研究资料和药理毒理研究资料。
项目交接单包括：项目名称、客户信息、客户经理、合同风险、项目预算、完成时限、项目经理职责、厂家提供资料清单等内容。
相关人员签字确认。
由厂家提供研究者手册，或者项目经理撰写研究者手册，该手册包括：药物理化性质、药理、药效、毒理以及已有的临床研究资料。
研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。
研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息等。
1.1.2 项目时间计划项目正式交接后，要求项目经理在三个工作日内完成整个临床试验工作的时间计划。
1.1.3 基地和研究者筛选详见：CRD-SOP003临床试验基地筛选流程。
另：基地筛选必须充分发挥当地监查员的作用，把详细情况和条件要求发给当地监查员，由他们筛选全部或者部分合适的试验基地。
1.1.4试验方案初稿等资料的准备在试验负责单位和主要研究者确定以后，即可与申办单位和主要研究者拟定试验方案、知情同意书、病例报告表等资料，以供首次研究者会议—方案讨论会使用。
设计并准备临床试验中所用的其他各种文件和记录表格。
1.1.5首次研究者会议－方案讨论与试验布置会详见CRD-SOP005 临床试验首研会规程。
1.1.6报伦理委员会审批根据首研会讨论的结果，修改试验方案、知情同意书等资料。
按照GCP的要求，所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。
在实际进行临床试验时，首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准，其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。
项目负责人按照CRD-SOP 008 临床试验过伦理资料准备规程准备过伦理资料。
伦理委员会将对临床试验批准文件、试验方案、知情同意书、药检报告、研究者手册、、病例报告表进行审批。
2,3期临床试验实施要点-修清玉
试验药物管理-保管
▪ 由药品管理员负责保管试验用药品 ▪ 试验用药品依照药品生产厂家提供的贮藏
条件合理保管。 ▪ 如无特殊贮藏要求，应将试验药品进行分
类，单独存放于带锁的专用储藏柜中。 ▪ 对于周期较长的试验，应针对特殊气候条
件定期查看药品，防霉、防虫。 ▪ 对试验用药品进行定期清点
试验药物管理-分发
严重不良事件
是在试验药物任何剂量下或在观察期间任 何时候出现的以下不良事件： ▪ 导致死亡 ▪ 即刻危及生命 ▪ 需住院治疗或延长住院时间 ▪ 伤残 ▪ 导致先天畸形
不良事件及严重不良事件
▪ 报告
如系严重不良事件，应在24小时内向机构医 学伦理委员会、申办者、省和国家食品药品监督 管理局安监处（司）、卫生行政部门及医院药物 不良反应监察组报告；紧急情况，包括严重、特 别是致死的不良反应及其他严重不良事件，应以 最快的通讯方式(包括电话、传真、特快专递、 E-mail等)报告上述部门。
▪ 对于自觉症状的描述要客观，对于客观指标，应 当按方案规定的时点、间隔和方法进行观察或检 测，并按检测日期先后粘贴检验原始报告单。
▪ 对临床可接受范围以外的数据须加以核实。
数据的采集与管理
数据管理
▪ 研究者、研究负责人对原始病案数据的真实、完 整、准确负责，监查员负责对此进行审核
▪ 各试验中心机构办公室和档案室负责对本机构完 成的试验病例的病案归档
数据的采集与管理
▪ 数据采集的要求
及时、完整、准确
▪ 保障措施
责任与态度、加强培训、防止错漏 改错方式、监督与监查
数据的采集与管理
数据记录要求
▪ 基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记 和随意涂改。不得伪造、编造数据
2_3期临床试验实施要点解析
已知现有的治疗方案可有效地防止死亡或不可逆病变； 将受试者故意随机化到亚有效低剂量对照治疗方案并不 比将其随机化至安慰剂治疗方案的伦理学适用性更高
剂量—反应对照可用于：
病症较不严重或 毒性相对于其益处相当大
活性对照
将受试者随机分配到试验治疗组，或分配到活性
临床试验的质量控制和质量保证
临床试验方案内容
试验相关的伦理学
预期进度和完成日期 试验结束后的随访和医疗措施 各方承担的职责及其他有关规定 参考文献
临床试验方案的修改
在临床试验中，若确有需要，可以按 规定程序对试验方案提出修改，并报伦理 委员会审批，批准后方可按修改方案进行 临床试验
临床试验方案内容
受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理 措施以及随访的方式、时间和转归 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况下 何人破盲和破盲方法和规定 统计分析计划、统计数据集的定义和选择
数据管理和数据可溯源性的规定
试验进行中
知情同意 数据的采集与管理 原始资料记录 病例报告表记录 不良事件和严重不良事件 试验药品管理
知情同意
知情同意书须获得伦理委员会的批准 研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况。通 过告知和解释，回答他们提出的问题，保证每个人理解 每项程序 向受试者提供的信息必须以适合个体理解水平的语言和 文字来表达。
试验开始前的准备及必要条件
临床试验单位符合GCP的资格要求 具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备 所有研究者应具备
承担该试验的专业特长 资格：任职和行医 经过培训
PI+
干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry，investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
药物研究三期临床实验
药物研究三期临床实验药物研究的三期临床实验是新药研发过程中至关重要的一步。
在这个阶段，药物的安全性和有效性将会在大规模的临床试验中得到充分验证。
本文将详细介绍药物研究的三期临床实验的整体流程和其中的关键环节。
一、三期临床实验的意义药物研究的三期临床实验是新药上市前必须进行的重要环节。
第一阶段是前期的药物发现和初步筛选，第二阶段是小规模试验，而第三阶段则需要在大规模人群中进行试验，以验证药物的安全性和疗效。
三期临床实验的目的是评估药物治疗潜力和安全性，获取足够的数据来支持药物上市申请。
同时，这个阶段还可以为医药监管部门提供审批依据，确保药物的应用是安全可靠的。
二、三期临床实验的流程1.试验设计三期临床实验的设计需要精确制定，旨在探索药物在人体内的治疗效果和安全性。
实验通常包括接受药物的治疗组和接受安慰剂或标准治疗的对照组。
参与实验的患者将会被随机分配到两组，以减少实验结果的偏差。
2.招募患者在三期临床实验中，研究人员需要招募足够数量的适龄患者作为研究对象。
通过医院、诊所或广告等方式，向符合研究条件的患者进行招募。
招募过程需要符合伦理要求，并遵循相关法规。
3.试验进行在三期临床实验的过程中，研究人员将根据实验设计，对参与者进行相应的治疗和监测。
通过收集并分析患者的数据，研究人员可以评估药物的疗效和安全性。
同时，需要确保实验过程中的数据记录准确可靠。
4.结果分析试验结束后，研究人员将对收集到的数据进行统计分析。
通过比较治疗组和对照组的数据，可以评估药物的相对效果和副作用。
研究人员会将结果撰写成研究报告，详细描述试验过程、结果和结论。
5.申请上市基于三期临床实验的结果，药物研发公司可以向监管机构递交上市申请。
申请中需要包括三期临床实验的数据和分析结果，以及其他相关信息，如药物的制剂、用法、适应症等。
监管机构将根据这些数据进行审评，决定药物是否可以上市。
三、三期临床实验的注意事项1.伦理审查在进行三期临床实验前，研究方需要提交实验计划并通过伦理审查。
新药研发三期临床试验
Ⅱ期是新药临床评价中最关键的一期试验。本期应在卫生行政 部门指定的医院中进行。 试验分为两个阶段：第一阶段先在一个医院少数病人身上试验， 第二阶段则是在已有经验的基础上扩大试验范围，至少应包括三个 不同医院。 本期试验的目的是在有对照的试验条件下，详细考察确定新药 的临床疗效，包括一种或数种适应症，评价药物的安全性，观察短 期应用时的不良反应；验证短期应用的最适剂量；确定新药在患者 身上的药物代谢动力学和生物利用度参数；适当研究剂量与效应的 关系；初步研究可预期的药物相互作用。本期可采用单盲法或双盲 法的试验原则。试验结果进行统计学处理后，应作出评价和相应的 结论，并结合一期临床试验的结果，写出正式的新药临床试验报告， 经省卫生厅转报卫生部批准试生产。 本期试验总的例数常见病、多发病一般不应少于300例（其 中主要病种不少于100例）。计划生育药不少于1000例，每例观察 期间不少于12个月经周期。
Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，由20～80例正常健康志愿 者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂 量范围。此阶段的研究同时确定了药间等项目，1期 人体实验，短期小规模，20到100人，主要检查药物对人 体有无急性毒副作用 1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男 女各半。 2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较 大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。 3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。
III期临床试验
• III期临床试验为治疗作用确证阶段。其目的是进 一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安 全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申 请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足 够样本量的随机盲法对照试验。 • 本期试验的样本量要远大于比前两期试验，更多 样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方 面的资料，对药物的益处/风险进行评估，为产品 获批上市提供支撑。 • 此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的 1000～300名患者参与。医师通过对病患的监测 以确定疗效和不良反应。
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不良事件及严重不良事件
紧急破盲
发生严重不良事件，研究者在得到专业负责 人批准后，拆封随药品下发的应急信件，查明所 服药品的种类并及时抢救。一旦揭盲，该受试者 即被中止试验，并作为脱落病例处理。研究者在 原始记录本和病例报告表中详细记录揭盲的理由、 日期并签字。
不良事件及严重不良事件
记录
对试验期间出现的所有不良事件，研究者均 应记录在原始记录和病例报告表中。
临床前研究资料
已完成或正在进行的临床试验有效性和安全性资料
试验用药品制备符合GMP
试验用药质量检验报告
（生物制品、血液制品：中检所）
试验开始前工作安排
临床协作会议
临床试验方案的讨论和确定 有关文件送伦理委员会审批 研究者与申办者签订合同
试验用药品及相关物品的准备
临床试验方案内容
研究所涉及的病症有效治疗手段，但：
标准治疗方案具有严重的毒性作用以至许多患者 拒绝接受 研究无严重伤害、为非强制性且患者被完全告知
可能的治疗方案及延迟治疗的后果
Байду номын сангаас
没有治疗对照
将受试者随机分配到试验治疗，或不分配到研究
治疗 研究人员对治疗分配不是设盲的，这种设计仅适 用于：
难于或不可能实现双盲时（如治疗有容易识别的毒性）
数据的采集与管理
数据采集的要求
及时、完整、准确
保障措施
责任与态度、加强培训、防止错漏 改错方式、监督与监查
数据的采集与管理
数据记录要求
基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记 和随意涂改。不得伪造、编造数据 按照试验方案，逐项详细记录，不能留空项。如 需修改，只能划线不能涂盖，旁注改后的数据， 说明理由、签名并注明日期 对于自觉症状的描述要客观，对于客观指标，应 当按方案规定的时点、间隔和方法进行观察或检 测，并按检测日期先后粘贴检验原始报告单。 对临床可接受范围以外的数据须加以核实。
不良事件的记录包括：不良事件及所有相关 症状的描述；发生时间；终止时间；程度及发作 频度；因不良事件所做的检查；是否需要治疗， 如需要，记录所给予的治疗；不良事件的最终结 果；是否与应用试验药品有关等。
不良事件及严重不良事件
随访
应对所有不良事件进行追踪调查，直到得到 妥善解决或病情稳定，若化验异常应追踪至恢复 正常，以确保将受试者损害降至最低。详细记录 处理经过及结果，有关不良事件的医学文件均应 记录在原始文件中，所有记录均应有研究者的签 名和日期。追踪随访方式可以根据不良事件的轻 重选择住院、门诊、家访、通讯等多种形式。
不良事件及严重不良事件
当多个受试者出现相同的不良事件，而在目前的 研究者手册或研究方案中没有提到其性质、严重 程度和频度与试验药品有关，应尽快向申办者报 告这一不良事件，并研究有关信息。如确诊这一 不良事件为非预期药物不良反应，应协助申办者 写出安全性报告交药品监督管理部门和医学伦理 委员会，并通报所有参加同一药品试验（的研究 者，必要时修改研究者手册，使其包括新的不良 反应或已知不良反应的频度和严重程度的变化。
对研究终点的客观性有理性的信心
试验的结果不可能为非盲问题所影响时
剂量—反应对照
将受试者随机化到几个固定剂量组之一
受试者可以开始使用固定剂量，或逐渐升高至该 剂量，但仅根据最终剂量进行预期的组间比较 剂量—反应试验通常是双盲的 可能包括一种安慰剂（零剂量）和/或活性对照
剂量—反应对照
原始资料记录
记录要求
建立对原始资料记录的要求，提供记录格式 原始资料由完成的研究者签字并注明日期 文件的每一页均应有受试者的姓名和试验编号。 记录不得使用铅笔，记录用字规范，字迹工整。 记录需真实、及时、准确、完整，不得随意删除、 修改或增减数据，更不得伪造、编造数据。 所有的病例报告表上记录的信息和数据，均应在 原始资料中有相应一致的记录
不良事件
定义：在临床研究观察期间受试者出现的并会影 响受试者健康的任何症状、综合征或疾病的出现 或恶化
包括了实验室或其他诊断过程中发现的与临床相 关的情况，如需要计划外诊治措施，或导致从试 验中退出，或实验室检查项目超过正常值的20% 判为异常
“不良事件”这一术语并不意味着与试验药物的 因果关系
临床试验方案内容
受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理 措施以及随访的方式、时间和转归 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况下 何人破盲和破盲方法和规定 统计分析计划、统计数据集的定义和选择
数据管理和数据可溯源性的规定
对照治疗组 就表明效果的方式而言，活性对照试验可以有两 种截然不同的目的：
通过表明试验治疗对活性治疗的优越性而表明其效果
通过表明其与已知有效的治疗一样好而表明其效果
问题的关键在于试验是否能区分有效治疗与较差 效果治疗或无效治疗
试验开始
中心启动会
试验方案
试验流程图
相关GCP培训
人员分工
试验开始前的准备及必要条件
临床试验单位符合GCP的资格要求 具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备 所有研究者应具备
承担该试验的专业特长 资格：任职和行医 经过培训
PI+
熟悉临床试验方法和经验 有权支配人员及设备
试验开始前申办者需提供
国家食品药品监督管理局批件
研究者手册
Ⅱ、Ⅲ期新药临床试验的实施要点
上海第二军医大学长征医院 修清玉
新药分类
国内外均未上市者（1、2类）
仿制药（3、4、5类）
已有国家药品标准的原料或制剂（6类）
新药的临床研究
项 目 分 期
Ⅰ 临 床 试 Ⅲ ﹥300例 Ⅱ 新药类别 1 2 3 4 5 6
20-30例 ﹥100例 药代 + ﹥100对 生物等效性 生物等效性 或 或 100对 免临床
病例报告表（CRF）记录
记录内容 病人随机号、药品名称、规格 病人的一般资料 是否入选与排除 实验室检查 不良事件 研究是否提前终止，可能的理由
病例报告表（CRF）记录
记录要求
病例报告表由研究者本人填写 用黑笔填写 所有栏目必须填写，不能有空格 正确修改：在修改的地方划一横线，保留原始数 据，填入修改后数据并签名并注明修改日期
数据的采集与管理
数据管理
研究者、研究负责人对原始病案数据的真实、完 整、准确负责，监查员负责对此进行审核 各试验中心机构办公室和档案室负责对本机构完 成的试验病例的病案归档 数据录入员与数据分析员对CRF和数据库录入的 正确性负责 研究者应确保任何观察与发现均正确而完整地记 录于病例报告表上，记录者应在表上签名
给予受试者足够的时间考虑以做出决定。
通过培训，研究者要对研究有充分了解，并能回答可能 的受试者的提问
知情同意书
经充分和详细解释试验的情况后获得受试者自愿参加的 知情同意书。 由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日 期，执行知情同意过程的研究者在知情同意书上签名并 注明日期。 对无行为能力的对象，原则上不作为受试者，除非该研 究对于所代表的人群的健康是必须的，同时应由其法定 监护人签名并注明日期。 如发现涉及试验用药品的重要信息则必须将知情同意书 作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。
临床试验的质量控制和质量保证
临床试验方案内容
试验相关的伦理学
预期进度和完成日期 试验结束后的随访和医疗措施 各方承担的职责及其他有关规定 参考文献
临床试验方案的修改
在临床试验中，若确有需要，可以按 规定程序对试验方案提出修改，并报伦理 委员会审批，批准后方可按修改方案进行 临床试验
Ⅲ期：确证性临床试验，进一步对目标适应症患者中的 治疗作用和安全性进行评价，开展多中心临床试验，有 符合统计学要求的样本量，随机盲法试验
临床试验前的准备和必要条件
进行临床试验要有充分的科学依据
目的、要解决的问题
对受试者和公众健康受益和风险的考虑
预期的受益应超过可能出现的损害 方法必须符合科学和伦理要求
题目 临床试验背景和试验目的 申办者名称和地址，研究者姓名，资格和地址，进行试
验的场所
试验设计类型，随机化方法和设盲水平 受试者的入选标准，排除标准及剔除标准，选择受试者 的步骤 根据统计学原理要达到预期目的所需的病例数
临床试验方案内容
给药方案 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动 力学分析 临床试验用药，包括对照药、安慰剂的登记和使用记录、 递送、发放方式及储藏条件的制度 临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施，制定 流程图 中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录 与分析
对照治疗的类型
安慰剂对照
没有治疗对照 不同剂量治疗对照 活性治疗对照
安慰剂对照设计
使用安慰剂对照组，并不说明安慰剂组是不需要
治疗的 在许多安慰剂对照试验中，新的治疗和安慰剂都 加到普通的标准治疗方案中 可以考虑不均衡的随机化（如2：1）
何时使用安慰剂
研究所涉及的病症无有效治疗手段时
“试验用药品分发记录表”注明试验项目和试验用药品 名称等。该表随试验用药品同柜保存，在分发时记录 领取和分发试验用药品的双方须在该表上签名，并注明 日期及数量 分发过的所有试验用药品须有病历医嘱记录以备查 试验用药品如有破损、丢失，应登记并注明理由
原始资料记录
记录内容1
受试者病史、身体状况、目前的疾病、伴随用药 受试者签署知情同意书的说明
临床试验的名称和/或试验方案编码
试验方案要求受试者访问的日期