药物合成反应-卤化反应
药物合成反应第1章卤化反应
2. 卤化氢对炔烃的加成： 离子型加成：与烯烃的情况类似
五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应 硼氢化反应：硼氢化物对π 键加成的反应。 反应历程：经过烯烃的硼氢化反应，再通过卤解
反应转化成卤代饱和烃或烯烃。
1、烯烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/ Me2S(TMS)等； ①烯烃的硼氢化反应
π键 ：原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所形成的键。
p原子轨道的角度分布剖面图：
z（或y）
+
x
-
y（或z）
注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形 的对称关系
若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是σ 键，则成键图形为：
-
++ -
如果形成的是π键， 则：
3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 → （RCH2CH2）3B ②卤解反应：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相
应的碘代烷或溴代烷。
2、炔烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF 制得)；
反应机理：
第二节 烃类的卤取代反应
一、 脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应 反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发 反应历程：自由基反应 烷基氢原子的活性： 叔C-H＞ 仲C-H ＞ 伯 C-H
CH3
CO OH
CH2I CO
OH
O CH2OCCH3
CO OH
I2/CaO
CH3COOK
CH3OH/CaCl2
DMF
O
O
O
催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制 备：
药物合成 卤化反应
Halogenation Reaction
定义：有机化合物分子中引入
卤素原子(X)的反应称卤 化反应。 用途： 作为特定活性化合物 作官能团转化的中间体
如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松
O CH3 C O OH
I2/CaO CH3OH/CaCl2
CH2 I C O OH
CH2 OCCH3 C O OH
R2
C
C O SMe2
H
H2O
Br C H R1 C OH H R2 Br C R1 C O H
R2
-消 除 (在 燥 MSO中 干 D )
第一节 不饱和烃的卤加成反应
▲三、 不饱和烃 和 【次卤酸（酯）】、【N-卤代酰胺】的反应
OAc NBS/DMSO AcOCH2 O OgluAc4 OAc Br O AcOCH2 O OgluAc4 r.t
Cl2/CH2Cl2
h
降冰片烷
Cl
外向型(exo) 70~95%
第二节 烃类的卤代反应
▲一、脂肪烃的卤取代反应
苄位、烯丙位的卤取代：
X2
h 或 他 其 引 剂 发
X
(X=Cl, Br)
O N +X O
O h N X 或 由 自 基 引 剂 发 O
第二节 烃类的卤代反应
▲一、脂肪烃的卤取代反应
C
R2
C
R4
X-OH
R1 R2
OH
R3 R4
C
X
C
H2O
R1 R2
OH
R3
C
C
X R4
HClO HBrO
Cl--OH Br--OH
第一节 不饱和烃的卤加成反应
[医学]药物合成1卤化反应
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R1 C
R2
R3 H
C R4 Nu
R1 C
R2 Nu
R3 C H R4
(syn)
R1
R3
CC
R2 Nu H R4
H Cl
R1 C
R2
R3 C
R4
Nu
2019/8/1
(anti)
R1
H R3
CC R2 Nu R4
Nu=X,AcO,et al.
烯烃的结构：重排
2. 卤化氢对炔烃的加成： 离子型加成：与烯烃的情况类似
X
CH Br2/CCl4
C
2~5C
X
H CH3
H
Br
CH3
C
C
+
HBr
X
CH3 H
Br C
C Br
H
X=H X=OCH3
(88%) (63%)
(12%) (37%)
Ph CH CH CH3
Cl2 CH3Cl2/0C
H Cl
CH3
C
C
Ph
Cl
H
CH3
Cl
H
C
C
Ph
Cl H
E Z
2019/8/1
(55%~56%) (62%~63%)
Cl2/NaOH/H2O 15~20C,0.5h
(99%~100%)
t-BuOCl
(72%~99%)
2. N－卤代酰胺为卤化剂：
N－溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA） N－溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS， NCS）
OH
C
RC
NH X C
Nu
CC X
Nu CC X
N u = H 2 O ,R O H ,D M S O ,D M F P h C HC H 2 2 N 5 C B ,S 3 /5 H m 2 iO n P h C H (O H )C H 2 B r (82%)
药物合成反应 卤化反应
Halogenation Reaction
卤化反应
❖ 一、卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物）
❖ 二、卤加成反应
❖ 1、不饱和烃的卤加成反应 ❖ 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 ❖ 3、不饱和烃的硼氢化－卤解反应
❖ 芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。
三、芳烃的卤取代反应
❖ 反应机理：亲电取代
or其它 卤化剂
δ—络合物
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、 以及XX’等。
❖ 常用lewis酸做催化剂：
AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4 TiCl4 ZnCl2
难点
❖ 1、各类卤化剂的特点和应用，新型的卤化试 剂；
❖ 2、不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学 问题；
❖ 3、羰基化合物α-位的卤化，烯胺的卤化反应； ❖ 4、卤素之间的置换反应。
卤化反应
❖ 指在有机化合物分子中建立碳－卤键的反应。 ❖ 目的： ❖ 1、制备具不同生理活性的含卤素有机药物，如麻
也可直接用Fe, Al, P, I2等
卤化剂的活性次序： Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2
X2 + MXn
X + MXn+1
I2 + Br2
I2Br + Br
氯取代和溴取代反应
❖ 芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应 规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择 不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响 单或多卤取代物以及位置异构体的比例。
醉药氟烷、抗菌药诺氟沙星、抗肿瘤药氟尿嘧啶、 氮芥、抗精神病药氯丙嗪、抗抑郁药氟西汀、抗过 敏药扑尔敏、抗真菌药氟康唑、非甾体抗炎药双氯 灭痛等等。
药物合成卤化反应
R1 R3 C C R2 R4 X (2)
δ X
-
R2 R1
X C C X
R3 R4
Organic Reactions for Drug Synthesis
（2）影响反应的因素：
a. 烯键邻近基团
与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键 极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。 烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成 反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团， 则不利于反应进行。
H Ph OH
Br C CH2
Organic Reactions for Drug Synthesis
R1 H
R2 NBS/ DMSO H
R1
Br R2 C C H H CH3 CH3 Br R2 C C H OH
O S
R1 H
Br R2 C C H O S
H2 O CH3 CH3 β -消除反应 Dalton反应
O
ROH EtO
O OR
EtO
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
三、N-卤代酰胺与烯烃的加成
1. 是制备β -卤醇的又一重要方法。 反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。 2. 特点： 卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供， — OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、 DMF)。 3. 四种常用的N-卤代酰胺：
C C
(~100 %)
(>90 %)
热稳定性、光稳定性都很差
Organic Reactions for Drug Synthesis
1. 卤素与烯烃的亲电加成反应
（1）反应历程： 第一步：卤正离子向π 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。
卤化反应药物合成反应课件
卤化反应的历程与机理
历程
卤化反应通常包括三个步骤：亲核试剂或亲电试剂接近底物、形成碳卤键、离 去基团离去。
机理
根据不同的卤化反应类型，其机理也有所不同。例如，亲核卤化反应通常是通 过SN2（双分子亲核取代）机理进行的，而亲电卤化反应则通常是通过SE2（单 分子亲电取代）机理进行的。
02 卤化反应在药物合成中的 应用
过渡金属催化的卤化
研究过渡金属催化剂在卤化反应中的作用机制和应用 范围。
新型卤化剂的开发
探索新型、高效的卤化剂，以替代传统卤化剂，降低 环境影响。
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杂环化合物的卤化
杂环化合物的卤化是指将杂环化合物中的氢原子被卤素取代的反应。在药物合成 中，杂环化合物的卤化常用于制备杂环族卤代烃，作为合成其他复杂化合物的中 间体。
杂环化合物的卤化通常采用强酸或强氧化剂作为催化剂，例如硫酸、硝酸等。在 卤化反应中，杂环化合物可以与卤素发生亲电取代反应，生成杂环族卤代烃。
03 卤化反应的工业应用
卤化反应的工业化过程
原料准备
选择合适的原料，确保 原料的纯度和供应稳定
性。
反应条件控制
调节温度、压力、浓度 等反应条件，确保反应
顺利进行。
产物分离与纯化
采用蒸馏、萃取、结晶 等方法对产物进行分离 和纯化，得到高纯度的
卤化物。
废物处理与环保
对产生的废物进行妥善 处理，确保符合环保要
卤化反应的未来发展方向
开发高效催化剂
通过研究新的催化体系， 提高卤化反应的活性和选 择性。
绿色化学方向
探索环境友好的反应条件 和替代品，降低卤化反应 的环境影响。
计算机辅助设计
药物合成反应 第二章 卤化反应
醇羟基的置 换反应
一、卤素对不饱烃的加成反应
烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的π键， 它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应 。药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的 双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方 法，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合 物，在与卤素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多， 应用远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的 有关反应。
（三）常用卤化试剂
类别
分子式 Cl2
特
点
应用范围
常 见 卤 化 试 剂
Br2 HCl HBr HClO HBrO
活性高，易进行 ，但需注意反应的特 殊条件。
与不饱和键加成 • 在芳环上、芳环侧链上和羰 基α 位上取代
价廉易得，应用 广泛，反应条件要控 制。
不稳定，需新制 ；条件温和，但有副 产物。
CH2
CH2 + Cl2 + H2O
60
ClCH2CH2OH + HCl
用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：
H CH CH CH2OH
Br2/H2O
Br C CH2OH
C
OH H (9)
又如用N-卤化酰胺合成α–卤代醇：
O H C C + RC N Br
H2O
Br C C OH
三、卤素与芳香烃的反应பைடு நூலகம்
CCl4 60
杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的 电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯 ，卤代要容易进行些； 六员杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密 度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小， 亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。
药物合成反应(08级)(卤化)
CH3 CH2 CH2 CH2Br （亲核置换）
三、卤化反应的应用
1、制备具有不同生理活性的含卤素药物。
2、在官能团转换中，卤化物常常是重要的中间体。
3、为提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、
阻断基等。
第一节 卤化反应机理
一、电子反应机理（P1-3）
1、亲电反应
（1）亲电加成 ① 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式 ② 三分子协同亲电加成 （2）亲电取代
CH3(CH2)4 CH
CH2
NBA/HF/Et 2O
CH3(CH2)4 CHCH2Br F
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1、卤化氢对烯烃的加成反应 （1）反应通式 生成卤素取代的饱和烃。反应时可采用卤化氢 气体或其饱和有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液， 或用无机碘化物/磷酸等方法。
H C R2 C X R4
（3）卤化试剂（P16）
常用卤化剂为卤素、 N－卤代酰胺（NBS和
NCS）、次卤酸酯等，其中N－卤代酰胺最好，
无芳核取代和羰基α位取代（亲电取代）等副反
应，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。 （4）溶剂（P16） 常用惰性溶剂，如CCl4、CHCl3、苯等。 （5）作用物结构（P13－15）
主要取决于中间体自由基的稳定性。
① 芳烃的卤取代反应
② 羰基α位的卤取代反应
③ 炔烃的卤取代反应
2、亲核反应：亲核取代
二、自由基反应机理（P3-4）
1、自由基加成
2、自由基取代
第二节 不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃和卤素的加成反应 1、卤素对烯烃的加成反应
（1）反应通式
生成邻二卤化物。其中，氯化和溴化最常用，
氟化和碘化的应用受到限制（P5）。
《药物合成反应(闻韧主编第三版)》人名反应整理(新)
《药物合成反应（闻韧主编第三版）》人名反应整理一、卤化反应1、Hunsdriecke反应（汉斯狄克反应）：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
☆☆☆☆☆2、Sandmeyer反应（桑德迈尔反应）：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
☆☆3、Gattermann反应（加特曼反应）：将Sandmeyer反应条件改为铜粉和氢卤酸。
☆☆4、Schiemann反应（席曼反应）：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或直接将芳胺用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此重氮盐再经热分解(有时在氟化钠或铜盐存在下加热)，就可以制得较好收率的氟代芳烃。
☆二、烃化反应5、Willamson合成（威廉姆森合成）：醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下与卤代烃反应生成醚的反应。
☆☆☆☆6、Gabriel合成（盖布瑞尔合成）：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾形成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，再经过肼解或酸水解即可得纯伯胺。
☆☆☆☆☆7、Delepine反应（德勒频反应）：用卤代烃与环六亚甲基四胺(乌洛托品Methenamine)反应得季铵盐，然后水解即可得伯胺。
8、Leuckart-Wallach反应（鲁卡特-瓦拉赫反应）：用甲酸及其铵盐可对醛酮进行还原烃化，得各类胺。
☆9、Ullmann反应（沃尔曼反应）：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。
三、酰化反应10、Friedel-Crafts反应（傅列德尔-克拉夫茨反应，也称傅-克酰基化反应）：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。
☆☆☆☆☆11、Hoesch反应（赫施反应）：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2等的存在下与烃基或烷氧基取代的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，再经水解则得到羟基或烷氧基取代的芳香酮。
(整理)化学制药卤化反应合成理论
卤化反应卤化反应：在有机化合物分子中引入卤原子建立碳—卤键的反应称为卤化反应。
主要应用：（1）制备不同生理活性的含卤素药物。
（2）在官能团转化中，卤化物常常是一类重要的中间体。
（3）为了提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、阻断基等。
卤化反应分为氟化、氯化、溴化和碘化反应。
氯化和溴化较为常用，氟化和碘化由于技术和经济等方面的原因，应用范围受到限制。
卤化反应分为加成反应、取代反应和置换反应。
第一节 不饱和烃的卤加成反应烯烃与炔烃中含有不稳定的π键，它们容易被亲电试剂加成（特殊情况下也可用自由基引发剂）。
常用的卤化试剂：卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢等。
一、烯烃与卤素的加成氟与烯烃反应非常激烈。
氟加成的同时，易发生取代、聚合等副反应，且由于C-F 键比C-H 键还稳定，有机氟化物不宜作为中间体使用。
碘和烯烃加成大多属于光引发下的自由基反应，由于生成的C-I 键不稳定，碘加成反应是一个可逆反应，多余的碘自由基又可催化碘分子的消除，该类反应很难得到产物，应用也很少。
氯或溴素对烯烃加成反应容易进行，有机氯或溴化物也是常用的有机合成中间体。
1．反应机理这类反应属于亲电加成机理。
2．产物构型氯和溴与烯烃的加成产物主要是对向加成物。
但随着作用物的结构、试剂和反应条件的RR4R 3R R 4R 3C R R 4R 3X (2)C C R R 4R 3X X C C R R 4R 3X X(3)(4)不同，同向加成物的比例有所变化。
如：氯加成反应中，因氯的原子半径比溴小，形成桥氯正离子的机会减少，同向加成产物比例增多。
3．主要影响因素（1）烯烃 烯烃的反应能力主要取决于中间体碳正离子的稳定性。
当双键碳原子上含有给电子基时，反应容易进行；当双键碳原子上含有吸电子基时，反应不易进行。
活性次序如下：（2）溶剂 反应常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂。
当在亲核性溶剂（如H2O 、RCO2H 、ROH 等）中进行时，将得到1，2-二卤化物和其它加成物的混合物。
药物合成反应知识点总结
药物合成反应知识点总结
药物合成反应是化学制药领域中的重要知识点，以下是一些可能有用的药物合成反应知识点总结:
1. 卤化反应：卤化反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的醇或酮羟基转化为卤代烃。
卤代烃的优点是具有广泛的药物合成应用，可以用于制备多种药物分子。
2. 烃化反应：烃化反应是将药物分子中的羟基或酮基转化为烃基的反应。
烃化反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗癌药物等。
3. 缩合反应：缩合反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将两个或多个分子缩合成为一个分子。
缩合反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗生素等。
4. 氧化反应：氧化反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的不饱和键氧化为饱和键。
氧化反应可以用于制备多种药物分子，例如杀虫剂、抗生素等。
5. 还原反应：还原反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的氧化剂还原为还原剂。
还原反应可以用于制备多种药物分子，例如维生素、甾体激素等。
6. 重排反应：重排反应是药物合成中常用的反应之一，主要用于将药物分子中的官能团进行重排。
重排反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗癌药物等。
7. 官能团保护反应：官能团保护反应是药物合成中常用的反应
之一，主要用于保护药物分子中的某些官能团，避免在合成过程中受到破坏。
官能团保护反应可以用于制备多种药物分子，例如甾体激素、抗生素等。
药物合成反应是化学制药领域中的重要知识点，掌握这些反应可以有助于更好地理解和设计药物合成路线。
药物合成反应_第一章___卤化反应
R1 R2
R3 + ROX R4
Nu
R1 R2
R3 R4 Nu
（2）反应机理
R1 R2 X R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2 X OH R3 R4
• （3）应用特点 • 次卤酸水溶液，制备卤代醇
Cl2/NaOH/H2O70~73% HgCl2/15~20 C
良好的药物合成反应须具备的特点： （1） 反应条件温和，操作简便，收率高；
（2） 具有较高的化学、位置和立体选择性；
（3） 导向基的应用；
（4）适应性强、适用面广，实用性好；
（5） 原铺材料价廉易得，有丰富的来源；
（6） 不产生公害，不污染环境。
二、药物合成反应的分类方法及所用原料
（一）药物合成反应的分类方法 1、按新键的形成分类：碳 -氢键、碳-卤键、碳-氧键、 碳-氮键等形成反应 2、按引入的原子、基团或采用的试剂分类： （1）按引入的原子、基团不同可分为：卤化、磺化 、消化、重氮化、酰化、烃化等反应。 （ 2 ）按采用的试剂和原料不同分类：氧化、还原、 水解、醇解、氨解、缩合、环和等反应 3、按反应机理分类：亲电取代反应、亲电加成反应、 亲核取代反应、亲核加成反应、游离基型反应等
（三）需用的原辅材料多，且有多种易燃、易爆、 有毒以及具有刺激性和腐蚀性等物质。药物的化学结构 一般都较为复杂，需经过多步化学反应才能得到产品； （四）质量要求严格 ,符合GMP要求；
（五）批量小，需用急。
四、理论联系实际，学好药物合成反应
有机合成药物归根结蒂是有机化合物，可以采用 不同的原料，由不同的途径加以合成。 掌握药物合成 反应的基本原理和知识非常重要，而药物合成实验操 作技能，更是必不可少的基本功之一。 在学习中，既立足于各药物合成反应的通性和一 般规律，又注重反应的特性、具体反应条件、应用和 限制等；既重视合成实验操作技能的基本训练，又要 认真钻研一些合成实例；同时，还迫切需要我们不断 培养自己查阅科学技术文献的能力。
药物合成反应-2卤化反应
直接法通常在高温或光照条件下进行，卤素作为亲电试剂与 有机物分子中的碳-氢键发生反应，生成2卤化物。这种方法 需要使用大量的卤素，且反应条件较为剧烈，因此具有一定 的局限性。
取代法
总结词
取代法是一种通过卤素取代有机物分子中特定基团的合成方法。
详细描述
在取代法中，卤素作为亲电试剂攻击有机物分子中的特定基团，如羟基、氨基等，将其取代为卤化物。这种方法 具有较高的选择性，可以合成结构较为复杂的2卤化物。
2卤化反应在药物合成中的重要性
合成关键中间体
简化合成路线
2卤化反应可以合成多种药物的关键 中间体，为后续的药物合成提供必要 的物质基础。
在某些药物合成中，2卤化反应可以 作为关键步骤，简化整体的合成路线， 提高合成效率。
结构多样性
通过选择不同的起始原料和反应条件， 2卤化反应可以实现多种类型的结构 转化，为药物分子设计提供更多可能 性。
详细描述
在抗生素的合成过程中，2卤化反应常被用于合成具有特定结构的中间体或活性物质。 例如，通过2卤化反应可以将某些烯醇类化合物转化为具有抗菌活性的卤代酮或卤代酸。 这些卤代酮或卤代酸化合物可以作为先导化合物，进一步优化和改良以获得具有更高活
性和更低毒性的新型抗生素。
在抗癌药物合成中的应用
总结词
2卤化反应在抗癌药物合成中具有重要作 用，能够为药物分子的设计和合成提供 关键的中间体或活性物质。
2卤化反应的类型与机理
类型
常见的2卤化反应包括芳香族2卤化、脂肪族2卤化、羟基2卤化等。
机理
不同类型的2卤化反应具有不同的反应机理，如亲电取代、亲核取代等。了解反 应机理有助于更好地选择合适的反应条件和催化剂，提高反应效率和选择性。
药物合成
一、必答题1.卤化反应的主要机理？卤化反应在药物合成中的应用（举二例）答：主要机理有：1．亲电加成（卤素与不饱和烃的加成）2．亲电取代（芳烃和羰基α位的卤代）3．亲核取代（醇—OH、羧酸—OH和其它官能团的卤素置换）4．自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤代，某些不饱和烃的卤素加成以及羧基、重氮基的卤素置换）应用：在合成中，卤化反应通常起桥梁的作用，R-X（代表含有卤素原子的有机物）可以的得到相同碳原子数的醇，进而得到醛酮羧酸，也可以得到腈，从而得到多一个碳原子的羧酸或胺，此外，苯环上的烷基还原反应也和卤素原子有很大关系。
二、选答题（任选三题）1.羰基烯化反应（Wittig反应）的反应通式、机理、影响因素及应用特点（举例）答：反应通式：机理：羰基用膦叶立德变为烯烃，称Wittig 反应(叶立德反应、维蒂希反应)。
这是一个非常有价值的合成方法，用于从醛、酮直接合成烯烃。
本反应是由仲烃基溴(较典型)与三苯磷作用生成叶立德(Ylides，分子内两性离子)，后者与醛或酮反应(Wittig 反应)，给出烯烃和氧化三苯磷，反应形式。
这是极有价值的合成烯烃的一般方法。
根据中间体叶立德的稳定性可分为不稳定的叶立德的反应和稳定的叶立德的反应。
影响因素：1.不稳定的叶立德的反应。
当RR'CHBr 中，R 和R' 是氢原子或简单烷基，则烃基三苯基磷盐的α-H 酸性较弱，需较强的碱（常用丁基锂或苯基锂）才能生成叶立德，刚生成的叶立德活性很高，是类似格氏试剂那样强的亲核试剂，能迅速地在温和条件下与醛或酮起反应给出加成物，反应不可逆。
加成物可自发分解给出烯烃。
产物如有立体异构，则一般得到E 和Z 的混合物.如用苯基锂制备叶立德，并且使反应在较低温度下进行，则产物以E 异构体为主。
2.稳定的叶立德的反应。
当RR'CHBr 中，R 或R' 是一个-M 基团（吸电子基团，如酯基），则烃基三苯基磷盐的去质子化可以在较弱的碱性条件下实现，并且产生的叶立德较稳定，可以分离，其活性相对较弱，一般需与亲电性较强的羰基反应。
药物合成中常见反应
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
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氧原子上的烃化反应
一） 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂
二 ）酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化
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1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与 卤代烷生成醚
Ar-COOH
合成芳醛
CH3
4Br2/光
CH3
CHBr2
水解
CHBr2
CHO CHO
Page 9
芳烃卤代反应
CH3
+
Cl2/Fe 2mol
Br2/Fe
CH3
CH3
Cl +
CH3
Cl
Cl
Cl
CH3
CH3
Br
+
Br
Page 10
芳烃卤代反应
OH
OH
H2O Br
Br
3Br2 Br
OH
H2O 2Br2
OH Br
Br
OH
OH
Br
Br
2Br2/Bu-NH2 -70°C
OH
OH
1molBr2/CS2
0 °C
Br
Page 11
芳烃卤代反应
OH
OH
Br2/CS2 CH3
CH3 Br
OH
OH
Br Br2
CH3
CH3
Page 12
二、烃化反应 Hydrocarbylation Reaction
定义：有机物分子中C、 N、 O被烃基取代的反应
ph C
C-CH3
Br2 LiBr
药物合成反应-第一章-卤化反应讲课讲稿
E tOO
t-B u O C l/R O H
C l R O H
C l
E tOO
O R
E tOO
与 次 卤 酸 酯 的 加 成
3
反应机理： N-卤代酰胺只提供卤正离子，环状卤桥正离子需要靠溶剂去进攻以完成加成。
应用特点
常见的N-卤代酰胺
O
O
O H3C C NHBr
(NBA)
O H3C C NHCl
卤 素
对向加成比例
对
碳正离子越稳定，环状卤桥正离子的比重
Br
烯
越低，对向加成相对越低；
烃
Br Br
的
溴的极化能力比氯强，更容易形成环状卤桥正离子，对向加成更多；
加
无位阻时，环状卤桥上下朝向概率相
Br Br
成
同，加成产生外消旋体混合产物。有 位阻时，依位阻来确定三元环朝向；
Br Br
1
次要反应机理：自由基加成
实际上是自身酸根负离子替代了
卤素负离子完成对环状卤桥正离
子的进攻，最终完成加成。
应用特点
O H X2/K I/N aH C O 3 O H 2O /r.t.
可制造五~六元环状内酯，进一步还可还原为半缩醛。
X O
O
X
O O
X 2 /K I/N a H C O 3
XD IB A H
X
H 2 O /r .t . C H 2 C O O H
OO
- 7 2 ℃H OO
不 饱 和 羧 酸 的 卤 内 酯 化
2
反应机理：与卤素加成类似
δ+δXOH
反应条件 次卤酸很不稳定，需现制现用。可用 氯气或溴与中性或含汞盐的碱性水溶 液反应而得到。
药物合成反应第一章卤化反应-PPT课件
反应机理
在亲电取代卤化反应中，卤 素离子首先与芳香环上的电 子云密度较高的区域结合， 形成正碳离子中间体。随后 ，正碳离子中间体发生重排 和消除质子，最终形成卤代 芳香烃。
影响因素
亲电取代卤化的反应速度和 选择性受多种因素的影响， 包括底物结构、反应条件（ 如温度、催化剂、溶剂等） 、卤素原子的性质等。
药物合成反应第一章卤化反应ppt课件
目录
• 卤化反应简介 • 亲电取代卤化 • 亲核取代卤化 • 自由基卤化 • 其他卤化方式
01
卤化反应简介
卤化反应的定义
卤化反应
在有机化学中，卤化反应通常指 的是将氢原子替换为卤素（如氟 、氯、溴、碘）的反应。
卤化反应的分类
根据卤素和氢原子的取代位置， 卤化反应可以分为芳香族取代、 脂肪族取代和乙烯基取代等类型 。
非芳香族化合物的亲电取代卤化
01
非芳香族化合物的亲电取代卤化
对于非芳香族化合物，亲电取代卤化反应通常发生在具有电子富集基团
的碳-氢键上。这些基团可以是醇、醚、硫醇等。
02 03
反应机理
在非芳香族化合物的亲电取代卤化反应中，卤素离子首先与具有电子富 集基团的碳-氢键结合，形成正碳离子中间体。随后，正碳离子中间体 发生重排和消除质子，最终形成卤代烃。
HI>HBr>HCl。
溶剂和酸碱度
选择合适的溶剂和调整酸碱度 可以促进或抑制亲核取代卤化
的反应。
温度和压力
温度和压力也是影响亲核取代 卤化反应的重要因素。
04
自由基卤化
芳香族化合物的自由基卤化
总结词
芳香族化合物的自由基卤化是卤化反应的一种重要类型，主 要通过卤素与芳香族化合物发生自由基取代反应来实现。
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通式
烯醇酯的卤化反应
机理
应用特点
通式
烯醇硅烷醚的卤化反应
机理 应用特点
区域性卤化 制备α卤代醛
反应通式
烯胺的卤化反应
反应机理：卤化剂对烯胺双键的亲电加成
应用特点：选择性的α卤代反应
反应通式
机理：亲电取代机理
酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯的α卤取代反应
应用
饱和脂肪酸酸的α卤取代反应
羧酸的α卤取代反应
反应通式
机理：亲核取代反应
影响因素：醇的结构，卤化剂的影响
将醇转化为响应的卤化物 Vilsmeier-Haack试剂
应用特点
反应通式
机理：醇和有机磷化物生成酯或加成物，卤素负离子SN2反应，构型反转
将光学活性的仲醇转化成构型反转的卤代烃
用于酸性条件下不稳定的化合物的卤化
适用于易重排醇的卤化 适用于甾体醇卤置换
醇的卤置换 酚的卤置换 醚的卤置换
醇、酚、醚的卤置换反应
羧羟基的卤置换 羧酸的脱羧卤置换反应
羧酸的卤置换反应
卤化物的卤素交换 磺酸酯的卤置换反应 芳香重氮盐化物的卤置换反应
其他官能团的卤置换
卤化反应
卤化反应机理
电子反应机理 自由基反应机理
亲电反应 亲核反应：亲核取代
自由基加成 自由基取代
不饱和烃的卤加成反应
制备碘代烃 制备氟代烃
磺酸酯的卤置换反应
反应通式
机理：亲核取代，卤化剂为亲核试剂
应用特点
醇的间接卤置换 磺酰化-卤置换反应常比卤素置换更有效
芳香重氮盐化合物的卤置换反应
通式：可将卤素原子引入到芳烃的位置上 机理：自由基反应 应用特点：芳香重氮盐化合物的氯置换和溴置换反应 芳香重氮盐化合物的碘置换反应 芳香重氮盐化合物的氟置换反应：希曼反应
不饱和烃的卤取代反应
反应通式：含末端氢的炔烃在碱性条件下和卤素直接反应 机理：亲电取代 应用：可用强碱、格氏试剂转化成活性大的炔烃碳负离子
烯丙位和苄位碳原子的卤取代
反应通式
机理：属于自由基反应历程
影响因素
吸电子基不利于反应，给电子基利于反应 烯键α位亚甲基比α甲基容易卤代
制备烯丙位和苄位卤化物
应用
双键移位或重排反应
不饱和烃和卤素的加成 不饱和羧酸的内酯化反应 不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应 卤化氢对不饱和烃的加成反应
烃类的卤取代反应
脂肪烃的卤取代反应 芳烃的卤取代反应
羰基化合物的卤取代反应
醛和酮的α-卤取代反应 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 羧酸衍生物的α-卤取代反应
三分子协同机理
自由基机理：反马氏加成
反应物、卤化剂的影响
影响因素
亲核性溶剂参与的副反应 重排副反应
应用特点
反应通式
马氏规则
减少溶剂副反应，可加入相同的卤素负离子
次卤酸、N-卤代酰胺的反应
次卤酸及次卤酸酯对烯烃的加成反应
反应通式
反应机理：马氏规则
应用特点
用次卤酸水溶液制备β-卤醇 用次卤酸酯溶于非水溶液制备β-卤醇及其衍生物
反应通式
机理：亲电取代
催化剂的影响
影响因素
氢卤酸的影响
羰基α位上取代基的影响
制备α卤代酮
应用特点
3-羰基甾体化合物的区域选择性卤代
α，β-不饱和酮的α'卤取代
醛的α卤取代
反应通式
机理：亲电取代
应用
制备α卤代醛 由脂肪醛选择性生成α溴代醛
羰基化合物的卤取代反应
烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 羧酸衍生物的α卤取代反应
醚和卤化氢或氢卤酸的反应
应用特点
醚和有机磷卤化物反应
醚和卤化磷和DMF的反应
羧酸的卤置换反应
酰卤的制备
通式
机理：SNi机理
影响因素
不同结构羧酸的影响 不同卤化剂的影响
PCl5活性大，适用于具吸电子基团的芳香羧的卤置换
PCl3活性稍弱，适用于脂肪羧酸的卤置换反应
应用特点
POCl3活性更小，适用于活性大的羧酸盐的卤置换反应 SOCl2适用于各种羧酸制备酰氯
N-卤代酰胺对烯烃的加成反应
反应通式：马氏规则
反应机理
制备β-卤醇及其衍生物
应用特点
Dalton反应及生成α-卤酮 ？
制备1,2-不同卤素取代的化合物 ？
脂肪烃的卤取代
饱和脂肪烃的卤取代
反应通式：高温、光照、过氧化物 机理：自由基历程，卤素活性越大，选择性越差 影响因素：叔C-H>仲C-H>伯C-H 应用：C-H活性较大的饱和卤代烃
应用特点
可对核苷化合物中伯羟基进行选择性卤置换
三苯膦和HCA复合物
醇和卤化磷的反应
醇和卤化氢的或氢卤酸的反应
醇的卤置换反应
醇和有机磷卤化物的反应
醇和卤化亚砜的反应
反应通式 机理
应用特点
反应通式
机理：醇羟基被卤素负离子亲核取代
可逆性平衡反应
影响因素
醇的结构和不同卤化氢的影响
重排副反应
醇的碘卤置换反应
应用
NBS用于烯丙位和苄位卤取代反应
芳烃的卤取代反应
反应通式
机理：亲电取代
影响因素
芳环取代基电子效应的影响
给电子基利于取代 吸电子基不利于取代
芳杂环化合物的卤取代反应
多π芳杂环化合物有利于取代反应 缺π芳杂环化合物不利于卤取代反应
应用
制备卤代芳烃 氟、氯、溴、碘取代反应
醛和酮的α卤取代反应
酮的α卤取代反应
草酰氯的反应——具温和、选择性好等优点
三苯膦卤化物的反应
羧酸的脱羧卤置换
通式
机理：自由基机理
应用特点
将饱和脂肪酸转化为相应脱羧的卤化物 所谓芳烃间接卤化的一个补充形式
其他官能团化合物的卤置换反应
卤化物的卤素交换反应
反应通式：有机卤化物和无机卤化物之间
机理：SN2反应
影响因素：副反应消除反应的发生
应用特点
反应机理
溴：亲电加成机理 碘和氯：光催化的自由基历程
影响因素：溶剂参与副反应
应用特点：二卤烯烃的制备
不饱和烃的卤加成反应
不饱和羧酸的内酯化反应
反应通式 应用特点：将不饱和羧酸转化成内酯或半缩醛 反应机理
卤化氢对不饱和烃的加成反应
卤化氢对烯烃的加成反应 卤化氢对炔烃的加成反应
反应通式
离子过度态
反应机理
不饱和烃的卤素加成
卤素对烯烃的加成
反应通式 反应机理 影响因素 应用特点
同向加成 亲电加成 对向加成 烯烃结构的影响 不同卤素的影响 位阻的影响 卤加成的重排反应 制备反式二卤代物 亲核性溶剂参与的反应：亲核基团 双键上具有吸电子基的烯烃的自由基卤加成反应
卤素对炔烃的加成反应
反Байду номын сангаас通式：得到反式-二卤代烯烃
醇的溴卤置换反应
醇的氯卤置换反应
选择不同反应溶剂将醇转化为不同构型的卤化物 加入有机碱或存在氨基等碱性基团 适用于对酸敏感的醇的卤置换 与DMF和HMPA合用
醇、酚、醚的卤置换反应
酚的卤置换反应 醚的卤置换反应
反应通式 机理
应用特点
醇羟基的卤置换反应 缺π电子杂环上羟基的卤置换反应
反应通式
反应机理：醚键质子化变得缺电子状态，卤素负离子亲核进攻