CC16及其作用研究进展

内容摘要：【摘要】 cc16是clara 细胞分泌的主要蛋白，具有抗炎、免疫调节、抗纤维化等多种生物学活性。

cc16基因多态性与cc16的表达及作用相关，揭示cc16的生物学活性、作用机制及基因表达的调控，将有助于阐明cc16 的生理功能，并为疾病的防治提供新的启示。

【摘要】 cc16是clara 细胞分泌的主要蛋白，具有抗炎、免疫调节、抗纤维化等多种生物学活性。

cc16基因多态性与cc16的表达及作用相关，揭示cc16的生物学活性、作用机制及基因表达的调控，将有助于阐明cc16 的生理功能，并为疾病的防治提供新的启示。

【关键词】 cc16;作用
clara细胞是指排列在肺细支气管黏膜的非纤毛上皮细胞，有分泌功能。

1881年, kolliker 首先发现了这类细胞的存在。

1937年maxclara 描述了这类细胞的形态特征,同时以他的名字命名。

clara 细胞分泌的主要物质之一为clara细胞分泌蛋白(ccsp)，因其相对分子量为15 840，称为cc16。

由于开始测得其分子量为10 000，也被称为cc10。

cc16为组织特异性蛋白，在人的支气管肺泡灌洗液(balf)中占可溶性蛋白含量的2%～3%；另外，在前列腺、孕期子宫及肾脏也有极少量分泌，因此也称为子宫珠蛋白、尿蛋白等。

1 cc16基因及蛋白质结构
cc16基因位于染色体11p12-q13区域，全长4 995bp，此基因含3个外显子和2个内含子[1]。

该基因被检测出的多态性有三种：（1）dna变异和杂合现象：第1个内含子的5’至第3个alu 重复序列区发现含(ctttt) n和(ttgc) n的微卫星标记的dna 变异和杂合现象；（2）插入突变：在第2个内含子中亦发现一个特殊alu 重复序列的插入，该序列的插入可能与基因的剪切、阅读框的移位相关；（3）点突变：目前研究较多的是外显子1下游非编码区的第38 位碱基g被a的替代[2]，该突变位点恰在启动子区域内。

g38a的多态性与cc16基因的转录活性相关，在某些疾病的发生中有意义，如哮喘、iga肾病、结节病等。

cc16蛋白是由两条相同的多肽链反向排列组成的二聚体，单体多肽链由70～77个氨基酸构成，中间通过两个二硫键连接。

cc16受体存在于支气管、心脏、脾、肝脏等细胞膜上，一些肿瘤细胞如肉瘤细胞、淋巴瘤细胞等也表达cc16受体蛋白，能与cc16以高亲和力特异性结合。

il-6、脂多糖可增加cc16与受体的亲和力[1]。

2 cc16的生物学活性
随着cc16基因敲除小鼠动物模型的建立，对其生理功能的研究取得许多新的进展，已经发现cc16具有抗炎、免疫调节、抗纤维化、肿瘤抑制等多种生物学活性。

2.1 抗炎、免疫调节作用在炎症反应中，磷脂酶a2(pla2)可分解膜磷脂而损伤生物膜，并导致花生四烯酸(aa)的释放,是体内aa 释放的关键酶。

cc16是pla2的强烈抑制剂，可抑制aa 衍生的炎症介质的释放，如前列腺素、血栓素a2、白三烯及血小板激活因子[3]；可直接抑制多种炎症介质的生成并降低其生物学活性，如γ干扰素( ifn-γ)、肿瘤坏死因子α(tnf-α) 、白介素1( il-1)，并与谷氨酰胺转移酶结合抑制外源性蛋白的抗原性。

糖皮质激素可上调鼠、兔肺内的cc16水平[4]。

2.2 抗纤维化 pla2活性与血小板生长因子(pdgf)的细胞内信号转导有关，可诱导成纤维细胞趋化性。

cc16可抑制pla2的活性进而抑制pdgf的成纤维细胞趋化性。

同时,降低pla2活性后使溶血卵磷脂产生减少,间接抑制整合素如α5β1活性；cc16与纤维粘连素fn高亲和力结合，形成cc16-fn异聚体，能阻止纤维整合素在组织中的异常沉积及增生[5] 。

2.3 抗肿瘤许多肿瘤细胞内都有一个共同变化-染色体11q12.2-1
3.1区（cc16基因位点所在区域）缺失，表明cc16低表达是肿瘤形成过程中的早期频发事件。

将含有cc16的dna质
粒转染多种器官上皮来源的肿瘤，可抑制表达cc16受体的肿瘤细胞自主生长及转移，使肿瘤侵袭力减弱[6]。

3 cc16与疾病
3.1 cc16与肺部疾病
3.1.1 cc16与哮喘人类cc16基因所在的区域存在有控制特异反应性和编码高亲和性ige 受体β亚单位的基因位点[2]，提示cc16可能与哮喘的发生及气道高反应性有关。

基因水平的研究首次显示，在g38a的单核苷酸多态性(snp)中，基因型aa和ag是基因型gg发生哮喘危险性的6.9倍和
4.2倍[7]。

进一步的研究还显示：无论是否为哮喘患者，基因型aa的血清cc16水平均低于另外两种基因型(p<0.05)[1]，表明基因型决定蛋白的表达，而哮喘患者气道重构使clara细胞数量减少并非是体内cc16水平降低的主要原因。

在研究德国哮喘儿童cc16 snp与第一秒用力呼气容积(fev1)的相关性发现，基因型aa与a g的fev1较基因型gg明显下降(p<0. 05)，提示cc16 snp可能是一个影响气道高反应性从而决定哮喘严重度的基因[2]。

但来自日本、英国、美国北方儿童和中国重庆汉族成人的相似研究却并未显示cc16 snp与哮喘的发生或严重度相关[8-9]。

这种研究结果的差异可能与哮喘表型及样本量的选取、种族及个体所在环境的差异有关。

3.1.2 cc16与慢性阻塞性肺疾病吸烟是慢性阻塞性肺病(copd)发生的主要危险因素。

clara 细胞是香烟烟雾攻击的主要肺脏细胞之一。

用大鼠吸入香烟烟雾制作copd模型，电镜观察肺clara细胞形态，发现copd大鼠终末细支气管和呼吸性细支气管clara细胞以及clara细胞分泌颗粒减少，表明clara细胞受损及其分泌cc16减少在copd发病过程中发挥作用[10]。

clara细胞数目减少与功能变化削弱了人体保护机制，导致肺损伤，这一改变可能是吸烟所致肺部疾病形成的机制之一。

3.1.3 cc16与肺部感染肺部铜绿假单胞菌感染后cc16的表达受到抑制，而在炎症反应减弱过程中cc16水平又有所恢复，表明cc16对铜绿假单胞菌感染所致炎症反应有抑制作用。

人体外实验也证明，cc16抑制巨噬细胞和中性粒细胞的活性、抑制单核细胞产生ifn-γ、抑制ifn-γ的生物学活性[11]。

以上说明cc16在肺部细菌感染过程中调节炎症反应，在炎症防御中发挥重要作用。

3.1.4 cc16与肺癌 4-(n-甲基-n-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(nnk)是存在于烟草中的一种强有力的致癌物质，可抑制cc16的表达。

将小鼠暴露于nnk中，cc16不表达；增加支气管上皮细胞cc16表达，则可抑制肿瘤自主性生长；经nnk处理的cc16缺陷型小鼠和野生型小鼠比较，前者的突变率高于后者[12]。

这表明，cc16基因可能是包括nnk在内的致病物的靶基因，可能参与拮抗nnk的致癌作用。

3.2 cc16与其它系统疾病
3.2.1 cc16与iga肾病 cc16与纤维连接蛋白具有高度的亲和性，两者可形成复合物，从而阻止纤维连接蛋白与胶原的交联，减轻胶原的沉积。

cc16基因敲除小鼠可自发地出现与人类iga肾病相似的病理改变，证实了cc16在以免疫复合物沉积为主要病理改变的疾病iga肾病中发挥着重要的作用[13]。

在iga肾病进展组患者中，gg基因型较ga和aa更常见，g等位基因频率显著高于a等位基因频率[14]；而也有不同的研究显示iga肾病进展组a等位基因携带率更高[15]。

我国的研究表明cc16基因多态性与高血压及iga肾病进展相关, 但与iga 肾病易感性不相关[16]。

3.2.2 cc16与结节病结节病是一种复杂的肉芽肿性疾病，目前认为是由环境因素和基因易感性因素混合作用所致的未知抗原刺激引起的疾病。

支气管渗出液和血浆cc16浓度升高与结节病的良好预后有相关性[17]。

ohchi等[18]研究了日本结节病患者的cc16a38g多态性，发现结节病患者38 a突变率增高，提示cc16基因多态性与结节病的发病可能有一定的相关性。

4 前景
研究cc16的生物学活性、作用机制及基因表达的调控，将有助于阐明cc16 的生理功能，并为疾病的防治提供新的启示。

转基因cc16缺乏小鼠以及表达减少的人均有炎症反应加重、纤维化及癌变趋向，提示cc16的广阔治疗前景。

cc16衍生物抗炎素已成功运用于数种炎症动物模型[19]。