上海乙肝医院_病毒性肝炎2015治疗指南

10 5
0
周
ALT HBV DNA
周
Flink et al. Gut 2005
Log HBV DNA
根据肝炎发作的ALT预测应答（2）
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
77%
应答率 %
13%
15%
N = 17 宿主自发
N = 24 不确定
N = 26 病毒诱导
Flink et al. Gut 2005 P < 0.001
9%
3
0
2%
B C D A n = 90 n = 23 n = 39 n = 103
1. Flink HJ, et al. Am J Gastro. 2006;101:297-303. 2. Hadziyannis S, et al. EASL 2005.
佩乐能治疗HBeAg(+)乙肝长期随访结果
周
周
周
52周治疗结束后下降 (n=11)
11
0-78周无下降 (n=44)
10
Log HBV DNA
Log HBV DNA
80
10
9 8 7 6 0
9 8 7
6 0
HBeAg消失: 27% HBsAg消失: 0%
8 16 24 32 40 48 56 64 72
HBeAg消失: 11% HBsAg消失: 0%
上海乙肝医院
病毒性肝炎2015治疗指南
上海长江医院肝病诊疗中心
1
病毒性肝炎类型划分
甲型肝炎病毒（HAV） RNA
乙型肝炎病毒（HBV） DNA
丙型肝炎病毒（HCV） RNA
丁型肝炎病毒（HDV） RNA
戊型肝炎病毒（HEV） RNA
慢性肝炎治疗标准（指南）
• 抗病毒治疗
干扰素 普通干扰素α 长效干扰素（聚乙二醇化干扰素α-2a/2b） 核苷（酸）类 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦
Janssen et al. Lancet 2005
基因B型的HBsAg血清转换率更高
佩乐能(PEG-IFN -2b[1] )
24 21 18 14% 24 21 18
PEG-IFN -2a[2]
22%
病人 (%)
15
12 9 6
病人 (%)
3%
15
12 9 6 3 0 A n = 23 2% 0% B n = 76 0% C D n = 162 n = 9
40%
31%
30%
HBeAg血清转换率
30%
29% 18%
20%
10%
0% 初治(n=190) INF NR(n=37) LAM NR(n=17) IFN/LAM NR(n=22)
Am J Gastroenterol 2006;101:2523
NR=Non-responder 不应答者
佩乐能治疗普通IFN或拉米夫定失败者 治疗前ALT≥4ULN，应答率＞50%
HBV DNA延迟下降(4~32周)的应答率最高
0-4周早期下降 (n=23)
10
4-32周延迟下降 (n=32)
9 9
32-52晚期下降 (n=13)
Log HBV DNA
8 7 6 5 4
Log HBV DNA
Log HBV DNA
9 8 7 6 5 4 3 2 0
HBeAg消失*: 51% HBsAg消失: 4%
基线HBV DNA<109 copies/ml
50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 44%
HBeAg 消失率
31%
HBV DNA<10e9
Janssen, congress presentation.
HBV DNA>10e9
IFN/LAM失败者：HBeAg血清转换率
干扰素治疗结束后HBsAg消失率(0.5年, 3年)
PEG IFN -2b
7%
30%
HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 S105
佩乐能治疗的HBsAg消失率
%
50
40 30 20
佩乐能 佩乐能 + LAM
10
0
5%
7%
7%
7%
52 周治疗结束
78 周随访结束
根据肝炎发作的ALT预测应答（1）
宿主免疫诱导的ALT升高
佩乐能
14 12 10 8 6 4 2 0 0 16 32 48 64 78 12 10 8 6 4 2 0
病毒复制诱导的ALT升高
佩乐能 + LAM
25 20 15 12 10 8 6 4 2 0 0 16 32 48 64 78
ALT (x ULN)
60%
53%
P=0.036*
P=0.28
50%
HBeAg 消失率
50%
ALT ≥ 4 ULN P=0.29 ALT 4 ULN
40% 30% 20% 10% 0% IFN NR LAM NR 20% 18%
30%
8%
IFN/LAM NR
Am J Gastroenterol 2006;101:2523
1。庄辉. 规范乙肝的抗病毒治疗. 中国医学论坛报, 2010.6.3. 2. 2009年7月6日中国肝炎基金会主办 “百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告
核苷（酸）类药物的耐药率
第1年 LAM1 ADV
HBeAg(+)1 HBeAg(-)4,5
第2年 38% 1.6% 3.0% 0 25%
100
Ishak 纤维化评分改善 (下降≥1分)
100
96%
7ห้องสมุดไป่ตู้%
88%
80
80
患者比例 (%)
60
患者比例 (%)
60
40
40
32%
20
20
0
41/56†
48周
55/57
长期‡
0
18/56†
48周
50/57
长期‡
* 和基线对比，Knodell 炎性坏死评分下降≥2分，Knodell 纤维化评分没有恶化 .
达到HBeAg血清转换后，延长 治疗6-12个月 达到HBeAg血清转换且HBV DNA检测不到后，巩固治疗6 个月以上 发生HBeAg血清转换，经监测 2次（每次至少间隔6个月）仍 保持不变者可以停药
HBeAg阴性患者
尚不明确。但连续3次（间隔6 个月以上）HBV DNA均低于检 测水平者，可以考虑停药
慢性肝炎治疗原则（指南）
• 抗炎、抗氧化、保肝治疗
甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双 环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细 胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标
• 抗纤维化治疗 有研究表明，经IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒 治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化 有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的 基础 有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要 进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重 视肝组织学检查结果，以明确其疗效
慢性乙肝不规范治疗的患者增多
• 多数患者不能坚持抗病毒治疗, 63.2%自行中断过治疗， 65％只能坚持1～3年的治疗1
• 相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足
－关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查2
17% 6% 12% 小于半年 半年到1年 1年到2年 20% 23% 2年到3年 大于3年 不清楚 22%
长期治疗
EASL 20092
AASLD 20093
达到HBsAg清除
当监测3次（每次至少间隔6个 月）HBV DNA检测不到(PCR法) 或低于检测下限和ALT正常者可 以停药
中国20104
1. 2. 3. 4.
Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263–283. European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):227-242. Anna.S.F.Lok et al., Hepatology,2009，50: 1-36. 中国《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p13－21.
从指南更新到临床药物选择
18
ETV强效抑制HBV复制 HBV DNA下降速度快
对于基线HBV DNA 较高的HBeAg+初治患者2周降低>4
1 PCR测得的HBV DNA平均改变 （log10 拷贝/毫升） 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 0 14 28 42 56 70 84 98 治疗持续时间（天） 112 126 140 154 168
第3年 49% 3.1% 11% 1.7% *
第4年 66%
第5年
14% 0 0 0 5%
18%
29%
ETV6 LdT1
TDF**2，3
0
0
0
1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 2。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42. 3。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 4. Hadziyannis SJ, et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2673-81. 5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yokosuka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-naï ve Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.
干扰素抗病毒疗效的预测因素
• 可取得较好疗效的因素： (1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA< 2108 拷贝／ml；（< 4107 IU/mL） (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母婴传播； (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者； （9）HBV基因A型； （10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。 治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型， 是预测疗效的重要因素。
1年 佩乐能 0.5年1
随访
HBeAg(-): 36% HBsAg(-): 7% 81%仍维持 HBeAg(-) 11% HBsAg(-)
3年 2
1.Janssen et al. Lancet 2005 2.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008
† 48周时，1例患者活检不充分 ‡
长期活检的中位时间: 280 周 (范围 144–316周). 20
Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893
抗HBV治疗停药指征
指南
APASL 20081
HBeAg阳性患者
连续2次（间隔6个月以上）检 测，均为HBeAg血清转换，且 HBV DNA低于检测水平
达到HBeAg消失者的HBsAg消失率较高
治疗1年 随访半年 HBsAg消失(总人群)
达到HBeAg消失者的 HBsAg消失率 随访3年
7% 19%
11% 30%
1.Janssen et al. Lancet 2005 2.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008
8 7 6 5 4 3
HBeAg消失: 63% HBsAg消失: 22%
HBeAg消失: 31% HBsAg消失: 0%
3
2 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
8
16 24 32 40 48 56 64 72 80
2 0
8
16 24 32 40 48 56 64 72 80
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
周
周
* HBeAg消失指78周随访结束时的应答率
Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727
干扰素的不良反应及其处理
1．流感样症候群 表现 在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药 2．一过性外周血细胞减少 如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和（或）血小板 < 50×109/L，应降低IFNα剂量；如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和（或）血 小板 < 30×109/L，则应停药 3．精神异常 表现 对症状重者，应及时停用IFN-，必要时神经精神科诊治 4．自身免疫性疾病 5．其他少见的不良反应 肾脏损害 、心血管并发症 、视网 膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。
l l l
Log（平均值）
ETV 0.5 mg
l l l N=33 24周时病毒载量的下降
4.12
l l l
-6.97
l
Leung N, et al. Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A (Abstract 982)
19
ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善
炎性坏死评分改善*