药剂学课件18

四、微囊的制备 微囊的制备方法可归纳为： 物理化学法 物理机械法 化学法 根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、释放要求 以及靶向性要求，选择不同的方法。
（一）物理化学法
本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成 新相析出，故又称相分离法。其微囊化步骤大体可分为囊心 物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步 。
脉冲式给药系统示意图
三、载体材料（囊心物与囊材）
(一) 囊心物 微囊的囊心物(core material)除主药外可以包括提高微 囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释 放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。 它可以是固体，也可以是液体，如是液体，则可以是溶液、 乳状液或混悬液。 通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微 囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊 化，或分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、 囊材和附加剂的性质及工艺条件等。
（二）囊材 用于包裹所需的材料称为囊材。对其一般要求是： ①性质稳定；②有适宜的释药速率；③无毒、无刺激性； ④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤ 有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具 有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等 特性。
常用的囊材:为天然的，半合成或合成的高分子材料
固体或液体药物
3%-5%明胶溶液
单
凝
工 艺 流 程
聚 法 制 备 微
囊
的
混悬液（乳状液）
50ºC，加10%醋酸溶液调节 pH3.5-3.8，加60%硫酸钠
凝聚囊 加稀释液
沉降囊 15ºC以下，37%甲醛溶液 （20%NaOH调节pH8-9）
固化囊 水洗至无甲醛
微囊
✓ 可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。 ✓ 一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度
聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解的合成高分 子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟 基酸是乳酸(lactic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)。 乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用PLA表示；由羟基乙酸 缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用PGA表示；由乳酸与羟基 乙酸缩合而成的，用PLGA表示，亦可用PLG表示。 PLA及PLGA经美国FDA批准，可作注射用微球、微囊以及组 织埋植剂的载体材料。
药物微囊化进程：
近年采用微囊化技术的药物已有30多种，如解热镇痛药、 抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊断用药等。 上市的微囊化商品有红霉素片、β-胡萝卜素片等。 抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。 应用影细胞(ghost cell)或重组细胞(如红细胞)作载体， 可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使抗体 滴度提高。 近10年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、 酶和激素类药物的微囊化。这对微囊化研究及应用都起了 很大的促进作用。
首次经FDA批准的蛋白质类药物微球制剂就是醋酸 亮丙瑞林PLGA微球。
二、微粒的特性 1 靶向性 为被动靶向，即机体不同的生理学特征的器官对 不同大小的微粒具有不同的阻留性。小于3μm时 一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于7~10 μm 的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截 留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
2 缓释作用 微囊和微球可通过扩散、材料溶解及材料 的降解三种释药机制缓慢释放药物，从而 达到缓释效果。 --生物可降解微球 --一次性注射疫苗
一次性注射疫苗（脉冲式给药系统）
肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或类毒素均 为抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技术制造。使用这些 疫苗全程免疫至少进行三次接种，才能确证免疫效果。 由于种种原因，全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率 达70%。 因此为了提高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾病的死亡 率，世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一，就是将多剂 疫苗发展为单剂疫苗，其中之一就是研制成脉冲式给药系统。
药物微囊化目的：
(1) 掩盖药物的不良气味及口味 (2) 提高药物的稳定性 (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4) 使液态药物固态化便于应用与贮存 (5) 减少复方药物的配伍变化 (6) 可制备缓释或控释制剂 (7) 使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 (8) 将活细胞或生物活性物质包囊
1. 天高分子囊材： 明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖
2. 半合成高分子材料 羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素肽酸酯（CAP）、乙
基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素
3 合成高分子囊材 生物不降解囊材： （1）不受pH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等； （2）可在一定pH条件下溶解的囊材：聚丙烯酸树脂类、聚 乙烯醇等。 生物可降解囊材： 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物 (PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段工聚物（PLA-PEG)、ε-己 内酯与丙交酯嵌段共聚物等。
第十八章 微粒分散系的制备技术
第四节 微囊与微球制备技术
一、概述 微型包囊技术简称微囊化，系利用天然的或合成 的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳将固态药 物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型 胶囊，简称微囊。 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型的微小球状实体则称微球。
相分离微囊化步骤示意图
a.囊心物分散在液体介质中
b.加囊材
c.囊材的沉积
d. 囊材的固化
相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、 改变温度法和液中干燥。 1 单凝聚法： 是相分离法中较常用的一种，它是在高分子囊材(如明胶) 溶液中加入凝聚剂，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方 法。 原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂（硫 酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合， 明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析 出而凝聚形成凝聚囊。但这种凝聚是可逆的，所以需要 交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微 囊。 ✓ 常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应） 使明胶分子互相交联而固化，其最佳pH范围是8-9。