新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求

新药Ⅰ期临床试验申报资料的容及格式要求

1995年11月美国FDA发布

2009年6月药审中心组织翻译

诺华制药翻译

北核协会审核

药审中心最终核准

目录

I. II. III. 引言 (1)

现行要求与操作规 (2)

现行新药临床申请法规的解释 (2)

A. 封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]: (2)

B. 目录[21 CFR 312.23（a）（2）]: (2)

C. 介绍性声明与整体研究方案[21 CFR 312.23（a）（3）]： (2)

D. 研究者手册[21 CFR 312.23（a）（5）]: (2)

E. 方案[21 CFR 312.23（a）（6）]: (2)

F. 化学、生产和控制信息[21 CFR 312.23（a）（7）]: (3)

G. 药理学和毒理学信息[21 CFR 312.23（a）（8）]： (6)

H. 研究药物既往在人体中使用的经验[21 CFR 312.23（a）（9）]： (9)

I. 21 CFR 312.23（a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）： (10)

新药Ⅰ期临床试验申报资料的容及格式要求

I. 引言

随着近期FDA成功实现《1992年处方药付费法》（PDUFA）审评行动的目标，使得从递交上市注册申请至批准上市的平均时间和中位时间均显著缩短。FDA已将注意力转移至如何提高药品开发过程中其它部分的效率，同时保证这种效率的提高不得以牺牲美国人所期望获得的、具备长期安全性和有效性药品的标准为代价。其中有一个IND法规特别值得关注，即关于在人体中开始进行药物试验的法规（即Ⅰ期试验），自McMahon 行动会议以来，对此课题已经进行了两年多的积极讨论，并且吸纳了各方不同层次的意见。

本指导原则阐述了在美国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据和在21 CFR 312.22和312.23中需要报告的数据1。现有法规对IND申报资料中要求提交的各数据数量和程度给予了很大的灵活性，其部分取决于所处于的研究阶段和需要进行的特殊人体试验。但是这种灵活性程度

在某些状况中却并不是值得赞赏的，因此，FDA认为将申报资料的要求加以分类，在满足向FDA提供评估拟进行Ⅰ期研究所需要的安全性数据的同时，增加透明度、减少模糊性和不一致性、减少递交资料的数量，将有助于加速新药批准进入临床试验的时间。如果遵照本指导原则，那么IND的1期临床研究递交的资料通常应以不超过两至三英寸、三英寸的带3个环的活页夹（“文件夹”）进行装订。

需要澄清的最重要两点是：1）明确愿意接收毒理学检查结果的汇总总结报告，其根据对已完成动物研究，但未经稽查的毒理学报告草案而撰写，旨在对人体研究提供初步支持；2）适合1期临床试验研究用样品的生产质控数据。对于本指导原则未覆盖的产品，应查询其它FDA指导原则。另外，还可联系负责产品的相应中心以得到指导。

因为已进行结构确证的治疗性生物工程类产品和其它生物制剂之间存在生产和毒

理学差异，因此本指导原则仅适用于药物以及已进行结构确证的治疗性生物工程类产品。对于本指导原则未覆盖的产品，应联系负责产品的相应中心以获得指导。

本指导原则同时适用于商业和个体研究者申请IND。

1 在整篇指导原则中，“药物”一词的含义还包括了已进行结构确证的治疗性生物工程类产品。

II. 现行要求与操作规

按照现行法规，对于之前未曾得到美国上市批准的产品，如果希望在美国国进行任何应用，应首先需要向FDA递交IND。在21 CFR 312.22和312.23的现行法规中，包括了IND递交申请的一般原则，以及IND容和格式的一般要求。

III. 现行新药临床申请法规的解释

本法规要求IND的1期临床研究申报资料中应包括下面列举的各小节容，必要时，在各小节标题下面还提供了相应解释。

A.

B. 封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]: 无解释。

目录[21 CFR 312.23（a）（2）]:

无解释。

C.介绍性声明与整体研究方案[21 CFR 312.23（a）（3）]：

法规重复说明了本小节的容需要简洁。通常，两至三页足以满足要求。此处要求针对药物的开发前景提供研发方案，从而能够帮助FDA预知申请者的需要。通常，申请者进行第一项人体研究的目的只是试图早期确定药物的药代动力学和可能的药效学特征，然后根据上述研究结果再确定详细的研发方案。在这种状况下，申请者在本小节中应对此剂型简单说明，而不需要制定和撰写详细的研发方案，因为随着对产品的进一步的开发，研发方案极有可能进行大幅度的更改。

D.研究者手册[21 CFR 312.23（a）（5）]:

在国际药品注册协调会议（ICH）的支持下，已制定了一份关于研究者手册的一般性指导原则，不久将发表在联邦文档中（药品临床试验质量管理规：研究者手册指导原则）。申请者应参考该文件以获得关于研究者手册中的更多建议。

E.方案[21 CFR 312.23（a）（6）]:

本法规要求递交关于进行各个临床试验方案的复印件一份。申请者应注意1987版中的法规容发生了更改，具体而言，其允许1期临床研究方案不如2期或3期临床研究方

案那么详细，从而具有更多的灵活性。该更改的原因是因为已经认识到这些方案为早期

获得经验过程的一部分，其应当能够按照所得到的信息不断进行修正，该开发阶段的主要关注问题是如何安全地开展这1期临床试验。本法规规定1 期临床方案中的主要容

应提供研究大纲：估计入选受试者数量；介绍安全性排除标准；介绍用药方案，包括给药周期、剂量或确定剂量的方法。另外，上述方案应详细说明对受试者安全至关重要的研究因素，如：1）必要的生命体征和血液生化监测；2）中止研究的毒性判定原则或剂量调整原则。另外，本法规规定，如果1 期临床研究实验设计的修正对关键安全性评估结果没有影响，则修正可以仅以IND年报告形式递交给FDA。

F.化学、生产和质控信息[21 CFR 312.23（a）（7）]:

法规312.23（a）（7）（i）强调了对生产和质控信息的要求在程度上的不同。虽然在研究中的每个阶段，均应递交足够的资料以保证对研究药物的结构鉴定、质量、纯度和规格等进行充分的审评，但作出上述保证而需要递交的资料数量可因以下因素存在差异：各研究分期、建议的研究周期、剂型、以及其它途径得到的信息量。例如，虽然对IND所有分期产品的稳定性数据的要：新原料药和药物制剂的理化参数在计划进行

的临床研究期间应符合要求，但是如果建议的试验周期极短，那么也可相应提供极有限的支持性稳定性数据。

已认识到新原料药和剂型制备方法（甚至剂型本身）很可能随研究进展而发生更改，因此，对于在1期临床的CMC初步递交的资料，通常应着重于提供那些可以允许对计划

研究的受试者进行安全性评价的信息。根据CMC部分，如果对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价时，最好延缓临床试验。

产生担忧的可能原因包括，例如：1）由未知或不纯组分制造的产品；2）产品化学结构具有已知毒性或极可能具有毒性；3）在计划实施的整个试验项目期间，产品不能

保持化学稳定性；或4）产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评

估其潜在的毒性；或5）主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定。

另外，临床前研究资料有助于确保人体试验的安全性，因此，申办人应能够建立

起动物毒性研究结果与人体试验的相关性，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持。

以下以数字编排段落中讨论的信息通常应符合以下要求，以便能对1 期临床研究应用制剂的生产操作规程进行有效的审评。在申请2 期或3 期临床试验时，通常还应递交其它信息，以便对大规模生产时的制备工艺进行审评，此部分容应作为申报2期或3期