水通道蛋白4在中枢神经系统疾病中的研究进展

㊃综述㊃通信作者:曹磊,E m a i l :C a o _L e i 1988@163.c o m水通道蛋白4在中枢神经系统疾病中的研究进展吝 娜1,曹 磊2(1.石家庄心脑血管病医院神经内二科,河北石家庄050000;2.河北医科大学第三医院放射科,河北石家庄050051) 摘 要:水通道蛋白(a q u a po r i n s ,A Q P s )是一跨膜蛋白家族,主要调节体内水的转运,A Q P 4是水通道蛋白家族成员,在中枢神经系统主要表达于星形胶质细胞终足㊂近年来,A Q P 4在多种神经系统疾病发生发展中的作用机制备受关注,通过深入研究A Q P 4在中枢神经系统疾病中的变化,有助于在分子层面阐明疾病的发生机制,从而为中枢神经系统疾病的诊疗提供新的思路和方法㊂关键词:水通道蛋白质4;脑水肿;视神经脊髓炎;阿尔茨海默病;帕金森病;癫痫中图分类号:R 742 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0567-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.017 水通道蛋白(A Q P s )是一种膜转运蛋白,它可以转运水分子通过细胞膜,可根据渗透梯度促进双向水转运㊂在哺乳动物中,已经有13个水通道蛋白(A Q P 0-A Q P 12)被发现[1]㊂A Q P 的相对分子质量约30000[2],其中A Q P 4是中枢神经系统A Q P s 家族的主要成员,参与了多种神经系统疾病㊂A Q P 4于1994年在同源克隆大鼠的肺组织中发现㊂在结构上,A Q P 4存在8个膜嵌入域,其中包括6个跨膜结构和面向胞质的氨基酸与羧基端㊂A Q P 4在所有表达的细胞中,主要表现为两种亚型,包括以选择性拼接产生的较长的M 1亚基型,其含有M e t -1位点翻译起始区,由323个氨基酸残基构成;以及较短的M 23亚型,其含有M e t -23位点翻译起始区,由301个氨基酸残基构成[1]㊂A Q P 4分子密集聚集形成正交粒子阵列(O A P s ),其大小取决于A Q P 4-m 1与A Q P 4-m 23的比例,而A Q P 4-m 23则来稳定O A P 以及促进形成更宽的阵列[3]㊂A Q P 4在侧脑室和导水管的室管膜细胞㊁脉络丛上皮㊁软脑膜㊁下丘脑㊁视上核㊁海马齿状回和小脑浦肯野细胞均有显著表达,与神经兴奋㊁神经元兴奋后细胞外K +清除㊁细胞迁移和水运动等有关[1]㊂1 A QP 4与脑水肿1.1 脑水肿 脑水肿的特征在于脑组织中水的净增加引发组织肿胀㊂在头骨的有限空间中脑组织体积的增加直接导致血液灌注减少,导致缺血事件和颅内压增加[4]㊂目前脑水肿分为3类:细胞毒性脑水肿,离子性脑水肿,血管源性脑水肿㊂细胞毒性脑水肿的特点为细胞内水分子聚集而不伴有血脑屏障破坏㊂离子性脑水肿是内皮功能障碍的早期阶段,其仍保持血脑屏障的完整㊂血管源性脑水肿是离子性脑水肿之后内皮功能障碍的第二阶段,其伴有血脑屏障的破坏[3]㊂1.2 A Q P 4与脑水肿 尽管在各种脑部疾病中经常观察到脑水肿,但是目前仍然不完全了解水肿形成和消退的分子和细胞机制㊂虽然脑水肿定义很简单,但脑水肿形成的过程非常复杂,取决于脑部疾病的类型㊁严重程度和大脑的发育阶段[5],作为位于星形胶质细胞上的水通道,A Q P 4可能在脑水肿过程中起到相关作用,然而,A Q P 4的作用在很大程度上取决于损伤后的时间和大脑区域等[3]㊂在啮齿类动物卒中模型中,A Q P 4早期表达增加与离子性脑水肿和星形胶质细胞肿胀相一致[3]㊂在系统性低渗应激后,A Q P 4敲除小鼠显示大脑水摄取减少了31%[6]㊂在大脑中动脉(M C A O )短暂闭塞的卒中小鼠模型中,血管周围星形胶质细胞的A Q P 4表达迅速上调,其中位于梗死核心和缺血半暗带中的A Q P 4在卒中后1小时达到峰值㊂但在更严重的卒中模型中没有观察到A Q P 4表达的增加,说明在严重缺血情况下,大脑在再灌注早期不能合成A Q P 4[3]㊂A k d e m i r 等[7]对全脑缺血模型进行的研究显示,在全脑缺血后第3天和第5天A Q P 4基因敲除小鼠脑脑含水量显著低于野生型小鼠㊂说明A Q P 4的表达促进了脑水肿的形成㊂此外,有研究表明,给予A Q P 4基因敲除大鼠脑内注入生理盐水可以导致颅内压显著升高[8]㊂然后,增加的A Q P 4表达的时间分布与体内水肿的消退相关㊂在大多数脑损伤模型研究中,在损伤发生48小时后检测到A Q P 4表达增加,同时发现A Q P 4表达增多的部位位于损伤部位附近血管周㊃765㊃‘临床荟萃“ 2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6围星形胶质细胞终足和胶质界膜[9],这些变化表明,此时过量的A Q P4可能是通过蛛网膜下腔促进水肿液消除[10]㊂T a n g等[11]通过向小鼠纹状体注射5m l 自体全血建立脑出血动物模型,发现A Q P4未敲除小鼠的A Q P4表达明显增高,而A Q P4-/-小鼠的神经功能缺失程度㊁血肿周围脑组织含水量㊁毛细血管超微结构损害程度等均明显增高,因此认为A Q P4表达有利于脑出血后脑水肿的消退㊂A Q P4对于脑水肿有双重作用:在水肿形成过程中起到有害作用,在水肿消退过程中起到水清除的有利作用[3,6]㊂A Q P4与其他的跨膜结构共表达,共同参与了脑水肿的过程,其包括:内向整流钾通道(k i r4.1),参与缝隙连接形成的连接蛋白43(C X43),以及复合体中的S U R1-T R P M4[3]㊂A Q P4和K i r4.1共同存在于星形胶质细胞的终足,这与星形胶质细胞在神经元活动后缓冲空间钾和水稳态有关[3]㊂与野生型小鼠相比,A Q P4-/-小鼠在受刺激后K+的升高和清除时间明显较慢[6]㊂A Q P4缺失后,会引起K+在细胞内外不均衡分配,这可能是A Q P4破坏后星型胶质细胞肿胀的因素之一㊂A Q P4和缝隙连接非常紧密,c x43是一种参与缝隙连接形成的蛋白质,可以促进水和溶质在星形胶质细胞中的扩散,而A Q P4m i R N A调控则会影响C x43的表达水平㊂同时,在A T P释放后A Q P4可能通过激活嘌呤能受体参与细胞内C a2+信号传导[3]㊂星形胶质细胞在脑水肿形成过程中迅速膨胀,于此同时脑肿胀又引发星形胶质细胞中C a2+的信号传导,而这种信号在缺乏A Q P4的小鼠中减少㊂因此,低渗透压是以A Q P4依赖的方式启动星形胶质细胞C a2+峰值[12],而C a2+的变化很可能影响星形胶质细胞在维持血脑屏障中的某些基本功能,从而影响脑水肿[3]㊂A Q P4和S U R1-T R M P4单价阳离子复合物在脑损伤后出现上调,并集合在一起形成水/离子通道复合体使水快速进入星形胶质细胞㊂这种复合物的堵塞减少了冷损伤模型中的星形胶质细胞肿胀[3],因此,S U R1-T R M P4复合物的阻塞可减少脑部病变中的水肿形成㊂S t o k u m等[13]研究表明,A Q P4减轻水肿的机制可能与S U R1-T R M P4的阻塞有关㊂2A Q P4与视神经脊髓炎(n e u r o m y e l i t i so p t i c a, N M O)NMO是一种严重的㊁特发的㊁复发的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,主要影响视神经㊁脊髓和室周器系统[14],主要表现为视神经炎和急性脊髓炎㊂研究显示NMO谱系疾病患者的中枢神经系统炎性反应发生的部位恰恰与高度表达的A Q P4的部位大致吻合[15]㊂NMO-I g G存在于星形胶质细胞足突中,有研究表明NMO-I g G与NMO具有相关性,其作为高度特异性的生物标志物(大于95%),用于区分NMO与多发性硬化(m u l t i p l es c l e r o s i s,M S)以及其他炎性神经系统疾病,而NMO-I g G的靶抗原即为A Q P4[16]㊂NMO-I g G通过与星形胶质细胞质膜中的A Q P4结合,可引发多种不同的结果,包括通过内溶酶体途径的A Q P4再分配㊁内化和降解,炎症细胞的聚集,血脑屏障的破坏和水流出受损[17]㊂并在补体存在的情况下,患者I g G与表面A Q P4的选择性结合可启动补体的活化,并使靶膜迅速丧失完整性[16]㊂患者的I g G与A Q P4的结合,致使兴奋性氨基酸转运体2(谷氨酸转运体1)从细胞表面通过内溶酶体途径的易位和谷氨酸稳态的破坏,从而导致周围神经元和少突胶质细胞的兴奋毒性大于星形胶质细胞,而这可能足以损伤或杀死少突胶质细胞,导致脱髓鞘[18]㊂通过与I g G结合阻断或丢失A Q P4可减少跳跃脉冲传导过程中积聚在轴突周围空间的水流出,从而合理地解释了NMO病变特征性的髓鞘性水肿[17]㊂A Q P4在NMO的发病机制中起到关键作用㊂目前A Q P4-I g G(NMO-I g G)的检测已成为评价中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病患者的重要实验室指标,A Q P4-I g G血清阳性具有诊断㊁判断预后和指导治疗等意义㊂目前已有学者开发了非病原性重组单克隆抗A Q P4抗体,其选择性地阻断NMO-I g G 与A Q P4的结合,在NMO的离体脊髓切片模型中阻止了补体和细胞介导的细胞毒性以及NMO损伤的发展[19],从而为治疗NMO的研究提供了一定基础㊂3A Q P4与阿尔茨海默病(A l z h e i m e r sd i s e a s e, A D)A D是一种神经退行性疾病,表现为中老年人的渐进性认知能力下降[19]㊂A D是由脑实质的β-淀粉样蛋白(β-a m y l o i d,Aβ)清除缺陷所导致的[12],其中Aβ-42是A D中存在的主要类型㊂星形胶质细胞在Aβ的清除和降解中起到保护作用,而在培养的星形胶质细胞中A Q P4缺乏会导致Aβ-42诱导的星形胶质细胞活化降低,星形胶质细胞中的A Q P4被认为是治疗A D的分子靶点㊂近年来发现脑内血管周围㊃865㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6存在类淋巴系统,其主要作用是清除Aβ等间质蛋白㊂有实验证明A Q P4-/-的A D大鼠Aβ清除速度减慢,说明类淋巴系统的清除作用可能依赖于血管周围的A Q P4表达[20]㊂B u r f e i n d等[21]在A D患者尸检中发现,分布于血管周围的A Q P4丢失程度可以预测A D病情进展程度㊂应用A Q P4敲除小鼠模型中,证明星形胶质细胞中A Q P4与谷氨酸转运体1(g l t-1)存在相互作用,A Q P4和g l t-1在星形胶质细胞中的协同作用对Aβ引起的谷氨酸诱导的神经元损伤具有保护作用,这对调节不同细胞在A D 的神经保护反应中起到关键作用[12]㊂A D动物模型中的认知功能受损可能与突触前囊泡蛋白突触蛋白(S y p)和突触后密度蛋白95(P S D-95)的表达下降有关,胆碱能系统也与A D的认知缺陷有关,而研究表明,Aβ和脑氧化应激的增加与s y p㊁p s d-95和胆碱能神经元的减少是因为A Q P4的缺失所引起[19]㊂A Q P4在A D中起到一定作用,但其确切机制尚需进一步研究㊂4A Q P4与帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e a s e,P D) P D的临床特征是黑质中多巴胺能(D A)神经元进行性㊁选择性和不可逆的缺失导致神经功能减退,表现为静止性震颤㊁僵硬㊁运动迟缓和姿势不稳等[12]㊂与健康对照组比较,P D患者的血A Q P4降低[19]㊂研究显示,在采用甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(M P T P)干预后,A Q P4-/-小鼠较野生型小鼠表现出更强烈的炎症反应㊁更大数量的多巴胺能神经元丢失,以及星形胶质细胞和小胶质细胞增多㊂A Q P4可能是P D中免疫系统的关键调节因子[19]㊂目前的研究表明,在急性和慢性P D模型中, A Q P4缺乏使黑质(S N)D A神经元和腹侧被盖区(V T A)神经元具有相同的敏感性,S N和V T A之间D A神经元易损性不是神经元本身固有的,可能是因为神经胶质细胞和星形胶质细胞的复杂关系增加了S N-D A神经元的易损性[22]㊂也有研究表明,反应性小胶质细胞增生参与D A神经元的神经变性,当然,尽管A Q P4在静息和活化的小胶质细胞中都不存在,但S u n等[23]研究表明,A Q P4参与星形胶质细胞释放炎性细胞因子和A T P,然后间接调节小胶质细胞激活,从而影响D A神经变性,这为研究P D发病的分子机制提供了一定基础㊂5A Q P4与癫痫癫痫是一组以神经元异常同步活动引起的周期性发作和不可预测的发作为特征的疾病㊂在人类海马体中,海马角和齿状回区域均发现了A Q P4㊂研究显示水稳态是调节癫痫发作易感性的一个重要因素[24]㊂而钾离子通道参与调节细胞膜静息电位及动作电位的复极化过程,决定动作电位的发放频率和幅度,阻断或下调钾通道可增加神经元的兴奋性㊂星形胶质细胞的内向钾离子通道(K i r4.1)在维持神经元内环境K+稳态中具有重要的作用㊂在正常生理情况下,K i r4.1通道在细胞外K+浓度升高时开放,K+内流,缓冲细胞外过度的钾负荷,当此平衡失调时,细胞外局部K+浓度大幅升高,K+的缓冲作用受损,引起癫痫的发作㊂有实验显示,在硬化性海马中,星形胶质细胞具有较少的K i r4.1通道,并且免疫组织学研究表明,在颞叶癫痫患者的硬化海马中,血管周末足的K i r4.1受到损失㊂而A Q P4与K i r4.1通道共定位,参与了K+的清除,同时有研究也表明,与野生型比较,A Q P4-/-小鼠延长了电诱导癫痫发作的持续时间㊂而在海马内注射红藻氨酸癫痫模型中,A Q P4-/-小鼠每天的癫痫发作次数比野生小鼠多㊂A Q P4-/-小鼠在红藻酸诱导的癫痫持续状态模型中也表现出更大的组织水肿[19]㊂也有研究表明,A Q P4在癫痫过程中表达增加,从而诱导了癫痫时大脑的细胞毒性水肿㊂同样也有实验证明,与正常小鼠比较,在颞叶大鼠模型中的A Q P4水平显著增加[25]㊂使用免疫组织化学,逆转录聚合酶链反应(R T-P C R)和基因芯片等分析方法证实,硬化性癫痫组织中A Q P4的表达总体上是增加的,然而使用定量免疫金电子显微镜发现A Q P4在血管周围膜表达减少,并且他们认为血管周围A Q P4表达的减少会导致癫痫时海马体的水和K+失调,从而导致过度兴奋[6]㊂而多种实验证明,抑制A Q P4可以通过减少海马中的促炎细胞因子来削弱癫痫发生时的兴奋毒性[26]㊂当然,尽管在有些文献中显示,A Q P4-/-小鼠K i r4.1表达和基线K+动力学未改变,但在电刺激或皮质扩散抑制后观察到延迟的K+动力学,在癫痫患者中,A Q P4的失调可能减缓了癫痫发作后细胞外K+的衰变[19]㊂A Q P4在癫痫中起到重要作用,但A Q P4与癫痫的发生发展的具体机制需要进一步研究㊂6A Q P4的其他作用A Q P4除了与以上疾病相关外,A Q P4还参与了星形胶质细胞的迁移[27-28];A Q P4可以保护大脑由于血液中N H3水平的升高所带来的伤害,同时允许二氧化碳通过[12];A Q P4可以通过影响长时程增强㊃965㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6(L T P)和长时程抑制(L T D)来影响海马和杏仁核的学习和记忆[12];由慢病毒介导的A Q P4基因沉默可抑制创伤性脑损伤(T B I)后胶质瘢痕的形成,有利于神经功能的恢复[29-30];A Q P4下调可改善大鼠缺血性卒中(I S)模型的脑水肿㊁梗死体积和减少神经损伤[31];A Q P4通过直接调整干细胞的增殖而调整成人海马神经的形成,从而可以介导某些药物(如氟西汀)的抗抑郁作用[32];在脑出血后的血肿周围区域,星形胶质细胞A Q P4极性丧失,而A Q P4极性的丧失促成了脑水肿[33]等㊂A Q P4是构成离子通道分子复合体的一部分,通过A Q P4产生了水运动的渗透驱动力,从而使A Q P4在多种疾病的发生发展中均起到一定作用㊂但其参与某些中枢神经系统疾病的确切机制尚需进一步研究㊂同时A Q P4的抑制剂是否可以成为治疗某些中枢神经系统疾病的新型药物也需进一步探索㊂尽管目前缺乏特定的抗A Q P4通道阻滞剂,但是s i-A Q P4的开发为在不同时间点和解剖位置定位该通道的功能提供了一个有价值的工具,从而为通过分子机制研究以及治疗相关疾病提供了一定基础㊂参考文献:[1] M u b a r i zF,B r y a n t J L,N i mm a g a d d aV K C,e t a l.A Q P4a n dH I V A N[J].E x p M o l P a t h o l,2018,105(1):71-75.[2] R o d r i g u e z-G r a n d eB,K o n s m a nJP,B a d a u tJ.B r a i ne d e m a[M].S a l tL a k eC i t y:A c a d e m i cP r e s s,2017:163-181.[3] C lém e n tT,R o d r i g u e z-G r a n d e B,B a d a u tJ.A q u a p o r i n si nb r a i ne d e m a[J].JN e u r o sc iR e s,2018,N o v15.[E p u ba h e a do f p r i n t].[4] L e i n o n e n V,V a n n i n e n R,R a u r a m a a T.R a i s e di n t r a c r a n i a lp r e s s u r e a n db r a i ne d e m a[J].H a n d bC l i nN e u r o l,2017,145:25-37.[5]J h aR M,K o c h a n e k P M,S i m a r dJ M.P a t h o p h y s i o l o g y a n dt r e a t m e n to fc e r e b r a le d e m ai nt r a u m a t i cb r a i ni 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