神经内科病例-神经阻滞剂恶性综合征
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总有Hale Waihona Puke Baidu的挑战
病毒性脑炎是中枢神经系统感染性疾病中极具代表性的一种，随着阿昔洛 韦、糖皮质激素及NICU三大工具的出现，本病的死亡率已经降至10%以下。严格 遵循临床指南对病毒性脑炎进行诊断和治疗，大多数患者往往会得到比较好的 预后。在病毒性脑炎患者的治疗过程中，有时候会出现一些戏剧性的变化：周 末下班前查房，患者还是高热、意识模糊，星期一早晨从病房门口经过，却看 到那个患者正在用筷子吃早饭。正当我们信心满满，认为自己已经驾驭了病毒 性脑炎的时候，新的挑战便会跳出来考验我们。这些新挑战可是病毒感染的复 发、病毒感染所诱发的炎性反应或者是治疗过程中出现的一些少见的并发症。 之所以说是少见的并发症，是因为它们似乎只是存在于文献里或是在前辈们的 传说里，如果我们对它们缺乏了解，面对考验就会不知所措，甚至做出南辕北 辙决策。
NMS的发病除了与上述病因有关外，患者机体内外因素也起了重要作用。 目前较肯定的危险因素有：(1)精神疾病：各种精神分裂症均可发生NMS，但情 感性精神分裂症患者发生NMS的可能性更大，约40%的NMS患者为情感性精神病。 (2)外界因素：居住在热带地区或夏季，气温过高，可增加NMS的危险，但在寒 冷环境中也有可能发生NMS。(3)机体因素：机体处于应激状态、体力消耗过 大、月经前期或患有其他恶性疾病、甲状腺机能减退症、阿尔茨海默病、酒精 中毒性脑病、脑功能发育不全、水电解质代谢紊乱等疾病时易发生NMS。既往曾 患过NMS、因医源性因素或药物不良反应引起体温调节障碍者也易发生NMS。实
有许多证据反对这种单一的多巴胺受体假说：①NMS的发生多在服药的2周 内，但也有在长期应用抗精神病药物的过程中，甚至在撤药时出现。②发生NMS 后用多巴胺激动剂并不是很快见效。③氯氮平等主要作用于5-HT的药物也可以 引起NMS，甚至SSRI类的氟西汀等也不例外。
由于对下丘脑和纹状体多巴胺受体的阻滞不能解释NMS的所有症状。所以 有人提出5-羟色胺和多巴胺的平衡是影响发病重要因素。在黑质纹状体途径， 多巴胺受体阻滞或5-羟色胺过度释放可造成相似的临床表现，给患者服用5-羟 色胺再摄取抑制剂可促进NMS的发生。因此有人提出多巴胺P5 - 羟色胺(DAP5 IIT) 平衡失调假说。
脑膜刺激征：颈强 2 横指。 辅助检查： 1 腰穿复查：脑脊液压力180mmH2O。 脑脊液常规：潘氏试验（+），总细胞数176/ul，白细胞数46/ul，多核细 胞15%，单核细胞85%。 脑脊液生化：氯化物 120 mmol/L，脑脊液糖 3.10 mmol/L，脑脊液蛋白 68.00 mg/dL；同期血生化：葡萄糖 5.30 mmol/L。 脑脊液单纯疱疹病毒IgM阳性。 脑脊液涂片墨汁染色：未见新型隐球菌；涂片抗酸染色：未见抗酸杆菌； 涂片革兰氏染色：未见细菌。 2 磁共振检查（图6-1）：
地，意识不清，双眼上翻，口吐白沫，小便失禁，症状持续约5分钟后缓解。此 后患者间断出现不明原因的大喊大叫，问话不答并无故殴打家属，强行拔除输 液针，自床上跳下等异常，遂来我院就诊。
既往史、个人史及家族史： 无特殊。 神经系统专科查体： 精神智能状态：嗜睡状态，疼痛刺激可唤醒，可回答简单问题，刺激结束 后迅速入睡。语言含糊，反应迟钝，构音不清，定向力差，理解力差，远、 近记忆力均明显减退，查体欠合作。 颅神经： Ⅰ：未查。 Ⅱ：双眼视力、视野检查不合作。 Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ：上睑无下垂，眼球无外凸及内陷，双侧瞳孔等大等圆，直径 3mm，直接间接对光反射灵敏，眼动检查不合作，未引出眼震， Ⅴ：面部针刺觉检查不合作，双侧角膜反射灵敏，下颌反射未引出。 Ⅶ：双侧面纹对称，鼻唇沟对称。 Ⅷ：双耳听力检查不合作。 Ⅸ、Ⅹ：悬雍垂居中，双侧软腭抬举力正常对称，咽反射存在。 Ⅺ：转颈、耸肩检查不合作。 Ⅻ：伸舌居中，无舌肌萎缩、纤颤。 运动系统：肌肉容积正常，四肢肌力 5 级，四肢肌张力增高。 共济运动：检查不合作。 步态：检查不合作。 反射：四肢腱反射亢进，双侧病理征未引出。 感觉系统：检查不合作。
图 6-1：磁共振可见双侧海马、颞叶内侧、岛叶、额叶镰旁左侧丘脑、枕叶多发斑片 状长 T1 长 T2 信号影，FLAIR 呈高信号，增强扫描可见双侧脑膜多发强化，右侧枕叶线样 强化。
3 胸片及腹部B超未见异常。 诊疗经过： 患者急性起病，发热伴意识水平下降及精神异常，脑脊液检查可见感染性 病变表现，单纯疱疹病毒IgM阳性。影像学可见脑叶近皮层病灶及软脑膜强化， 单纯疱疹病毒性脑炎的诊断是明确的。依据诊断，我们给予了患者阿昔洛韦抗 病毒治疗，患者体温逐渐恢复正常，生活可以自理，但仍有精神异常发作，具 体表现是幻听及幻视，偶有情绪躁动，甚至打骂家属，精神状态正常时，尚可 沟通。为了进一步控制患者精神症状，我们按常规邀请了精神专科医院会诊， 依据会诊意见，给予患者口服氟哌啶醇治疗，剂量每日2次，每次2mg。服用氟 哌啶醇后，患者精神异常明显好转，由于抗病毒治疗疗程已满，我们计划于近 日复查磁共振及腰穿，一周后出院。 就在这个时候，患者病情发生了变化。 一天晚上，患者突然出现高热，体温达39.5摄氏度，意识模糊，大汗，四
讨论： 神经阻滞剂恶性综合征(Neuroleptic malignant syndrome，NMS)由法国 精神病学者Delay于1960年首次报道， 1967年被描述为“运动不能肌张力亢进 综合征(Akinetic hyerttomc syndrome)，1980年后被称为神经阻滞剂恶性综合 征。NMS是指抗精神病药物所致的一种少见的、严重的、可能致命的药物不良反 应，临床表现以高热、肌强直、意识障碍、锥体外系症状、自主神经功能紊 乱、明显的精神症状为特征，实验室检查特点是血肌酸激酶升高和白细胞增多 。 [1] 若处理不当，本病病死率较高。有统计资料显示，在服用抗精神病药治疗 的病人中出现NMS的几率大约为0.07%-2.2%，平均发病率为0.2%。；欧美地区为 0.07％-1.4％，我国与东南亚地区为0.12％-O.2％。NMS多发生于青壮年，男女 比例约为2:1，以用药后1周内发病为多，但也发生于治疗后的任何时期。统计 资料显示NMS的发生率有逐渐升高的趋势，美国资料显示目前每年约有1000例 NMS报道 。 [2] NMS病死率在1.5%～50%之间，NMS患者死亡可发生于1-30天内。死 亡原因主要是高热、衰竭、静脉血栓形成、横纹肌溶解所致的肾功能衰竭、高 血钾、心律失常、呼吸衰竭、心脏衰竭，以及弥漫性血管内凝血(DIC)等。随着 对NMS的充分认识和及时治疗，本病的病死率正逐渐下降，目前病死率已降至 10%以下[3]。 发病原因及诱因：
肢强直，肌张力折刀样增高，舌不自主运动。心率波动于150-170次/分，呼吸 增快至30-35次/分、血压升高至190/110mmHg。实验室检查提示外周血白细胞计 数高于正常上限。
综合分析患者症状及入院后治疗经过，可以确定患者出现了“神经阻滞剂 恶性综合征(Neuroleptic malignant syndrome，NMS)”。即刻停止氟哌啶醇口 服，加大输液量促进药物排泄，并给与物理降温等措施，患者症状逐渐改善，3 天后各项生命体征恢复正常。又经过1周，再次复查腰穿，各项指标均在正常范 围，磁共振检查病灶范围有所减小，强化消失。患者出院。
可以引起NMS的药物包括：(1)最常见的原因是使用抗精神病药，65%NMS的 发生与各种抗精神病药物使用不当有关。以往普遍认为高效价的传统的抗精神 病药物(如氟哌啶醇等)较容易引起恶性综合征的发生，但随着非典型抗精神病 药的广泛运用，人们发现几乎所有抗精神病药物，包括非典型抗精神病药物都 能引起NMS。目前已知能引起NMS的抗精神病药物有25种以上，药物效价越高越 容易激发，氟哌啶醇是目前控制躁动和谵妄最常用的药物，也是文献报道中诱 发NMS最多的药物[4]。氟奋乃静为另一个易引起NMS的药物；其次是联合用药， 如氟哌啶醇与卡马西平的联合应用；再次是剂量过大、加量过快及胃肠道外给 药量过多等。传统抗精神病药物所致NMS的发病率在0.01%-1.0%。新型抗精神病 药物也会导致NMS的发生，偶有服用氯氮平、奥氮平而致NMS的散发病例出现， 但其发病率似乎比传统抗精神病药物小一些。(2)抗忧郁药，如阿米替林、氯丙 咪嗪、氟西汀、帕罗咪嗪及苯丙胺等常用的抗忧郁药也易激发NMS。(3) NMS的 发生也可能与其他药物的应用有关，如阻断中枢多巴胺通路的一些药物(甲氧氯 普胺，阿莫沙平，锂盐等) 。(4)有些药物如卡马西平、左旋多巴等是否能引起 NMS尚无确切证据。(5)治疗帕金森病过程中突然停用左旋多巴、金刚烷胺等药 有可能促发NMS。(8)唐振钢等曾报道5例中脑及其周围肿瘤手术后出现高热、肌 强直等症候群，不能排除由该部位手术引起中枢及外周多巴胺能神经功能紊乱 而致NMS的可能[5]。
阻断了纹状体多巴胺受体而引起的锥外系副反应。动物实验显示，阻断纹状体 多巴胺受体会引起肌肉强直、震颤及横纹肌溶解进而出现肌红蛋白尿，而下丘 脑多巴胺受体阻断则会引起体温调节功能的缺失，导致临床上出现高热。通过 对多巴胺能的拮抗造成植物神经调节功能的紊乱，交感神经系统亢进如：心动 过速、呼吸急促、血压升高、出汗等。多数抗精神病药有阻断中枢多巴胺的作 用，而且高效价的抗精神病药更易引起。抗帕金森药物突然中断使用会出现症 状，给予左旋多巴则能改善症状，这些发现都支持中枢多巴胺受体受阻断理论 。 [8]
验鼠中，肌注氟哌定醇、静注阿托品和高温(35℃)三个条件同时存在，实验鼠 出现体温升高、肌强直、CPK升高等类似NMS；然而三个条件中，单独或任意两 者同存均不出现NMS症状群。这一研究一方面提示了一种NMS动物模型的可能 性，另一方面也表明高温环境可能是NMS的危险因素，推测在高温环境中更引起 脱水、衰竭；而且在高温环境下抗精神病药与抗胆碱能药同服可能使体温调节 机制紊乱。（4）恶性综合征可发生在各个年龄阶段，中青年人更易患病，男性 多于女性(约2：1)。（5）通常认为口服、肌注、静脉给药均可引起NMS。但肌注 及静脉注射时更易于发生。NMS 往往出现在更换抗精神病药物的种类或加量过 程中以及合并用药时。NMS的发生与用药时间长短和药物是否过量无关，较大剂 量、快速、非肠道用药易于诱发[6]。
综上所述，在患者处于兴奋、营养状况欠佳、外周环境温度增高、患者处 于脱水、紧张或激越、约束等状态下，使用抗精神病药物、抗抑郁药物、合并 使用锂盐或抗胆碱能药物，以及抗精神病药物使用初期加量或调整剂量过快， 或者使用高效价的抗精神病药物或肌肉注射用药等引起NMS的风险增大。
发病机制： 神经阻滞剂恶性综合征的病理机制迄今尚不十分明确。主要观点有中枢多 巴胺受体阻滞假说、骨骼肌障碍学说、多巴胺-5-羟色胺(DAP5 - IIT) 平衡失 调假说、多巴胺与血清素不平衡理论、横纹肌溶解假说等[7]。下面简要介绍 下。 1、中枢多巴胺受体阻滞假说：多巴胺受体阻滞是NMS发病机制中最被广泛 接受的观点。这一理论由Henderrson和Woofen在1981年首先提出，该理论认为 抗精神病药阻滞了视丘脑下部多巴胺对中枢体温正常的调节作用，因为下丘脑 的五羟色胺能(5-HT)兴奋会导致发热，而多巴胺对5-HT的这一过程是抑制的， 正常情况下不发热，但当多巴胺被阻滞后，多巴胺对5-HT不能抑制导致5-HT兴 奋致发热。这一理论在帕金森患者中得到证实，既往无NMS症状发作史的帕金森 患者，其治疗作用的多巴胺被突然停止后出现类似NMS发作，而NMS肌强直等是
病例 8：男性，44 岁，头痛 45 天，发热 35 天，精 神异常 25 天
现病史： 男性，44岁，入院45天前牙痛后出现头顶部及后枕部持续性胀痛，无恶心 呕吐，无意识障碍，无精神症状及抽搐，自服止痛药物（具体不详）治疗，头 痛逐渐加重，未行系统诊治。35天前出现发热，体温持续在37.6-38.6℃之间。 33天前就诊于当地医院，腰穿检查提示脑脊液压力增高，脑脊液蛋白定量及细 胞计数高于正常上限，给予抗细菌抗病毒及脱水降颅压治疗，患者头痛好转， 仍有间断发热，经对症处理体温可降至正常水平，无意识不清，无言语不清， 生活可自理，与家人可正常交流。25天前患者无明确诱因出现躁动、惊恐后倒
病毒性脑炎是中枢神经系统感染性疾病中极具代表性的一种，随着阿昔洛 韦、糖皮质激素及NICU三大工具的出现，本病的死亡率已经降至10%以下。严格 遵循临床指南对病毒性脑炎进行诊断和治疗，大多数患者往往会得到比较好的 预后。在病毒性脑炎患者的治疗过程中，有时候会出现一些戏剧性的变化：周 末下班前查房，患者还是高热、意识模糊，星期一早晨从病房门口经过，却看 到那个患者正在用筷子吃早饭。正当我们信心满满，认为自己已经驾驭了病毒 性脑炎的时候，新的挑战便会跳出来考验我们。这些新挑战可是病毒感染的复 发、病毒感染所诱发的炎性反应或者是治疗过程中出现的一些少见的并发症。 之所以说是少见的并发症，是因为它们似乎只是存在于文献里或是在前辈们的 传说里，如果我们对它们缺乏了解，面对考验就会不知所措，甚至做出南辕北 辙决策。
NMS的发病除了与上述病因有关外，患者机体内外因素也起了重要作用。 目前较肯定的危险因素有：(1)精神疾病：各种精神分裂症均可发生NMS，但情 感性精神分裂症患者发生NMS的可能性更大，约40%的NMS患者为情感性精神病。 (2)外界因素：居住在热带地区或夏季，气温过高，可增加NMS的危险，但在寒 冷环境中也有可能发生NMS。(3)机体因素：机体处于应激状态、体力消耗过 大、月经前期或患有其他恶性疾病、甲状腺机能减退症、阿尔茨海默病、酒精 中毒性脑病、脑功能发育不全、水电解质代谢紊乱等疾病时易发生NMS。既往曾 患过NMS、因医源性因素或药物不良反应引起体温调节障碍者也易发生NMS。实
有许多证据反对这种单一的多巴胺受体假说：①NMS的发生多在服药的2周 内，但也有在长期应用抗精神病药物的过程中，甚至在撤药时出现。②发生NMS 后用多巴胺激动剂并不是很快见效。③氯氮平等主要作用于5-HT的药物也可以 引起NMS，甚至SSRI类的氟西汀等也不例外。
由于对下丘脑和纹状体多巴胺受体的阻滞不能解释NMS的所有症状。所以 有人提出5-羟色胺和多巴胺的平衡是影响发病重要因素。在黑质纹状体途径， 多巴胺受体阻滞或5-羟色胺过度释放可造成相似的临床表现，给患者服用5-羟 色胺再摄取抑制剂可促进NMS的发生。因此有人提出多巴胺P5 - 羟色胺(DAP5 IIT) 平衡失调假说。
脑膜刺激征：颈强 2 横指。 辅助检查： 1 腰穿复查：脑脊液压力180mmH2O。 脑脊液常规：潘氏试验（+），总细胞数176/ul，白细胞数46/ul，多核细 胞15%，单核细胞85%。 脑脊液生化：氯化物 120 mmol/L，脑脊液糖 3.10 mmol/L，脑脊液蛋白 68.00 mg/dL；同期血生化：葡萄糖 5.30 mmol/L。 脑脊液单纯疱疹病毒IgM阳性。 脑脊液涂片墨汁染色：未见新型隐球菌；涂片抗酸染色：未见抗酸杆菌； 涂片革兰氏染色：未见细菌。 2 磁共振检查（图6-1）：
地，意识不清，双眼上翻，口吐白沫，小便失禁，症状持续约5分钟后缓解。此 后患者间断出现不明原因的大喊大叫，问话不答并无故殴打家属，强行拔除输 液针，自床上跳下等异常，遂来我院就诊。
既往史、个人史及家族史： 无特殊。 神经系统专科查体： 精神智能状态：嗜睡状态，疼痛刺激可唤醒，可回答简单问题，刺激结束 后迅速入睡。语言含糊，反应迟钝，构音不清，定向力差，理解力差，远、 近记忆力均明显减退，查体欠合作。 颅神经： Ⅰ：未查。 Ⅱ：双眼视力、视野检查不合作。 Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ：上睑无下垂，眼球无外凸及内陷，双侧瞳孔等大等圆，直径 3mm，直接间接对光反射灵敏，眼动检查不合作，未引出眼震， Ⅴ：面部针刺觉检查不合作，双侧角膜反射灵敏，下颌反射未引出。 Ⅶ：双侧面纹对称，鼻唇沟对称。 Ⅷ：双耳听力检查不合作。 Ⅸ、Ⅹ：悬雍垂居中，双侧软腭抬举力正常对称，咽反射存在。 Ⅺ：转颈、耸肩检查不合作。 Ⅻ：伸舌居中，无舌肌萎缩、纤颤。 运动系统：肌肉容积正常，四肢肌力 5 级，四肢肌张力增高。 共济运动：检查不合作。 步态：检查不合作。 反射：四肢腱反射亢进，双侧病理征未引出。 感觉系统：检查不合作。
图 6-1：磁共振可见双侧海马、颞叶内侧、岛叶、额叶镰旁左侧丘脑、枕叶多发斑片 状长 T1 长 T2 信号影，FLAIR 呈高信号，增强扫描可见双侧脑膜多发强化，右侧枕叶线样 强化。
3 胸片及腹部B超未见异常。 诊疗经过： 患者急性起病，发热伴意识水平下降及精神异常，脑脊液检查可见感染性 病变表现，单纯疱疹病毒IgM阳性。影像学可见脑叶近皮层病灶及软脑膜强化， 单纯疱疹病毒性脑炎的诊断是明确的。依据诊断，我们给予了患者阿昔洛韦抗 病毒治疗，患者体温逐渐恢复正常，生活可以自理，但仍有精神异常发作，具 体表现是幻听及幻视，偶有情绪躁动，甚至打骂家属，精神状态正常时，尚可 沟通。为了进一步控制患者精神症状，我们按常规邀请了精神专科医院会诊， 依据会诊意见，给予患者口服氟哌啶醇治疗，剂量每日2次，每次2mg。服用氟 哌啶醇后，患者精神异常明显好转，由于抗病毒治疗疗程已满，我们计划于近 日复查磁共振及腰穿，一周后出院。 就在这个时候，患者病情发生了变化。 一天晚上，患者突然出现高热，体温达39.5摄氏度，意识模糊，大汗，四
讨论： 神经阻滞剂恶性综合征(Neuroleptic malignant syndrome，NMS)由法国 精神病学者Delay于1960年首次报道， 1967年被描述为“运动不能肌张力亢进 综合征(Akinetic hyerttomc syndrome)，1980年后被称为神经阻滞剂恶性综合 征。NMS是指抗精神病药物所致的一种少见的、严重的、可能致命的药物不良反 应，临床表现以高热、肌强直、意识障碍、锥体外系症状、自主神经功能紊 乱、明显的精神症状为特征，实验室检查特点是血肌酸激酶升高和白细胞增多 。 [1] 若处理不当，本病病死率较高。有统计资料显示，在服用抗精神病药治疗 的病人中出现NMS的几率大约为0.07%-2.2%，平均发病率为0.2%。；欧美地区为 0.07％-1.4％，我国与东南亚地区为0.12％-O.2％。NMS多发生于青壮年，男女 比例约为2:1，以用药后1周内发病为多，但也发生于治疗后的任何时期。统计 资料显示NMS的发生率有逐渐升高的趋势，美国资料显示目前每年约有1000例 NMS报道 。 [2] NMS病死率在1.5%～50%之间，NMS患者死亡可发生于1-30天内。死 亡原因主要是高热、衰竭、静脉血栓形成、横纹肌溶解所致的肾功能衰竭、高 血钾、心律失常、呼吸衰竭、心脏衰竭，以及弥漫性血管内凝血(DIC)等。随着 对NMS的充分认识和及时治疗，本病的病死率正逐渐下降，目前病死率已降至 10%以下[3]。 发病原因及诱因：
肢强直，肌张力折刀样增高，舌不自主运动。心率波动于150-170次/分，呼吸 增快至30-35次/分、血压升高至190/110mmHg。实验室检查提示外周血白细胞计 数高于正常上限。
综合分析患者症状及入院后治疗经过，可以确定患者出现了“神经阻滞剂 恶性综合征(Neuroleptic malignant syndrome，NMS)”。即刻停止氟哌啶醇口 服，加大输液量促进药物排泄，并给与物理降温等措施，患者症状逐渐改善，3 天后各项生命体征恢复正常。又经过1周，再次复查腰穿，各项指标均在正常范 围，磁共振检查病灶范围有所减小，强化消失。患者出院。
可以引起NMS的药物包括：(1)最常见的原因是使用抗精神病药，65%NMS的 发生与各种抗精神病药物使用不当有关。以往普遍认为高效价的传统的抗精神 病药物(如氟哌啶醇等)较容易引起恶性综合征的发生，但随着非典型抗精神病 药的广泛运用，人们发现几乎所有抗精神病药物，包括非典型抗精神病药物都 能引起NMS。目前已知能引起NMS的抗精神病药物有25种以上，药物效价越高越 容易激发，氟哌啶醇是目前控制躁动和谵妄最常用的药物，也是文献报道中诱 发NMS最多的药物[4]。氟奋乃静为另一个易引起NMS的药物；其次是联合用药， 如氟哌啶醇与卡马西平的联合应用；再次是剂量过大、加量过快及胃肠道外给 药量过多等。传统抗精神病药物所致NMS的发病率在0.01%-1.0%。新型抗精神病 药物也会导致NMS的发生，偶有服用氯氮平、奥氮平而致NMS的散发病例出现， 但其发病率似乎比传统抗精神病药物小一些。(2)抗忧郁药，如阿米替林、氯丙 咪嗪、氟西汀、帕罗咪嗪及苯丙胺等常用的抗忧郁药也易激发NMS。(3) NMS的 发生也可能与其他药物的应用有关，如阻断中枢多巴胺通路的一些药物(甲氧氯 普胺，阿莫沙平，锂盐等) 。(4)有些药物如卡马西平、左旋多巴等是否能引起 NMS尚无确切证据。(5)治疗帕金森病过程中突然停用左旋多巴、金刚烷胺等药 有可能促发NMS。(8)唐振钢等曾报道5例中脑及其周围肿瘤手术后出现高热、肌 强直等症候群，不能排除由该部位手术引起中枢及外周多巴胺能神经功能紊乱 而致NMS的可能[5]。
阻断了纹状体多巴胺受体而引起的锥外系副反应。动物实验显示，阻断纹状体 多巴胺受体会引起肌肉强直、震颤及横纹肌溶解进而出现肌红蛋白尿，而下丘 脑多巴胺受体阻断则会引起体温调节功能的缺失，导致临床上出现高热。通过 对多巴胺能的拮抗造成植物神经调节功能的紊乱，交感神经系统亢进如：心动 过速、呼吸急促、血压升高、出汗等。多数抗精神病药有阻断中枢多巴胺的作 用，而且高效价的抗精神病药更易引起。抗帕金森药物突然中断使用会出现症 状，给予左旋多巴则能改善症状，这些发现都支持中枢多巴胺受体受阻断理论 。 [8]
验鼠中，肌注氟哌定醇、静注阿托品和高温(35℃)三个条件同时存在，实验鼠 出现体温升高、肌强直、CPK升高等类似NMS；然而三个条件中，单独或任意两 者同存均不出现NMS症状群。这一研究一方面提示了一种NMS动物模型的可能 性，另一方面也表明高温环境可能是NMS的危险因素，推测在高温环境中更引起 脱水、衰竭；而且在高温环境下抗精神病药与抗胆碱能药同服可能使体温调节 机制紊乱。（4）恶性综合征可发生在各个年龄阶段，中青年人更易患病，男性 多于女性(约2：1)。（5）通常认为口服、肌注、静脉给药均可引起NMS。但肌注 及静脉注射时更易于发生。NMS 往往出现在更换抗精神病药物的种类或加量过 程中以及合并用药时。NMS的发生与用药时间长短和药物是否过量无关，较大剂 量、快速、非肠道用药易于诱发[6]。
综上所述，在患者处于兴奋、营养状况欠佳、外周环境温度增高、患者处 于脱水、紧张或激越、约束等状态下，使用抗精神病药物、抗抑郁药物、合并 使用锂盐或抗胆碱能药物，以及抗精神病药物使用初期加量或调整剂量过快， 或者使用高效价的抗精神病药物或肌肉注射用药等引起NMS的风险增大。
发病机制： 神经阻滞剂恶性综合征的病理机制迄今尚不十分明确。主要观点有中枢多 巴胺受体阻滞假说、骨骼肌障碍学说、多巴胺-5-羟色胺(DAP5 - IIT) 平衡失 调假说、多巴胺与血清素不平衡理论、横纹肌溶解假说等[7]。下面简要介绍 下。 1、中枢多巴胺受体阻滞假说：多巴胺受体阻滞是NMS发病机制中最被广泛 接受的观点。这一理论由Henderrson和Woofen在1981年首先提出，该理论认为 抗精神病药阻滞了视丘脑下部多巴胺对中枢体温正常的调节作用，因为下丘脑 的五羟色胺能(5-HT)兴奋会导致发热，而多巴胺对5-HT的这一过程是抑制的， 正常情况下不发热，但当多巴胺被阻滞后，多巴胺对5-HT不能抑制导致5-HT兴 奋致发热。这一理论在帕金森患者中得到证实，既往无NMS症状发作史的帕金森 患者，其治疗作用的多巴胺被突然停止后出现类似NMS发作，而NMS肌强直等是
病例 8：男性，44 岁，头痛 45 天，发热 35 天，精 神异常 25 天
现病史： 男性，44岁，入院45天前牙痛后出现头顶部及后枕部持续性胀痛，无恶心 呕吐，无意识障碍，无精神症状及抽搐，自服止痛药物（具体不详）治疗，头 痛逐渐加重，未行系统诊治。35天前出现发热，体温持续在37.6-38.6℃之间。 33天前就诊于当地医院，腰穿检查提示脑脊液压力增高，脑脊液蛋白定量及细 胞计数高于正常上限，给予抗细菌抗病毒及脱水降颅压治疗，患者头痛好转， 仍有间断发热，经对症处理体温可降至正常水平，无意识不清，无言语不清， 生活可自理，与家人可正常交流。25天前患者无明确诱因出现躁动、惊恐后倒