药物合成的工艺技术转移

搅拌桨的基础知识
1、流体流向形式 轴向流：
切向流：
径向流：
5、设备选型
5.2过滤操作 颗粒较大（ 5分钟内沉降 ）------抽滤器（速度快，操作简单） 颗粒适中（ 30分钟内沉降 ） ----轮毂离心机 颗粒较小（ 60分钟内沉降 ） ----板框过滤器 5.3萃取设备 推进式搅拌 5.4 过滤器 滤袋----适合于容易分离的物料； 滤膜----对于细小颗粒的析出物可以很好的进行分离，减少损失； 碳棒----主要用于活性炭，钯碳等除滤操作；
4.参数设定
4.1反应加料方式的设定 液体---滴加罐； 固体-溶解滴加或固体进样器Байду номын сангаас容易残留釜壁）。
4.2反应温度的设定 70-90℃ -10℃～0℃ 相对于操作和能耗最优；
4.3取样方式 取样器口取样----均相体系，非均相体系（固液）； 釜底取样---均相体系，非均相体系（液液-锚式搅拌）； 4.4浓缩操作 设置真空度范围、温度范围和浓缩时间； 4.5分离操作 颗粒较大（ 5分钟内沉降 ）----抽滤（速度快，操作简单） 颗粒适中（ 30分钟内沉降 ） ----轮毂离心机 颗粒较小（ 60分钟内沉降 ） ----板框离心机
4.参数设定
4.6干燥 真空干燥---水箱设置温度（烘箱温度）、真空度， 适合于干燥含低沸点溶剂的湿品； 鼓风干燥---烘箱温度，适合于干燥含水大的湿品； 4.7 压力要求 设备安装防爆装置或玻；璃设备，控制压力≤0.15Mpa；
5、设备选型
5.1搪瓷反应釜选择 a)转速 ≤500L 65-130转 500L ＞X ≤2000L 50-80转 ＞2000L ＜50转 b)体积 最小搅拌体积：10-15%总体积； 最小测温体积：40-70%总体积； 最大承受体积：120%总体积； c)搅拌桨 选择思路： 1）搅拌目的，物料粘度和容器大小； 2）处满足工艺要求外，还需考虑功耗、操作费用，以及维护检修成本；
7、三废处理
7.1废气 三级吸收塔吸收排放至污水系统； 7.2废固 委托处理，副产物分类收集； 7.3废液 容易分离的液体收集分类包装，集中委外处理；
8、中试放大还需要做的事情
8.1 团队合作 和不同专业的同事协同合作，吸取不同角度的经验很重要；研发人员 对各种变量对产品质量的影响有深刻的理解。工艺工程师对什么样的操作 流程设计能更好的实现各种参数的预定目标； 8.2 流程的完善 不断的对现有的流程进行完善； 8.3样品数据库 收集不同 阶段的留样和图谱数据； 8.4工艺风险评估 没有100%的安全工艺； 8.5把握机会 为了准备中试生产需要大量的劳动、时间和金钱。然而很多时候，仅有有 限的数据被收集。这就是为什么要尽可能利用每批生产机会去学习的重要 性。一个详细的取样和分析计划可以帮助完成质量平衡计算，辨识没有预 期的副产物和解决其它可能产生的放大问题。每一股工艺物流（包括废弃 物）都要称量、取样。没有其它机会能象中试这样收集这么多的数据。
6、非常规的参数
6.1 滤饼滤饼的堆密度 适用于干燥设备的选型，分批离心次数及辅助操作； 6.2 润滑油的污染 除了考察金属污染，液体产品需要关注润滑油的污染； 6.3 中间体的储存期（干品和湿品） 研发阶段提供或中试第一批收集样品进行检测主要项目； 6.4 反应热 500ml烧瓶的传热面积大约为0.02㎡，而4000L的反应釜 只有 10.7㎡传热面积， 6.5 高能官能团的识别及处理 含有高能官能团的化合物（如含有多个胺基的化合物， 四氮唑、水合肼），可能产生自由基的反应和产生气体的 反应要有足够的重视，并在工艺转移时描述清楚。
药物合成的工艺技术转移
内容介绍

1. 历史回顾 2. 中试概念 3 . 小试与中试的区别 4. 参数设定 5. 设备选型


6. 非常规的参数
7、三废处理 8、中试放大还需要做的事情
1. 历史回顾 阶段 第一阶段 研发员 负责研发 工艺员 负责生产
第二阶段
负责研发，协助生产
负责生产
2. 中试的概念
进行中试的先决条件： 产品的合成路线已确定； 小试的工艺考察已完成； 各部反应的工艺过程及工艺参数已经确认（加料方式、反应时 间、反应温度、压力、质量控制、提出、分离、结晶、过滤、 干燥、清洁方法）； 对成品的精制、结晶、分离、干燥、包装储存的方法要求已经 确定（晶型、溶残）； 小试3-5批次稳定性工艺确认已完成； 必要的材质腐蚀性试验，水破坏试验已完成； 已建立原料中间体成品的质量方法和标准；
3.小试与中试的区别
项目 人员 设备 规模 小试 研发员 玻璃瓶 克 生产 工人 搪瓷或不锈钢 公斤级
原料
环境 制度 质量
试剂级
试验台 安全 需求
工业级
车间 规范 SOP
常见问题
边回流边加固体料？ 浓缩至干或浓缩到总体积几分之几？ 对湿品进行淋洗？ 萃取分层，乳化层出现无法完成操作？ 过滤活性炭，中出现漏碳现象？
第三阶段
负责研发，主持生产
协助生产
2. 中试的概念
中试：是产品正式投产前的试验，是产品在大规模量产前的较小规模 试验； 中试不是一次性的行为，而是一个从小批量到逐渐放大产品数量的循 序渐进的过程。 中试分为三个小阶段： 1、 小量中试：主要针对工艺、设备、质量指标的确认，初步确认可 生产性，可能包含一次或者数次生产，直到无重大工艺、安全、质量 指标问题为止； 2、 放量中试：主要针对原料、设备、工艺、操作流程、质量、安全、 人员的确认，主要确认生产遗留问题以及批量可生产性的确认； 3、 验证批次：主要对原料、设备、工艺、操作流程、质量、安全、 人员以及相关生产和质量文件进行全面验证，满足质量一致性，可重 复性要求为止。