中国药科大学药物合成反应讲义还原反应

RCOOR， RCONHR，苄位结构氢解
钯 黑 PdCl2+H2
Pd↓+HCl
Pd(黑 色 粉 末 )
PdCl2+HCHO+NaOH
Pd↓+HCOONa+NaCl+H2O
载 体 钯 ： 加 入 载 体 （ 活 性 炭 、 CaCO3、 BaSO4、 硅 藻 土 、 Al2O3) 增大比表面，增大活性
3、还原不饱和酮：孤立双键不被还原； 与羰基共轭双键，易与羰基一起被还原； 与酯羰基共轭双键，仅双键被还原
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醛、酮的还原反应---还原成烃
不适用于对酸和热敏感的羰基化合物：须在温和条件下（0oC）
O
Zn, (C2H5)2O
CHCOOH
CHCOOH 84%
CH2CH3
HCl
CH2CH3
O
O
Indobufen
14
15
反应活性
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2. 硼烷 B2H6
有毒气体，一般溶于四氢呋喃，二甲硫醚 机理：亲电性氢负离子转移，首先进攻富电子中心
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四. 电子转移还原
• Reduction by addition of an electron, a proton —— Na, Li, K, Mg, Ca, Zn donate an electron to the compound and H2O (ROH, or acid) donates a proton. —— is called as a dissolving metal reduction —— addition of H to bond ——可被还原的化合物主要有炔烃、苯和羰基化 合物, RCN，NO2
注意：使用时先通氢气还原为铂黑，然后再投 底物加氢还原！！ Pt/C： 5%~10%
铂较易中毒，不能用于有机硫化物和有 机胺类的还原！
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炔、烯烃的非均相催化氢化法
影响因素： ①poisons（毒剂）：P，S, As, I，有机硫或胺类: 占 据活性中心, 难活化 inhibitors(抑制剂):quinoline, 可活化再生, 提高选择性
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炔、烯烃的非均相催化氢化法
Transfer hydrogenation： 简单易行，使用安全
O OCOCH3
+ O
CH3
Pd-C / EtOH ,5h
O OCOCH3
65%
O CH3
计划生育药 安宫黄体酮
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催化转移氢化 Diimide donor 二酰亚胺 NHNH, syn-addition
反应的必要条件：底物在催化剂表面发生化学吸附（底物 与催化剂之间的几何因素和电性因素决定）
电性因素：催化剂的d轨道有一定的电子占有程度 （d:8~9;Pt, Rh, Ni等）
Fe: 3d6,4s2 结合键能大，结合牢固吸附不易解吸，导致催化 剂不活泼 Cu: 3d10,4s1结合能弱，活化能小 Pd: 4d10→4d9,5s1
Ph3P PPh3 Rh
Cl PPh3
H Cl PPh3 Ru
Ph3P PPh3
3NC Cl CN
Co NC CN
催化剂呈配合分子状态溶解于反应介质中，选择性好，条件 温和，速度快、副反应少。
selective reduction for unsaturated bond 9
Mechanism
σ络合物
对酯基和酰胺无作用
酸性条件下活性降低，当pH<3，活性消失
不饱和烃的还原
Raney Ni：
活性影响因素：温度、碱的浓度及用量、反应 时间、洗涤条件
Raney Ni 活性： W6>W7>W3,W4,W5>W2>W1>W8 铝残留量少、分散度大、吸氢多活性高
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炔、烯烃的非均相催化氢化法
钯(Pd)为催化剂：中性或酸性条件，应用范围广，可还原
第九章 还原反应
Chapter 9 Reduction Reaction
1
概述
定义：碳原子总氧化态降低（得电子或电子云密度增高）
增加氢，减少氧
分类：
Catalytic Hydrogenation
H2/(Pd, Pt, Ni)
Heterogeneous:
transfer：氢供体/Pd-C
Homogeneous (Rh, Ru, C-C不饱和键)
Yes
• aldehydes or ketones ( C=O )
But, RCOOH, RCOOR’, and RCONHR’ No
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Heterogeneous Hydrogenation Relative reactivity of the Functional Groups by Catalytic Hydrogenation(-不同功能团氢化难易顺序表)
Pd/C 5%~10%
Lindlar(林德拉）催化剂 Pd/BaSO4/喹啉 炔 Lindlar 烯
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炔、烯烃的非均相催化氢化法
铂（Pt）为催化剂
铂 Na2PtCl6 + 2HCl + 6NaOH Pt + 2HCOONa + 6NaCl + 4H2O H2PtCl6 + NaBH4 Pt
载体铂 PtO2 Adams (NH4)2PtCl6 + 4NaNO3 PtO2 + 4NaCl + 2NH4Cl + 4NO2 + O2
CH2OH Pd-CaCO3/ quinoline OH
②温度和压力:
CH2OH OH
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炔、烯烃的非均相催化氢化法
③溶剂及介质: H2O, MeOH, EtOH,
RCOOH,CH3CO2Et,THF,DMF 有机胺或含氮芳杂环的氢化，一般用醋酸为溶剂
用量 Ni 10%～15%被催化物质质量 Pd/C 1%～5%被催化物质质量 Pt 0.5%～1%被催化物质质量
7
Heterogeneous Hydrogenation
2. 催化转移氢化(Transfer Hydrogenation)
Catalyst：Pd，Pd/C
Hydrogen donor : cyclohexene, naphthalane 不饱和脂环烃及萜
用于：烯，炔，NO2 ，CN，C-X，Bn
设备与操作简单，反应条件温和，选择性好
(Ph3P)3RuCl
末端双键,环外双键易还原 单取代＞双取代＞三取代＞四取代
优点: 烯键选择性好, 催化剂不易中毒,无副反应
CH3 O
(PPh3)3RhCl/H2
CH3 O
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(3). 硼氢化反应
（1） 硼烷 BR3
BH3活性最好 硼原子主要加成取代较少的碳原子
X
CH=CH2 2BH3/O(CH2CH2OCH3)2 X
Chemical Hydrogenation
电子---质子转移还原
氢负离子转移还原:metal hydride ，
borane，alkoxy aluminium
Bio-reduction
2
一. Heterogeneous Hydrogenation
1. Catalytic Hydrogenation (催化氢化) : The reduction by addition of two hydrogen Atoms （通
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Mechanism
氢解还原历程： 氢化还原历程：
19
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不饱和烃的还原
1. 炔、烯烃的还原
(1). Heterogeneous Hydrogenation
Catalyst: Ni , Pd , Pt
① Ni催化剂 Raney Ni、载体Ni、还原Ni、硼化Ni
Raney Ni（活性Ni，多孔状骨架镍）：中性或弱碱性，用于 炔，烯，NO2， CN，RCOR，Ar，C－X，C－S
1 Clemmensen还原（酸性条件下反应)
O Zn-Hg/Zn
C HCl
Zn-Hg 活性＞Zn
CH2
HgCl2+HCl+Zn
碳离子中间体过程：
Zn-Hg
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醛、酮的还原反应---还原成烃
1、羧基,酯, 酰胺羰基不影响
2、α-酮酸酯只能被还原为-OH；β-或γ-酮酸酯能被很 好的还原
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醛、酮的还原反应---还原成烃
X= -OCH3 X= H
CH2CH2B 91% 82%
X
CHCH3
B
9%
18%
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应用：硼氢化氧化反应
2BH3 RHC CH2
RH2C CH2 3B H2O2
(2) NaBH4
RH2C CHOH
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芳烃的还原反应
R
R
1. 催化氢化 (高压高温条件下）
H2/Ni
300Kg/cm2 140℃
H2/Ni
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炔、烯烃的非均相催化氢化法
选择性加氢及立体化学
H3CO
CH CHCOOH
Syn-addition
H2 / 5% /Pd-C NaH2PO2
H3CO
CH2CH2COOH 96%
CH3
PtO2/H2/AcOH
CH3
CH3 +
CH3
82%
CH3
CH3 18%
位阻小的一面同向加成（Syn-addition）
过加氢的还原）can be carried out in the presence of a metal catalyst, so it is called Catalytic Hydrogenation.
活性中心
3
Heterogeneous Hydrogenation
Mechanism
催化氢化的机理:通常认为氢吸附在金属的表面，烯烃也 通过p-轨道与金属络合，然后烯烃与氢加成。
COOH Na/NH3/EtOH
COOH
供电子基:1-取代-1,4-环己二烯
吸电子基: 1-取代-2,5-环己二烯
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芳烃的还原反应
Mechanism:电子转移历程
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芳烃的还原反应
18-甲基炔诺酮 Norgestrel中间体
苯甲醚、苯胺Brich 反应生成环己酮衍生物
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醛、酮的还原反应
一. 还原成烃
100Kg/cm2 200℃
COOH H2,Rh/C 5Kg/cm2
NH2
COOH NH2
OH H3C
Pd-C/H2
O H3C
CH3
CH3
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芳烃的还原反应
2. Birch反应
芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙 醇或仲丁醇）的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的1，4-环 己二烯化合物。
P-2能选择性还原炔键 和末端烯键
CH3
NiB(P-2)/H2 NH2CH2CH2NH2
CH3 95% HH
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炔、烯烃的非均相催化氢化法
选择性加氢及立体化学 P-2型硼化Ni选择性还原炔键和末端烯键
产物以顺式加成为主 28
炔、烯烃的非均相催化氢化法
Raney Ni
R
R
H
H
位阻小一面同向加成 R, β位, H α位
抗凝血药
Clemmensen反应缺点： 1、反应需要使用大量的重金属汞； 2、反应在强酸条件下进行，底物范围受到严重的限制 3、反应条件苛刻
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醛、酮的还原反应---还原成烃
2. Wolff-Кижер-黄鸣龙还原反应 （碱性条件下还原）
R
O OCOCH3
+ O
CH3
Pd-C / EtOH ,5h
O OCOCH3
65%
O CH3
8
二. Homogeneous Hydrogenation
均相催化剂：
Metal: VIII( Ru, Rh, Co, Ir, Pt) Ligand: Cl, CN, H, Ph3P，CO，NO
M－ligand
Ph H CC
H Ph
NH2-NH2 / Cu2+
Ph
H
CH CH
H
Ph
88%
NHNH不稳定, 需新制, 选择性还原末端双键 及反式双键，不影响其他基团
CH2=CHCH2-S-S-CH2CH=CH2 NH2-NH2
CH3CH2CH2-S-S-CH2CH2C3H1 3
(2) 均相催化氢化反应：(Ph3P)3RhCl, TTC(氯化(三苯瞵)合铑)、
1. NaBH4、LiAlH4
亲核试剂
机理: 负氢对羰基亲核加成
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醛、酮 NaBH4 醇
不反应
NaBH4
酸、酯 酰胺
LiAlH4
醇、胺
Al-H bonds are more polar than B-H bonds, so LiAlH4 is a stronger reducing reagent than NaBH4
π-烯烃配合物
10
Mechanism
Wilkinson催化剂
离解
氢转移及 加成
溶剂化
氢活化及二氢配合物 底物活化,中间 体生成
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应用范围
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三. 负氢离子转移还原
• Reduction by Addition of a Hydride ion and a Proton
• 还原剂：金属氢化物：NaBH4、LiAlH4 硼烷类 ，烷氧基铝
4
Heterogeneous Hydrogenation
其立体化学特征是 —— Syn-addition
5
一. Heterogeneous Hydrogenation
• alkenes ( C=C ), alkynes ( C≡C )
• imines ( C=N ), nitriles ( C≡N )