非劣效临床试验的统计学考虑
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ｉ ｒｉｇＧ ｏｐ 简称 Ｃ Ｔ ） ｋｎ ｒｕ ， Ｗｏ Ｃ Ｓ 。本 刊从 本 期 起 连 续 刊 登 的 临 床 试 验 统 计 学 专 家共 识 （ Ｃ Ｓ专 家 共 识 ） Ｃ Ｔ 是
： ＣＳ Ｃ Ｔ 成员当前对某问题形成的 一致的学术见解， 希望推动我国临床试验生物统计学的发展。
・
２ ０‘ ７
中国卫 生统计 ２ １ ０ ２年 ４月第 ２ ９卷第 ２期
・
Ｃ Ｔ Ｃ Ｓ专 家 共识 ・
・ ‘ ◆ ” ◆ …・ ◆ ・ ◆ ◆ ◆ ◆ ’◆ ◆ ◆ ◆ ’・ ◆ ◆ ・ …◆ ・ ・ ◆ …・ ◆ …・ ・ ” ・ ◆ ・ ・ ◆ ¨
定 困难 。基 于此 ， 临床 试 验 中 提 出 了采 用 阳性 对 照 的 非 劣效 （ ｏ — ｆｒ ｒｙ ＮＩ 试 验 设 计 ， 类 设 计 中 阳 ｎ ｎｉ ｅ ｏ ｔ ， ） ｎ ｉｉ 此 性对 照 的选择 ， 劣效 界 值 的 确定 ， 本 量 的估 计 ， 非 样 统 计 推断 方法 等方 面均涉 及 到统计学 问题 。
是 比阳性对 照药 物 的疗 效 差 ， 其差 值 也 是 在 临 床 可接
受 的 范围 内。
非 劣效 临床试 验设 计要 求 阳性 对 照药物 应具 有较 稳 定 的有效性 ， 否则 不 能采 用 非 劣 效设 计 。非 劣效 试
验 一般 用于有 客 观疗 效 指标 的临 床研 究 中（ 如抗 菌 药
一
物 的 临床终 点 、 血管 治疗 中的主要不 良心 血管事 件 、 心 肿 瘤治 疗 中死 亡 或进 展 事 件 、 糖 尿 病 降糖 治疗 中 ２型
的糖化 血 红 蛋 白等 ） 。鉴 于 缓 解 症 状 和／ 以主 观 疗 或 效 指标 为 主要 评 价 终 点 的临 床 试 验 （ 治 疗 抑 郁 、 如 过
●
：
［ 者 为 动我国 床 生物 学的 论和 研究， 和规 编 按］ 推 临 试验 统计 理 方法 指导 范临床 试验中 统计学的； 生物
ｉ 确应 用 ， 一步 促进 我 国临床试 验生 物统计 学 的研究 与 国际接 轨 ， 国卫 生信 息学会 统计 理论 与方法 专业 正 进 中
： 委员会特成立了专题学术讨论工作小组——中国临床试验生物统计学组（ｈ ａＣｎ ａＴａ Ｓ ｔｉ Ｃｉ ｌｉｌ ｒｌ ｔｉｃ ｎ ｉｃ ｉ ａｓ ｓ ｔ
非劣 效 临床 试 验的应 用 范围
非劣 效 临床试验 的 目的是 通过 与 阳性 对 照的 比较
评 价试验 药物 的有效 性 和安全 性 。 良好设 计 的非 劣效 试 验获 得 的临 床 研 究 数据 可 以推 断 出 ： １ 拒 绝 试 验 （） 药 物 的疗 效劣 于 阳性 对 照药 物 疗 效 的假 设 ， 即试 验 药 物 的疗效 非 劣 于 阳性 对 照 ； （ ） 或 ２ 尚不 能 拒 绝 试 验 药 物 的疗 效劣 于 阳性 对 照药物 的疗效 。 非 劣效 的结论 有 两层 含 义 ： 验 药 的疗 效 优 于安 试 慰剂（ 间接推 论试 验药 物 的有效 性 ） 试验 药 的 疗效 若 ；
，
—
ｉ
・
◆
非 劣 效 临 床 试 验 的 统 计 学 考 虑
Ｃ Ｔ 工作小组 夏 结 来 ＣＳ 执 笔
鉴 于非劣 效 临床试 验 在 国 内开展 地 比较 广 泛 ， 但 在研 究设 计和评 价 方 面 尚未 形 成相 对 统 一 的认 识 ， 为 此 中 国临床试 验生 物统 计 学 工 作 小组 （ Ｃ Ｓ ， 充 Ｃ Ｔ ）经 分讨 论 ， ２ １ 于 ０ １年 １ ０月 ３ 日于南 京汤 山 召开工 作 会 ０
议 ， 成 如下共 识 。 形
非 劣效 临床试 验的 意义
量、 测量 方法 、 试人 群 的影 响 较 大 ， 以确 定 在 本 次 受 难
Fra Baidu bibliotek
试验 样本 中 阳性 对 照是 否 仍 然保 持 原 有 的效 应 ， 此类 药 物 的临床 试 验 不 宜 采 用 非 劣 效设 计 。在 下 列 条 件 下， 应不 采用 非劣效 临床试 验设 计 ：
不具 备稳定 的有效性 ； ３ ）没有 历史数 据支 持非 劣效界 值 的确定 ； ４ ）医疗 实践 的变 化使 得 历 史 研究 中观 测 到 的 阳
性 对照药 物疗 效不再 适用 。
非 劣效 临床试 验 的 目的
死亡 、 病情 进展 、 疾 或不 可 逆 的医学 损 伤 发 生 ， 不 残 则 宜单 纯 采用安慰 剂 对照 。剂量 组 间对照 也存 在类似 的 问题 。虽然采 用 阳性 对 照避 免 了伦 理学 风 险 ， 通 过 但 临床 试验 评价试 验 药物优 于公 认 的 阳性 对照往 往有 一
多数成 功 的非劣效 临床试 验 能够 提供试 验药 物有 效 性 的证据 ， 但是 能在 非 劣 效 试 验 中确 证 试 验 药 物 与 阳性对 照药 物 疗 效 “ 等 ” “ 似 ” 相 或 相 却并 不 常 见 。 只 有 在试 验药 物疗 效 的估 计值 优 于 阳性对 照 药物 并 且 Ｃ
１ ）药 物疗 效 过 小导 致 非 劣 效试 验 设 计 样 本 量 超 出可行范 围 ； ２ ）药物 疗效 的研究 间差 异 过 大导 致 阳性 对 照 药
检定 或评价 试验 药物 （ ） 有效 性一 般 采用 优 效 Ｔ的
性试 验设 计 ， 多采 用 安 慰 剂 （ 对 照 、 白对 照 、 量 Ｐ） 空 剂 组 间对 照或 阳性 药 物对 照 （ ， 中 ， Ｃ） 其 安慰 剂 对 照是 最 直接 和 高效 的对 照 方式 。但在 某些 临床 实践 中直接 采 用安 慰剂 对照存 在 伦 理学 风 险 ， 已有 治疗 某 适 应 症 如 的有 效 药物 ， 可 预知 由于 延误 治 疗 可 能 导致 受 试 者 且
： ＣＳ Ｃ Ｔ 成员当前对某问题形成的 一致的学术见解， 希望推动我国临床试验生物统计学的发展。
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是 比阳性对 照药 物 的疗 效 差 ， 其差 值 也 是 在 临 床 可接
受 的 范围 内。
非 劣效 临床试 验设 计要 求 阳性 对 照药物 应具 有较 稳 定 的有效性 ， 否则 不 能采 用 非 劣 效设 计 。非 劣效 试
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非劣 效 临床 试 验的应 用 范围
非劣 效 临床试验 的 目的是 通过 与 阳性 对 照的 比较
评 价试验 药物 的有效 性 和安全 性 。 良好设 计 的非 劣效 试 验获 得 的临 床 研 究 数据 可 以推 断 出 ： １ 拒 绝 试 验 （） 药 物 的疗 效劣 于 阳性 对 照药 物 疗 效 的假 设 ， 即试 验 药 物 的疗效 非 劣 于 阳性 对 照 ； （ ） 或 ２ 尚不 能 拒 绝 试 验 药 物 的疗 效劣 于 阳性 对 照药物 的疗效 。 非 劣效 的结论 有 两层 含 义 ： 验 药 的疗 效 优 于安 试 慰剂（ 间接推 论试 验药 物 的有效 性 ） 试验 药 的 疗效 若 ；
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非 劣效 临床试 验的 意义
量、 测量 方法 、 试人 群 的影 响 较 大 ， 以确 定 在 本 次 受 难
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不具 备稳定 的有效性 ； ３ ）没有 历史数 据支 持非 劣效界 值 的确定 ； ４ ）医疗 实践 的变 化使 得 历 史 研究 中观 测 到 的 阳
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非 劣效 临床试 验 的 目的
死亡 、 病情 进展 、 疾 或不 可 逆 的医学 损 伤 发 生 ， 不 残 则 宜单 纯 采用安慰 剂 对照 。剂量 组 间对照 也存 在类似 的 问题 。虽然采 用 阳性 对 照避 免 了伦 理学 风 险 ， 通 过 但 临床 试验 评价试 验 药物优 于公 认 的 阳性 对照往 往有 一
多数成 功 的非劣效 临床试 验 能够 提供试 验药 物有 效 性 的证据 ， 但是 能在 非 劣 效 试 验 中确 证 试 验 药 物 与 阳性对 照药 物 疗 效 “ 等 ” “ 似 ” 相 或 相 却并 不 常 见 。 只 有 在试 验药 物疗 效 的估 计值 优 于 阳性对 照 药物 并 且 Ｃ
１ ）药 物疗 效 过 小导 致 非 劣 效试 验 设 计 样 本 量 超 出可行范 围 ； ２ ）药物 疗效 的研究 间差 异 过 大导 致 阳性 对 照 药
检定 或评价 试验 药物 （ ） 有效 性一 般 采用 优 效 Ｔ的
性试 验设 计 ， 多采 用 安 慰 剂 （ 对 照 、 白对 照 、 量 Ｐ） 空 剂 组 间对 照或 阳性 药 物对 照 （ ， 中 ， Ｃ） 其 安慰 剂 对 照是 最 直接 和 高效 的对 照 方式 。但在 某些 临床 实践 中直接 采 用安 慰剂 对照存 在 伦 理学 风 险 ， 已有 治疗 某 适 应 症 如 的有 效 药物 ， 可 预知 由于 延误 治 疗 可 能 导致 受 试 者 且