癌生物学——细胞信号转导与癌症发生
细胞的信号转导医学细胞生物学
细胞信号转导的分类
01
根据信号分子种类的不同，细胞信号 转导可以分为亲脂性信号转导和亲水 性信号转导。
02
亲脂性信号转导主要涉及类固醇激素 、甲状腺激素等脂溶性激素，而亲水 性信号转导则涉及氨基酸、肽类、核 苷酸等水溶性分子。
03
此外，根据信号转导途径的不同，细 胞信号转导还可以分为受体介导的信 号转导和非受体介导的信号转导。受 体介导的信号转导主要涉及配体-受 体相互作用，进而激活一系列的信号 分子和酶促反应；而非受体介导的信 号转导则主要涉及细胞内某些化学反 应或物理刺激引起的信号转导。
指导。
新药靶的抗肿瘤作用研究
要点一
总结词
新药靶的抗肿瘤作用研究是信号转导领域的重要应用方向 ，旨在开发针对肿瘤细胞特异信号通路的创新药物。
要点二
详细描述
肿瘤的发生发展与细胞信号转导通路的异常密切相关。针 对新发现的靶点，研究者们会评估其在抗肿瘤中的作用， 包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管生 成等方面。通过体外实验和临床试验，验证新药靶在抗肿 瘤治疗中的潜在应用价值，为肿瘤治疗提供新的策略和药 物候选物。
02 医学细胞生物学基础
医学细胞生物学定义
医学细胞生物学是一门研究细胞的结 构、功能、生长、发育、代谢、遗传 和疾病等生命现象的科学。它以细胞 为基本单位，研究细胞的组成、结构、 功能和相互关系，以及细胞在生命活 动中的作用和变化规律。
VS
医学细胞生物学是医学领域中一门重 要的基础学科，它为医学研究和临床 实践提供了重要的理论基础和技术支 持。
信号转导与疾病的诊断
分子标志物
信号转导相关分子可作为疾病诊断的标志物。例如，某些癌症患者体内存在异常激活的信号转导分子，这些分子可作 为癌症诊断的指标。
信号转导与肿瘤
在胞内区具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，该受体 以异二聚体形式行使功能。主要配体是TGF-βR。
细胞膜受体-其他
5、抗原受体
6、TNF受体
三、 细胞质信号放大系统
多数受体不能直接引起细胞效应， 需要通过调控结合元件、G蛋白、第二信 使和细胞内激酶等，使传递信号逐级放 大，最终到达效应器，产生细胞效应。
细胞膜受体-3
细胞因子受体
受体本身并不具有酪氨酸激酶 活性，其胞质内侧含有蛋白酪 氨酸激酶的结合位点。当受体 与配体结合后，由于受体构象 的改变，可结合并激活蛋白酪 氨酸激酶，从而启动胞内的信 号转导过程。这类受体的主要 配体为细胞因子，如干扰素、 白介素、红细胞生成素、粒细 胞生成素等。
细胞膜受体-4
1、酪氨酸激酶受体通路（受体二聚化） 2、G蛋白偶联受体通路（G蛋白） 3、TGF-β通路（丝氨酸磷酸化，SMAD蛋白二聚化） 4、TNF通路（TNF/FasL） 5、Wnt通路（ β –catenin为核心） 6、Integrin转导通路（FAK） 7、PI3K-AKT-mTOR转导通路
核EGFR转导通路
细胞缝隙连接通讯
细胞间通过由连接蛋白(connexin)构成的 管道状结构(连接子,connexon)，使相邻两 个细胞形成一个亲水性孔道，允许分子量 小于15kD的水溶性分子自由通过。
细胞缝隙连接通讯
广泛存在于上皮细胞、平滑肌细胞、心肌 细胞及神经元细胞之间
在细胞生长、发育、分化、定位及形态维 持等方面有生理和病理意义
1986年，Stanley Cohen和Rita Levi-Montalcini因生长因子（GF） 的发现获Nobel Prize
RhoA在胃癌细胞生物学行为和氧化应激促进凋亡中的作用的开题报告
RhoA在胃癌细胞生物学行为和氧化应激促进凋亡中的作用的开题报告一、研究背景胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生机制涉及多种因素，如环境因素、遗传因素、生活习惯等。
近年来，越来越多的研究表明，细胞信号转导通路在癌症的发生和发展中起着重要作用。
Rho家族蛋白是合成肽的小GTP酶，其中RhoA在细胞形态、运动、增殖和凋亡等生物学过程中具有重要的调节作用。
研究发现，RhoA在胃癌细胞的增殖、侵袭、迁移和转移中具有重要的作用。
因此，探索RhoA在胃癌细胞生物学行为和氧化应激促进凋亡中的作用具有重要的意义。
二、研究目的本研究旨在探索RhoA在胃癌细胞生物学行为和氧化应激促进凋亡中的作用，并试图寻找其作用机制，为胃癌的治疗和预防提供新的思路和手段。
三、研究方法1.胃癌细胞株的培养和筛选选取多种胃癌细胞株，进行细胞培养和筛选，寻找到具有稳定性和较强增殖、侵袭、迁移和转移能力的细胞株。
2.RhoA的干扰和重组表达通过siRNA干扰和重组表达技术，在胃癌细胞中操作RhoA ，获得RhoA被干扰或表达过量的胃癌细胞株。
3.细胞凋亡的检测采用细胞凋亡分析仪、AnnexinV-FITC/PI双染及TUNEL技术对RhoA对胃癌细胞凋亡的影响进行检测。
4.氧化应激的检测采用DCFH-DA法和MTT法检测氧化应激的程度，分析RhoA对氧化应激的作用。
5.蛋白水平的检测通过Western blot分析RhoA对胃癌细胞中氧化应激相关蛋白Nrf2、HO-1、SOD2以及ERK1/2、Akt等信号通路蛋白的表达调控情况。
四、预期结果通过对RhoA在胃癌细胞中的表达调控，探索其对胃癌细胞生物学行为和氧化应激促进凋亡的影响及其机制，预计可以获得以下结果：1. RhoA对胃癌细胞的增殖、侵袭、迁移和转移具有显著的促进作用。
2. RhoA对胃癌细胞凋亡和氧化应激的调控存在差异性。
3. RhoA促进胃癌细胞氧化应激的作用可能通过调控Nrf2/HO-1和ERK1/2信号通路实现。
肿瘤细胞的信号转导机制
肿瘤细胞的信号转导机制Introduction肿瘤细胞是一类异常增殖的细胞，在人体内生长。
在正常情况下，人体有一套复杂而精细的机制来控制和限制细胞增殖和分化，可是在某些情况下，细胞恶性变异，失去了正常限制因素，变成了肿瘤细胞。
肿瘤细胞存在于各种组织和器官中，破坏了组织结构，影响了器官功能，成为一种危害人类健康的重要疾病。
这篇文章将会详细介绍肿瘤细胞的信号转导机制。
1.细胞信号通路细胞信号传递是指生物体内细胞之间或细胞与外界环境之间的信息传递过程。
细胞收到的外部信号通过信号转导通路传递到细胞内部，引起各种细胞反应，最终导致生物学效应的发生。
信号传递的机制是一种复杂的反馈调节过程，它涉及到多条信号途径，多个组分之间的相互作用，并且受到许多调节因素的影响。
细胞信号通路可分为以下三类：1.1 内生性信号通路细胞内的生化分子在细胞内部传递信息，被称为内生性信号通路。
内生性信号通路主要包括下列几种：①水溶性蛋白激酶(Cytokine receptor-associated kinases, CARKs)：水溶性蛋白激酶是一类膜结合的蛋白酶，其特点是含有一个酪氨酸激酶活性结构域。
水溶性蛋白激酶激活时，它会磷酸化其下游效应蛋白，以催化一条细胞信号通路。
②二聚体激酶：二聚体激酶是一类含有两个激酶活性结构域的酶。
当抗原分子与细胞中特定的受体分子结合后，会导致受体分子的二聚化，这时，激酶活性结构域会结合并活性化，以催化一条细胞信号通路。
1.2 离子通道信号通路锁定电压试剂或促进钙离子释放，使钙进入特定的膜通道，引发细胞内特殊的反应或响应，这种信号传递被称为离子通道信号通路。
离子通道信号通路主要包括下列几种信号途径：①细胞膜不活化型钾通道：将钾排泄体积控制在一个特定水平，促进细胞的增殖、生存和肌肉的修复。
②甜菜碱依赖性钙通道：甜菜碱依赖性钙通道氧化钙的释放，用于细胞周期过程的调节。
③细胞膜N型钙通道：细胞膜N型钙通道在某些后天血流动态疾病（例如高血压）的治疗中得到了广泛的应用。
癌生物学——细胞信号转导与癌症发生
• GTP水解酶 • 介导Ras失活
18
Ras突变
19
Protein Kinases
ATP
ADP
蛋白激酶(Protein kinase，PK)
• 丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(Ser／ Thr PK
• 酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK)
• 蛋白质可逆磷酸化的调节在信号 转导过程中有重要作用，是细胞 生命活动的调控中心
结构域的蛋白。
14
SH3结构域
• 识别富含pro的磷酸化Ser，含 有pro底物一旦结合到Src后，即 可被Src的激酶磷酸化
PH结构域
• 识别磷酸化的肌醇磷脂，如 Akt/PKB
作用
• 胞内信息传递 • 信号分子与靶分子的结合的高度
特异性，保证了信号只能传给目 的靶蛋白，而不是其他蛋白。
15
Grb2（接头蛋白）
综合性细胞应答
• 受体将细胞外信号转变为细胞内信 号，经信号级联放大、分散和调节， 最终产生一系列综合性的细胞应答。6
Normal cell division
Cancer cell division
Loss of Normal Growth Control
Cell damage— no repair
• Ras与PI3K的结合使PI3K与 膜紧密结合，从而靠近其膜 上的底物PI
25
膜相关的磷脂具有与维持膜结构无关的功能。 磷脂的肌醇部分可以被磷酸化修饰
C剪切
PI3K磷酸 化
DAG IP3 PIP3
含PH结构域蛋白
26
PIP3被AKT识别
• AKT/PKB——含有PH结构 域的Ser/Tyr激酶。
细胞信号转导与肿瘤
后，再通过二硫链与受体相连
●
血管内皮生长因子受体（VEGFR）
膜外有7个免疫球蛋白相似区域
医学资料 38
◆ 细胞因子受体
本身并不具有酪氨酸激酶活性，胞质
内侧含有酪氨酸激酶的结合位点，当受 体与配体结合后，受体构象改变，结合
并激活 JAK 类蛋白酪氨酸激酶，启动胞
内信号转导过程。
医学资料 39
●
白介素受体（IL-R） 干扰素受体（INF-R）
医学资料
19
信号转导的基本组成
●细胞外因子 ●细胞膜受体
●细胞质信号放大系统
●细胞核信号效应器 ●信号的调节与终止
医学资料 20
一、细胞外因子
核酸、蛋白质、小肽、氨基酸衍生物、 碳水化合物等。
A．生长因子
是一大类以刺激细胞生长为特征的多
肽
医学资料 21
共同特征
●
其受体具有酪氨酸激酶活性
特异性 每一种细胞生长因子都有与之相 对应的受体
●
●
促红细胞生成素受体（EPO-R） 粒细胞生成素受体（G-CSF-R）
医学资料 40
●
◆ 抗原受体
淋巴细胞表面受体
●
T细胞受体TCR B细胞受体 BCR
F．细胞粘附分子
参与细胞与细胞间、细胞与基质间
粘附。在炎症、伤口愈合及免疫反应、 肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用。
主要粘附分子：FN、Laminin、Coll
医学资料 29
二、细胞膜受体
细胞膜受体大多为细胞膜固有蛋白质， 主要属糖蛋白，部分受体为糖脂。
医学资料
30
膜受体为跨膜受体，至少有一个
跨膜区，由21～26个疏水性氨基酸形成
●中间是单一和疏水性的跨膜区
细胞信号转导在生命科学中的应用
细胞信号转导在生命科学中的应用生命科学是一个广泛的领域，包括生物学、医学、生态学、农学等。
在这些领域中，细胞信号转导起着非常重要的作用。
细胞信号转导是指外部信号通过细胞膜、细胞内分子和细胞器等介导体到达细胞内部后，激活一系列信号转导通路，在细胞内部引起特定的生物学响应。
降糖药物的开发细胞信号转导在生物学中的应用非常广泛，其中最为重要的就是药物开发。
例如，降糖药物的研发就是一个非常好的例子。
胰岛素是降糖的主要激素，它可以诱导细胞膜上的胰岛素受体自磷酸化和内化，从而引起一系列信号转导通路的活化，最终导致葡萄糖的转运和代谢。
但是，胰岛素受体在某些情况下会出现异常，导致胰岛素信号转导的紊乱，从而引起糖尿病等代谢性疾病。
糖尿病患者需要注射胰岛素才能调节血糖。
因此，开发一种能够有效地调节胰岛素信号转导通路的药物，对于糖尿病患者来说非常重要。
癌症的治疗另一个细胞信号转导在生物学中的应用是癌症的治疗。
癌细胞的生长和扩散是由多种信号调节通路的失调引起的，这些信号调节通路包括细胞生长、凋亡、血管生成等。
因此，开发一种能够干扰这些信号通路的药物，是目前癌症治疗的一个重要方向。
例如，一些癌症细胞会异常激活受体型酪氨酸激酶或其下游信号转导通路，表现出过度增殖的特征。
因此，研发能够靶向这些信号通路的抗癌药物，被广泛认为是有效控制癌症的一个重要策略。
细胞老化和再生治疗细胞信号转导在生物医学领域中的另一个重要应用是细胞老化和再生治疗。
细胞老化是指细胞因内外原因而失去增值功能和细胞特性，导致细胞功能和外观出现改变，并最终死亡。
细胞再生治疗是一种治疗疾病的方法，利用植入细胞或生长因子等生物因素，促进人体自身修复和再生。
细胞信号转导在细胞老化和再生治疗中具有非常重要的作用。
例如，在干细胞的维持和分化中，典型的细胞信号转导通路，例如WNT通路、NOTCH通路和Hedgehog通路，起着非常重要的作用。
这些通路不仅能够维持干细胞的自我更新和孔隙分化能力，还能够对其造成的功能损失进行逆转，从而实现有效的再生治疗。
细胞核内信号转导通路在肿瘤细胞中的作用
细胞核内信号转导通路在肿瘤细胞中的作用随着人类基因组的完全测序，人们对细胞信号转导通路的理解变得越来越深入。
这些信息通路将外部刺激（如细胞因子的结合或细胞外基质的变化）转换成内部细胞反应。
在许多疾病中，尤其是癌症中，细胞信号转导通路的失调是有迹可循的。
细胞核内信号转导通路作为其中最重要的一种，其突出的作用尤其值得研究。
细胞核内信号转导通路的组成细胞核内信号转导通路包括3个主要部分：转录因子、细胞核受体以及DNA结合因子。
转录因子可以为细胞核受体直接转录基因，也可以作为其他DNA结合因子的协同作用者。
转录因子的激活通常需要前体蛋白的进一步修饰，如磷酸化、脱乙酰化、酰化等，此外，转录因子的运输也是至关重要的，因为绝大多数转录因子不能自己转移到细胞核内。
细胞核受体是位于细胞核内的受体，包括许多类型，如核激素受体、致癌基因融合受体、细胞凋亡受体、DNA结合受体等。
核受体的激活通常需要其配体的介入，并且与其他蛋白质的相互作用使其转录活性得到调控。
此外，细胞核受体也可以自身激活或受到磷酸化的调节，这取决于其类型和特性。
DNA结合因子是绑定DNA的蛋白质，它们通过转录因子或细胞核受体与DNA直接结合，调控基因转录的速率和稳定性。
失调的细胞核内信号转导通路是引发肿瘤的主要原因之一。
因此，理解其作用可以帮助人们更好地诊断和治疗肿瘤。
细胞核受体细胞核受体磷酸化在肿瘤细胞中广泛存在，这是因为激酶系统的失控和受体介导的信号通路的错乱。
对于某些类型的核受体，如核激素受体、致癌基因融合受体等，可能会因这些突变或异常激活产生激素依赖性癌症。
磷酸化的核受体则更容易自组装成二聚体，从而引起基因的表达和细胞超增殖。
转录因子转录因子的异常表达也可能导致肿瘤的形成。
例如，许多致癌基因中的融合蛋白具有转录激活功能，它们参与了从健康细胞到癌细胞的转化过程。
研究证明，转录因子如c-Myc、NF-kB或AP-1等过度表达或超调是癌症的原因，因为它们能够产生许多细胞生长和蛋白质转录所需的信号。
细胞信号转导通路的结构和功能
细胞信号转导通路的结构和功能细胞信号转导通路是细胞内外信号传递和响应的重要机制之一。
其本质是指一系列分子互相作用，传递并转化细胞内外的信息，从而引发一系列生物学反应的过程。
该机制复杂多变，包括多种不同类型的细胞内外因子、蛋白质通道、信号转导蛋白及激酶等被广泛应用于药物开发与细胞治疗等领域。
1. 细胞信号转导通路的基本组成细胞信号转导通路的基本组成包括接受信号的受体、信号传导分子和响应因子。
其中，受体在细胞表面上，通过细胞内协同作用将外部刺激（如化学物质、光线、声音等）转化为细胞内部的信号。
随后，这些信号通过信号传导分子传递到细胞内部一系列的蛋白质。
其中最有代表性的是G蛋白偶联受体（GPCR）通路、受体酪氨酸激酶（RTK）通路、离子通道、丝氨酸/苏氨酸 kinase路径等。
这些路径各有不同的功能和特点。
2. 细胞信号转导通路的主要功能细胞信号转导通路的主要功能是引发特定的生物学反应，包括细胞增殖、增殖、分化、细胞生命周期调节、细胞枯萎或凋亡等过程。
同时，它还可以介导各种外界刺激对细胞的响应和调节。
例如，光照、音频等外部刺激可以导致身体的作用反应，而在该过程中，神经信号通过神经突触和神经传递通路传递到神经元中。
这种神经信号通路就是基于细胞内信号转导的机制实现的。
此外，细胞信号转导通路还能介导疾病的发生、进展和治疗，例如癌症、免疫系统异常、神经系统疾病和代谢性疾病等。
3. 细胞信号转导通路的发展和应用随着现代生物学和分子生物学的快速发展，越来越多的研究揭示了细胞信号转导通路的结构、功能和调控机制。
生物学科学家们通过使用各种生化和分子生物学技术，深入研究了真核生物的生命过程和疾病机理。
例如，离子通道和G蛋白偶联受体通路是目前研究的热点，其中G蛋白偶联受体通路在研发过程中有着广泛的应用，包括药物治疗上百种疾病如心血管疾病、癌症和神经系统紊乱等。
同时，基于细胞信号转导通路的分子靶向药物成为治疗癌症等重大疾病的有效策略之一。
肿瘤细胞的信号转导
摘要细胞信号转导的存在与其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。
细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、开展和预后直接相关。
综述与肿瘤发生相关的几条主要信号通路, 说明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。
关键词:肿瘤;细胞信号转导AbstractThe existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduction is directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases, such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to explore the ultimate tumor has important significance.Key word: tumor cell signal transduction前言信号转导(signal transduction)是20世纪90年代以来生命科学研究领域的热点问题和前沿。
信号转导的根本概念是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞的一系列生物化学反响,直至细胞生理反响所需基因的转录表达开始的过程[1]。
随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的说明,极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。
通过对癌基因产物(癌蛋白,oncopro- tein)功能的分析,发现许多癌蛋白位于正常细胞信号转导通路的不同部位,对促进细胞分裂增殖起着重要的作用。
生物学中的细胞信号转导和信号传递
生物学中的细胞信号转导和信号传递细胞信号转导和信号传递是细胞内外信息的传递过程。
信号的产生和传递可以通过细胞表面上的受体和细胞内部的信号分子来实现。
这一过程是维持生命活动、细胞增殖、发育、分化和代谢的重要过程。
细胞信号转导的基本原理细胞信号转导的基本原理是，当一个信号分子与细胞外受体相结合时，会引起受体的结构发生变化，从而启动一个信号传递过程。
这个过程包括一系列的化学反应，形成细胞内部新的信号分子，继续传递信号。
这些信号可以是生长因子、激素、神经递质等，它们能够识别和选择性地激活特定的细胞类型。
细胞表面的受体有不同的类型，包括离子通道、酪氨酸激酶受体、丝氨酸/苏氨酸激酶受体、G蛋白耦合受体等。
它们能以不同的方式传递信号。
细胞信号传递和细胞响应通过细胞内部一系列复杂的化学反应，信号变成了一条特定的路径，即信号通路。
通常，一个信号通路包括受体、信号分子、转导酶、下游信号分子等多个分子。
按照信号的流向，信号通路可以分为下列几种类型：激活型、抑制型、交织型、反馈型。
这些信号通路都会产生一种或多种细胞响应，比如细胞增殖、分化、凋亡、细胞周期控制等。
常见的细胞信号通路1. MAPK通路MAPK通路是细胞内最重要的信号通路之一，也是最复杂的通路之一。
MAPK通路通过启动一系列下游信号分子和转录因子的磷酸化来调节细胞增殖、生长和凋亡。
该通路具有多样性和多层次的调控机制，可以被不同的信号刺激，如生长因子、激素和环境因素等。
2. PI3K-Akt通路PI3K-Akt通路是生长和代谢的重要通路之一。
该通路的主要功能是通过磷酸化AKT (蛋白激酶B)和其他下游分子来调节凋亡、生长和代谢。
AKT的活化以及其下游信号转导的调节与许多人类疾病的发生和发展有关，如肿瘤、心血管疾病和代谢性疾病等。
3. Wnt通路Wnt通路是一个复杂的信号通路，它与细胞增殖、细胞分化和凋亡等相关。
该通路受到Wnt ligand的激活：激活后，Wnt ligand能够结合细胞表面的活化型Frizzled受体，从而启动信号转导过程。
细胞信号转导与肿瘤
CREB transcription
✓钙和钙调蛋白系统
•侧链带有Ca++结合部位 •活化的CaM可激活多种酶
✓磷酸肌醇信号转导系统
细胞信号转导与肿瘤
PIP2
PLC
IP3
DAG
Ca++释放
PKC
细胞信号转导与肿瘤
PI-3-K信号转导途径
The different isoforms of the Class I PI3Ks are activated by different receptors,
效应酶
把胞外第一信使的信息转换为胞内 第二信使的酶
✓腺苷酸环化酶
ATP 环化为cA细M胞信P号转导与肿瘤 第二信使
效应酶
✓磷脂酶C:phospholipase C
水解膜磷脂
产生第二信使甘油二脂(DAG), 三磷酸肌醇(IP3)
细胞信号转导与肿瘤
第二信使分子
靶细胞内信息分子 ✓环核苷酸
AC ATP
✓激素,神经递质 ✓其它分子
细胞信号转导与肿瘤
细胞膜受体
✓G蛋白偶联受体
与G 蛋白偶联, 通过后者触发胞内信使系统
配体与受体结合 暴露结合位点 结合G蛋白
G蛋白与GTP形成Ga-GTP复合物 胞内效应器
细胞信号转导与肿瘤
✓酪氨酸激酶受体 ✓蛋白酪氨酸激酶联系的受体 ✓细胞因子受体 ✓粘附因子受体
DG
PKC
生理 效应
TPK Ras途径 MAPK
P.TF
பைடு நூலகம்
JAK
GC cGMP PKG
胞质受体（TF）
细胞信号转导与肿瘤
细胞信号转导的概念 细胞信号转导的途径 细胞信号转导的基本成份
信号转导与肿瘤PPT课件
EGF受体与配体的突变与器官缺陷
EGFR
上皮，乳腺，肺，胰腺，小肠，中枢神经系统
HER2
乳腺，心脏，中枢神经系统
HER3
心脏，中枢神经系统
HER4
乳腺，心脏，中枢和外周神经系统
EGF
前列腺，中枢和外周神经系统
TGF
上皮，前列腺，眼
HB-EGF
中枢神经系统
AR/EGF/TGF 胃肠道
EGFR受体和配体转基因研究
N. of tumors
1.387 504
1.424 498
1.127 916
843 1.200 2.043
Tumors with EGFR mutation
Number
Rate (%)
99
7.1
231
45.8
142
10
193
38.7
331
29.4
17
1.8
282
33.4
66
5.5
348
17
肿瘤中EGFR家族的基因改变
Growth Factor Receptors
GSK-3
Apoptosis
RAF
P RR T TP
P KK
P I-3 K
SOS RAS
PI3K
PI-4,5-P2
PKC PI-3,4,5-P3
PD K’s Akt/PKB P
P Survival
MAP P K
Proliferation
酪氨酸磷酸酶的结构模式
酪氨酸激酶受体 EGFR
HER2 HER3 PDGFRalpha PDGFRbeta MET EphR
肿瘤类型
卵巢癌（35-70%）、头颈癌（80-100%)、 结直肠（35-50%)、膀胱癌前列腺癌（4080%)、胃癌（33-81%)、NSCLC（4080%)、宫颈癌等 乳腺癌（25-30%)、卵巢癌、前列腺癌等
细胞生物学——信号转导和细胞命运
细胞生物学——信号转导和细胞命运细胞生物学是现代生物学的基础学科之一，研究细胞结构、组成、功能和生命活动等方面的规律，是理解生命的基本现象和认识疾病发生机理的重要手段之一。
其中，信号转导和细胞命运是细胞生物学中的两个重要内容，对人体健康和疾病发生有着深远的影响。
一、信号转导细胞内外环境不断发生变化，细胞需要根据环境的变化调整自身的生理状态，维持内部稳态。
信号转导就是细胞进行这种调整的重要方式之一。
信号可以是来自外界的，也可以是细胞自身产生的。
外界的信号可以是激素、神经递质、细胞质外微环境的化学变化等，内源性信号可以是细胞分泌的自身激素等。
信号转导的基本过程是：外部信号通过受体蛋白（例如细胞膜上的受体）与细胞进行特异性结合，触发受体与细胞内效应分子相互作用，从而产生细胞内信号分子，进一步传递到下游效应蛋白或基因，最终引起细胞生理反应。
和传统的酶反应不同，信号转导通常是连锁反应，经过多层级的信号放大，最终引发全细胞的响应。
信号转导有着广泛的作用，不仅是疾病的发生和治疗的重要靶标，还有着生理学功能的重要作用。
例如，血糖过低时，胰岛素可以促进细胞摄取葡萄糖；发生伤口时，血小板会聚可以止血；激素的分泌调控自身水平等。
二、细胞命运细胞命运指细胞在发育过程中形成不同类型、特征的过程。
其本质是基因转录调控的过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、老化等过程。
细胞在发育过程中会产生不同程度的分化，形成具有相对固定的特化功能的细胞。
分化过程中，细胞会不断产生新的蛋白质、细胞器，不仅功能不同，形态也不同。
例如，血管组织中血管内皮细胞不仅形态上与血管平滑肌细胞不同，功能上也不同。
细胞命运是多个因素综合作用的结果，包括遗传因素和环境因素。
遗传因素是指由基因决定的细胞命运程序，包括基因调控的差异和表观遗传学的调控。
环境因素包括细胞外基质、生长因子、激素、气体、温度等外部因素以及细胞自身产生的蛋白质分子等内部因素。
这些因素通过信号传导进入细胞内部，调节基因表达，控制细胞增殖、分化和凋亡等过程。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2
细胞信号转导
————生命的表述语言
生长 分裂 分化 死亡
3
信号传导过程
信号识别
信号转导
生物效应
4
信号传导过程
信号识别
信号转导
生物效应
• 细胞应答内外环境信息，经信
细胞信号 号网络整合作用，调节基因表
转导
达及细胞的增殖、分化、发育、
死亡的途径。
5
磷酸化/去磷酸化
Rho-GEF一旦结合PIP3被活化。 Rho样蛋白可以控制细胞形状、 迁移，以及癌细胞的转移。
28
癌症发生
• 肿瘤发生中，存在PI代谢 和AKT/PKB信号的异常 失调，而与Ras癌基因的 激活无关。
• 在卵巢癌中PI3K高度活化， 在其他肿瘤中，AKT酶过 表达，导致过度活化。
• 多数情况下，AKT高度活 化的原因与PTEN的功能 失活相关。
8
细胞信号传导紊乱
————癌症发生的本质
9
酪氨酸激酶受体-Ras信号途径
• MAPK • PI3K • Ral-GEF
非酪氨酸激酶受体介导的信号途径 • Jak/Stat信号途径
其他癌症相关信号途径
• Wnt/β-catenin
• Patched
• TGF-β
10
配体识别受体
• 配体与受体胞外段 结合
AKT激活
• AKT/PKB激活受到精确调控， 当缺少生长因子刺激、生长处 于静息状态时，PIP3水平很 低。
PTEN负调控
• PTEN存在，并具有活性时， 它能使PIP3去磷酸化，转变 成PIP2，使AKT缺少在细胞
27
膜上的锚定位点。
PI3K
Bad——促凋亡蛋白 mTOR——促进蛋白合成、促 进细胞生长 GSK——抑制细胞增殖
Pi
H20
20
Protein Phosphatases
Ras蛋白
Ras蛋白结构
• 效应环
功能
• 效应环与下游三种效应器 相互作用
• RAF • PI3K • Ral-GEF
21
MAPK通路
Mitogen-activated protein kinase
22
有丝分裂原活化蛋白激酶
Ras活化 • Ras-GTP Raf被磷酸化激活 • 磷酸化MEK MEK被磷酸化激活 • 磷酸化ERK ERK被磷酸化激活 • 入核，磷酸化转录因子或
Cancer cell division
Loss of Normal Growth Control
Cell damage— no repair
Cell Suicide or Apoptosis
First
Second
Third
Fourth or
7
mutation mutation mutation later mutation
Uncontrolled growth
原癌基因（oncogene）——细胞内 与细胞增殖相关的基因，维持机体正 常生命活动所必须的。当原癌基因的 结构或调控区发生变异，基因产物增 多或活性增强时，使细胞过度增殖， 从而形成肿瘤。 1. 生长因子 2. 生长因子受体 3. 蛋白激酶 4. 细胞周期蛋白 5. 凋亡相关蛋白 6. 转录因子
18
Ras突变
19
Protein Kinases
ATP
ADP
蛋白激酶(Protein kinase，PK)
• 丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(Ser／ Thr PK
• 酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK)
• 蛋白质可逆磷酸化的调节在信号 转导过程中有重要作用，是细胞 生命活动的调控中心
• Ras与PI3K的结合使PI3K与 膜紧密结合，从而靠近其膜 上的底物PI
25
膜相关的磷脂具有与维持膜结构无关的功能。 磷脂的肌醇部分可以被磷酸化修饰
PI kinase
PI
PIP2
PLC剪切
PI3K磷酸 化
DAG IP3 PIP3
含PH结构域蛋白
26
PIP3被AKT识别
• AKT/PKB——含有PH结构 域的Ser/Tyr激酶。
Sos
•鸟苷酸释放因子。 •含有两个SH3 结构域。 • 诱导Ras释放GDP结合 GTP。
16
受体酪氨酸激酶介导Ras活化的途径
TK受体 Grb2
Sos
Ras
17
Ras——分子开关 • Ras结合GTP活化 • Ras结合GDP失活
GEF • 鸟苷酸释放因子 • 促进Ras活化
GAP
• GTP水解酶 • 介导Ras失活
23
磷酸化下游激酶
Raf
ห้องสมุดไป่ตู้
活化的ERK可以激活cyclin D1，p21与生长调控相关的 基因表达。
ERK信号通路在生长因子介 导的细胞增殖过程中发挥重 要作用。
在某些肿瘤中，Raf信号在 没有ras的情况下高度激活， 与B-RAF的组成型活化相2关4 。
PI3K是Ras的直接效应物
• Ras结合PI3K，增强其功能 活性
• 受体二聚化
受体酪氨酸激酶活化
• 酪氨酸残基发生交 互磷酸化
11
Src蛋白 • 酪氨酸蛋白激酶
Src蛋白结构 • 从C-端至N--端依次为SH1、
SH2，SH3 (SH=src homolog)
SH1(Src homology 1) • 催化结构域
12
SH2(Src homology 2)
• “受体”识别磷酸化的酪氨 酸及特异多肽序列
• 信号通路主要成员——蛋白激酶和 磷酸酶。
信号逐级放大
• 细胞受体接收外界信号——最后做 出综合性应答，不仅是一个信号转 导过程，更重要的是将外界信号进 行逐步放大的过程。
综合性细胞应答
• 受体将细胞外信号转变为细胞内信 号，经信号级联放大、分散和调节， 最终产生一系列综合性的细胞应答。6
Normal cell division
识别，连接作用
• 介导信号分子的相互识别和 连接，形成不同的信号转导 途径。
• 如电脑的接口一样把不同的 设备连接起来，形成信号转 导网络（Signal transduction network）。 13
配体 • (A)血小板源性生长
因子 • (B)表皮生长因子
配体结合 • 受体胞内段磷酸化 • 招募特异含有SH2
结构域的蛋白。
14
SH3结构域
• 识别富含pro的磷酸化Ser，含 有pro底物一旦结合到Src后，即 可被Src的激酶磷酸化
PH结构域
• 识别磷酸化的肌醇磷脂，如 Akt/PKB
作用
• 胞内信息传递 • 信号分子与靶分子的结合的高度
特异性，保证了信号只能传给目 的靶蛋白，而不是其他蛋白。 15
Grb2（接头蛋白） • 配体与受体胞外段结合 • 受体二聚化