小容量注射剂配制系统清洁验证方案

小容量注射剂生产线配制系统清洁
验证方案
文件编号：VAL-清-104-Ⅰ
编制人： 编制日期： 审核部门审核人审核日期
设备工程部
制剂车间
生产技术部
质量管理部
批准人： 批准日期:
目 录
1.验证目的
2.验证范围
3.职责
4.验证概述
5.参考文件
6.验证内容
7.相关文件
8.偏差表
1.验证目的
通过采用目检、化学检测和微生物检测的方法，检查配液系统按照规程清洁后，配液系统上残留的污染物量是否符合规定的限度标准要求，证明所用设备和容器清洁规程的可行性和可靠性。

2.验证范围
适用于小容量注射剂生产线配制系统清洁验证。

3.职责
3.1 部门职责
车间负责起草验证方案，并按验证方案实施。

设备工程部负责设备性能确认的审核及仪器仪表校验。

质量管理部负责审核、批准验证方案、验证报告，并参与验证。

3.2 人员
序号验证人员签名签字日期
1
2
3
4
5
6
7
8
4.验证概述
4.1 设备概述
小容量注射剂生产线配液系统由配液罐、输送泵、过滤器组成。

配液罐与药液接触部全部采用不锈钢制造，表面光滑。

因系统用于多批产品生产，为避免污染与交叉污染，每次生产前应对配液系统进行必要的清洁消毒。

4.2 清洁概述
4.2.1 日常清洁
配液系统→
纯化
水冲
去残
留药
液
→
注射
用水
冲洗
→
纯蒸汽
121℃
灭菌30分
钟
4.2.2 间歇式生产清洁
配液系统→
纯化
水冲
去残
留药
液
→
2％氢氧
化钠浸泡
浸泡30分
钟
→
纯化水
冲至中
性
→
注射
用水
冲洗
→
纯蒸汽
121℃
灭菌30分
钟
5.参考文件
5.1 《GMP实施指南》（2010版）
5.2 《药品生产验证指南》
6.验证内容
6.1选择清洗验证产品
目前本车间小容量注射液只有枸橼酸芬太尼一种产品，所以选择枸橼酸芬太尼作为清洗验证产品。

6.2 取样方法
6.2.1 化学成分残留取样
（1）最终淋洗水取样
用洁净500ml取样瓶收集灭菌结束后注入小于最小生产量的注射用水循环5分钟后的水样。

（2）棉签擦拭取样
将洁净药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直，见下图：
擦拭完成后，将药签放入洁净试管，并用螺旋盖旋紧密封。

6.2.2 微生物污染取样
（1）最终淋洗水取样
用无菌500ml取样瓶收集灭菌结束后注入小于最小生产量的注射用水循环5分钟后的水样。

（2）棉签擦拭取样
将无菌药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直，见下图：
擦拭完成后，将药签放入无菌试管，并用螺旋盖旋紧密封。

6.3 取样工具
洁净取样瓶500ml、无菌取样瓶500ml、洁净药签、无菌药签、带螺旋盖洁净试管、带螺旋盖无菌试管
6.4 取样溶剂
注射用水
6.5 取样位置
6.5.1 最终淋洗水取样：罐底、过滤器终端
6.5.2 棉签擦拭取样：罐顶内壁
6.6取样计划
6.6.1 日常清洁
在生产枸橼酸芬太尼注射液后按清洁规程实施清洁。

灭菌结束后，注入小于最小生产量的注射用水循环5分钟后，在取样位置用洁净500ml取样瓶取循环水作为残留物样；用无菌500ml取样瓶取循环水作为微生物样。

取微生物样品时注意避免取样造成的污染。

清洁完成后在擦拭取样位置先用无菌药签取表面微生物样，后在邻近位置用洁净药签取残留物样
样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。

验证试验应连续进行3个清洁周期。

6.6.2 间歇式生产清洁验证
间歇式生产枸橼酸芬太尼注射液前，按清洁规程实施清洁。

灭菌结束后，注入小于最小生产量的注射用水循环5分钟后，在取样位置用洁净500ml取样瓶取循环水作为残留物样；用无菌500ml取样瓶取循环水作为微生物样。

取微生物样品时注意避免取样造成的污染。

清洁完成后在擦拭取样位置先用无菌药签取表面微生物样，后在邻近位置用洁净药签取残留物样
样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。

验证试验应连续进行3个清洁周期。

6.7 检测项目
6.7.1 日常清洁
（1）目测检查
（2）活性成分残留
（3）微生物污染
6.7.2 间歇式生产清洁
（1）目测检查
（2）活性成分残留
（3）清洁剂残留
（4）微生物污染
6.8 合格限度标准
6.8.1 目测检测标准
设备清洁后无见残留（包括所有类别的外来物质：如水、可见异物、试剂、溶剂、化学物质等）
6.8.2 活性成分残留
（1）活性成分在后续产品种出现应不超过10mg/kg
（2）单位面积设备表面残留限度[mg/㎡]=
MACO[mg/㎡]最大允许携带量
MBS 后一产品的最小批量[kg]
A所有与产品接触的设备总表面积[㎡]
6.8.3 清洁剂残留限度：
最大允许携带量可（MACO）可通过清洁剂的安全量（NOEL）和可接受的每日涉入量（ADI）计算：
NOEL=
NOEL [mg] 安全量
LD(2%NaoH) [mg/kg] 清洁剂的半数致死量
70 70kg,成人平均体重
2000 安全参数
基于NOEL,计算清洁剂的可接受的每日涉入量（ADI）
ADI==
ADI [mg 清洁剂] 可接受的每日涉入量
SF 安全因子
如后以产品（Y）最大日剂量（MDD）已知，后一产品（Y）最大日服用量（MDD）中允许携带的清洁剂残留的最大量（MACO）按以下公式计算：
MACO=
MACO [mg/kg]最大允许携带量
ADI [清洁剂，mg] 可接受的每日涉入量
1000000 mg与kg的换算因子
MDD(Y) [mg],最大日服用量
即清洁剂残留限度为：
MACO=
SF 安全因子1000-10000
6.8.4 微生物限度
（1）最终淋洗水取样：不大于10CFU/100ml （2）棉签擦拭取样：不大于1CFU/25
6.8.5 记录结果
7.相关文件
7.1 《配液系统清洁操作规程》
8.偏差表
偏差报告
验证组长签
日期
名
建议
□接受偏差 □不接受偏差
理由
验证组长签
日期
名
审核日期
审核日期
批准日期。