DPP 抑制剂的分子结构差异及PKPD特点
杰诺维DPP-4抑制剂的同与异-精选文档
内部交流材料
捷诺维(西格列汀) 24小时抑制DPP-4酶 24小时延长内源性GLP-1活性
糖摄取↑
脂肪
肌肉
葡萄糖依赖性 胰岛素
肠道
释放 肠促胰岛激素 胰 b 细胞 岛 a 细胞 活性GLP-1 和GIP
降血糖
24小时
DPP-4 酶
胰高血糖素
葡萄糖依赖性
肝脏
糖输出 ↓
西格列汀
8-24h
100mg qd
维格列汀
1.5-4.5h 2-4h(原药) 3-7h(代谢物)
50mg bid
沙格列汀
5mg qd
Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7–18, 2019.
DPP-4抑制剂选择性 -捷诺维（西格列汀）最高
2019比较分析：捷诺维，选择性最高
内部交流材料
DPP-4抑制剂之间的差异 • 对DPP-4酶的抑制有差异
• 降糖效力比较 • 安全性比较 • 所获殊荣
内部交流材料
DPP-4酶抑制能力 捷诺维（西格列汀）最强效，最持久
2019荟萃比较分析：
DPP-4i 半衰期 剂量 DPP-4酶抑制度 峰值 97%，服药后 24h 抑制>80% 峰值 95%，服药后 12h 抑制>80% 峰值 80%，服药后 24h抑制 70%
捷诺维 对DPP-4酶抑制最强最持久的DPP-4抑制剂
在健康受试者中进行的单次给药研究（n=6）
100
对DPP-4 的抑制, %b
80 60 40 20 0
西格列汀 100 mg qd
捷诺维100mg QD： 24小时持续抑制96%的DPP-4酶
DPP4抑制剂的同与异
五种DPP-4i的化学结构
共价键结 合DPP-4
维格列汀 α-氨基酸衍生物
非共价键结 合DPP-4
阿格列汀 嘧啶二酮衍生物
沙格列汀 氰基吡咯烷衍生物
模拟肽类 底物竞争
性抑制
DPP-4
西格列汀 β－氨基酸衍生物
利格列汀 黄嘌呤类衍生物
直接与 DPP-4活性 部位结合发 挥抑制作用
不同DPP-4抑制剂中， 阿格列汀对GLP-1的升高作用最为显著
DPP-4（二肽基肽酶4 ）抑制剂通过阻止DPP-4酶 降 解 体 内 GLP-1 ， 有 效 减 少 GLP-1 的 失 活 ， 使 得 GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高，以葡 萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高 糖素水平，发挥降低糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹 血糖及餐后血糖的作用。
• 阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的
60%至71%以原型通过尿液排泄。体外 数据显示，CYP2D6和CYP3A4参013年
2011年 2011年
50mg bid
5mg qd
2013年 5mg qd
2013年 25mg qd
• 胰高血糖素样肽1 ( GLP-1）--刺激胰岛素
释放的肠促胰素。
• 促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放
胰岛素
• 肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰
岛素分泌量的50%一70% ，而且肠促胰素 刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖 的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖 的风险很低。
预计 2014
已完成 2013
心血管病死亡，心 梗，卒中，或，不 6000 稳定型心绞痛
预计 2018
• 不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎，
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性李春杏;纪立伟【摘要】二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂是近年上市的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药,其作用机制独特,以葡萄糖依赖性促进胰岛B细胞分泌胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,可有效降低血糖,减少低血糖发作,同时不增加体重,被临床广泛应用.本文将对常见的5种DPP-4抑制剂的化学结构、亲和力、选择性差异、药代动力学特性及特殊人群用药逐项进行分析,因为尽管都是口服小分子化合物,但其化学结构、对DPP-4的亲和力、选择性、吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性各异,以便为临床合理用药提供参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2019(016)008【总页数】8页(P3-9,16)【关键词】DPP-4抑制剂;化学结构;亲和力;选择性;药代动力学;肾功能不全;肝功能不全【作者】李春杏;纪立伟【作者单位】航天中心医院药剂科,北京 100049;北京医院药学部国家老年医学中心,北京 100730【正文语种】中文【中图分类】R587.1二肽基肽酶-4(DPP-4)也被称之为淋巴细胞表面蛋白CD26，与同源酶DPP-2、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)统称为DPP家族，广泛分布于肝、肺、肾、小肠、淋巴细胞和内皮细胞等部位。
DPP-4是一种由766个氨基酸组成的跨膜丝氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，可降解各种炎症趋化因子和肽类激素而发挥生物学效应。
DPP-4的主要底物有胰高血糖素样肽-1(Glucagonlike peptide 1, GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、生长素、血管活性多肽及神经肽。
DPP-4抑制剂类降糖药的药化性质分析
DPP-4抑制剂肾功能不全[按肌酐清除率（Cer ）分类]肝功能不全轻度（Cer ≥50mL/min ）中度（30≤Cer <50mL/min ）重度（Cer <30mL/min ）轻/中度重度西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀调整调整调整调整调整剂量减半不适用剂量减半调整剂量减半1/4剂量不适用1/4剂量调整1/4剂量调整不适用调整（中度慎用）调整调整不适用不适用不适用调整不适用DPP-4抑制剂抑制率（%）最大抑制率（%）GLP-1水平西格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀>80~70~70~7597808090安慰剂的2.0倍安慰剂的1.5~2.0倍安慰剂的2.0~3.0倍安慰剂的3.0~4.0倍随着近年来高血糖类疾病对人类健康的威胁日趋严重，糖尿病的治疗及其治疗药物的研发逐渐受到重视。
在糖尿病新药研发领域，从胰岛素的新剂型，到胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）类似物、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodi -um-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂等降糖药的新作用机制，都取得进步。
二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl pepti -dase-4，DPP-4）抑制剂是一种临床常用治疗2型糖尿病的新型药物，能显著抑制GLP-1活性，提高内源性GLP-1水平，促进胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素，从而起到降低血糖的治疗效果，同时不易导致低血糖及体重增加等不良反应。
至今为止，世界范围已经上市多种DPP-4抑制剂类降糖药，以西格列汀（sitagliptin ）、维格列汀（vildagliptin ）、沙格列汀（saxagliptin ）、利格列汀（linagliptin ）及阿格列汀（alogliptin ）5种为主[1]，本文主要分析这5种DPP-4抑制剂类降糖药的药化性质、药代动力学及药效学，为临床工作提供指导，报道如下。
五种上市DPP_4抑制剂的临床药动学比较_贾雪冬
除利格列汀外，其他四种DPP-4抑制剂的血浆蛋 白结合率均较低（临床可忽略）。研究发现，利格 列汀可与广泛组织发生浓度依赖性结合。例如，它 的血浆蛋白结合率由1nmol/L时的99%降至≥30nmol/L 时的70%～89%，提示利格列汀与DPP-4的结合将随其 浓度的增大而逐渐饱和。高浓度时利格列汀与DPP-4 的结合则完全饱和，其血浆蛋白结合率可维持在 70%～80%，游离原型药占20%～30%。动物模型研究表 明，利格列汀与DPP-4受体的亲和力明显大于其他抑 制剂，可分布于DPP-4高水平组织中。随着血药浓度 的升高，DPP-4结合区域将逐渐达到饱和状态，血浆 中游离利格列汀的比例增大，其消除则表现为快速、 非线性。类似的现象同样发生于接受利格列汀治疗的 2型糖尿病患者的相关临床研究中。 1.3 代谢和生物转化
10
A
2.8
16.3 nmol/L
191 nmol·h/L
10
A
3.0
21.0 nmol/L
742 nmol·h/L
29.5
2.5
C
1.5
6.1 nmol/L
93.1 nmol·h
5
C
2.0
9.6 nmol/L
124 nmol·h
2.5
C
2.0
5.3 nmol/L
85.3 nmol·h/L
5
C
1.8
药物 阿格列汀
剂量（mg） 25 50
不同DPP-4抑制剂的构效关系和药代动力学特征
物与临床 Ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｎ ｄ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ
西格列汀Ｘ Ｃ Ｄ Ｐ Ｐ 一 ４ 的半数抑酶浓度（ Ｉ Ｃ 。 ） 为１ ９ ｎ ｍｏ ｌ ／ Ｌ 口 】 ，
结合 ，结合 率较 低为３ ８ ％［ ５ ］ 。
显 示 ，中 国成 年 人 的糖 尿 病 患病 率 综述 。
《 中 国药 学杂 志 》 、 《 中国
医院 药 学 杂志 》 、 《中国 药 房》、 《中 国 循 证 医 学 杂 ； 志》 、 《 药物 不 良反 应 》 等 多种 统 计源期 刊编 委 。
为１ １ ． ６ ％ ，糖 尿 病 前 期 患 病 率 已高 达５ ０ ． １ ％ 。 因此 ， 在 我 国 加 强 糖 西 格列 汀 尿 病 的 防 治 已经 成 为 刻不 容 缓 的任 １ ． 构效 关 系 务 。随着 糖 尿 病 治疗 药 物 的研 究 进 西格 列 汀属 于Ｂ 一 氨 基 酸 类 Ｐ Ｐ ． ４ 抑制 剂 ，其分子 结构如 图 ｌ Ｉ ３ Ｊ 。 展 ，针 对 ２ 型 糖 尿 病 新 的 病 理 生 理 Ｄ
药 物与临床 Ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｎ ｄＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ＿
■
ｅ ｌ １ ａ ｔ ｉ — ｏ ｎ ｓ ｈ １ ｉ — ｐ ｂ １ ｅ ｔ ｗｅ ｅ ｎ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ａ ｎ ｄ … ｅ ／ ／ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｖ
ｏ ｆ ｄ ｆ ｉ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｄ ｉ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ａ ｓ ｅ － ４ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ
年 ，全球糖 尿 病 患者将 达 到５ ． ９ ２ 佳 ，成 为糖 尿 病 药物 市 场最 受 关 注
DPP-抑制剂疗效及安全性分析
† P=0.0074
†
† †
† †P=0.0009
沙格列汀单药治疗——
显著降低HbA1C、FPG和PPG (24周)
沙格列汀单药治疗显著提高患者达标率(24周)
安立泽® 5 mg
安慰剂
一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%≤HbA1c ≤10%)患者接受安立泽® 2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c<7%的患者比例
0
0
安慰剂
*
*
*
*
*
*
*
GLP-1
葡萄糖 (mg/dL)
安慰剂
GLP-1
0
*
*
*
*
*
*
*
*
GLP-1
安慰剂
0
胰岛素 (pmol/L)
0
GLP-1
安慰剂
0
胰高血糖素 (pmol/L)
时间 (分钟)
胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌
在2型糖尿病的治疗中，GLP-1更有价值
西格列汀 100 mg QD
单盲安慰剂
T2DM，18-78岁，未经药物治疗或停止治疗≥4个月，HbA1c为6.5-9.0%
visit1-3周筛选
R
visit2-2周单盲开始
visit3第1天随机分配
visit4第6周
visit5第12周
visit6第18周
visit7第24周
（3-5周内为滴定调节剂量期）
阿格列汀
利格列汀
DPP 抑制剂比较篇
DPP-4抑制剂 的副作用相对 较小安全性较
高。
DPP 抑制剂的应用领域
糖尿病治疗：DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的主要药物之一 心血管疾病：DPP-4抑制剂可以降低心血管疾病的风险 肥胖症治疗：DPP-4抑制剂可以用于治疗肥胖症 免疫调节：DPP-4抑制剂具有免疫调节作用可以用于治疗自身免疫性疾病
DPP 抑制剂在肥胖治疗中的应用案例
案例一：某患者使用DPP 抑制剂后 体重下降明显血脂水平改善
案例三：某患者使用DPP 抑制剂后 血糖水平得到控制体重减轻
添加标题
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案例二：某患者使用DPP 抑制剂后 食欲降低体重减轻
案例四：某患者使用DPP 抑制剂后 血压水平得到控制体重减轻
DPP 抑制剂的未来发展方向
研发新型DPP 抑制剂：提高疗效降低副作用 探索DPP 抑制剂与其他药物的联合治疗：提高治疗效果降低耐药性 研究DPP 抑制剂在糖尿病并发症治疗中的应用：扩大治疗范围提高治疗效果 研究DPP 抑制剂在非糖尿病患者中的应用：拓展治疗领域提高治疗效果
DPP 抑制剂的案例分析
DPP 抑制剂在心血管疾病治疗中的应用案例
案例一：某患者使用DPP抑制剂后血压、血脂、血糖等指标得到明显改善 案例二：某患者使用DPP抑制剂后心绞痛发作次数减少生活质量提高 案例三：某患者使用DPP抑制剂后心脏功能得到改善心衰症状减轻 案例四：某患者使用DPP抑制剂后动脉粥样硬化进展得到控制心血管事件风险降低
利格列汀： 用于治疗 2型糖尿 病
替格列汀： 用于治疗 2型糖尿 病
DPP 抑制剂的作用机制
DPP-4抑制剂 是一种新型的 降糖药物通过 抑制DPP-4酶 的活性降低血
市售DPP-4抑制剂类抗糖尿病药物的比较研究
Ｃｏｍ ｐａ ｒ ｉ ｓ ｏｎ ｏ ｆ ｓ ｅ ｖ ｅ ｎ ｈｉ ｂｉ ｔ ｏｒ ｓ Ｗａ ｎｇ Ｘｉ ｎ ，Ｃｕｉ Ｌｉ ｑ ｉ ａ ｎ
（ １ ．Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｖ ｏ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｏ ｆ Ｂ ｉ ｏ ｅ ｎ ￣ ｎ ｅ ｅ ｉ ｒ ｎ ｇ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ３ ０ ０ ４ ６ ２ ； ２ ．Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ Ｑ ｕ ａ ｌ ｉ ｔ ｙ Ｉ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｉ ｎ —
糖 尿病 很有 前 景 的新 药 之 一 。但 是 Ｄ Ｐ Ｐ一 ４可 以快 速
Ｄ Ｐ Ｐ一 ４抑制 剂结 构 多样 ， 根据 其核 心 骨架 将 其分 为肽 类 和非 肽类 两 大 类 。肽类 抑 制剂 包 括 西 格 列 汀 、
ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙ ａ ｎ ｄ ｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ．Ｂ ｙ ｍ ｅ ａ ｎ ｓ ｏ ｆ ｓ ｕ ｍｍ ａ ｉ ｒ ｚ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ｔ ｅ ｒ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｓ ， ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ｏ ｆ ｉ ｆ ｖ ｅ ｍ ａ ｒ ｋ ｅ ｔ ｅ ｄ ｄ ｉ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ａ ｓ ｅ一 ４（ Ｄ Ｐ Ｐ一４ ）
天津药学
Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｙ ２ ０ １ ４年
第２ ６卷
第 ２ 期
７ ５
５ Ｏ 罗小燕 ， 程桂 兰． 多 烯磷 脂酰 胆碱 与 奥硝 唑注 射液 存 在配 伍禁 忌 ［ Ｊ ］ ． 华西 医学 ， ２ ０ １ ２ ， ２ ７ （ ９ ） ： １ ４ １ ６— １ ４ １ ７
市售DPP-4抑制剂类抗糖尿病药物的比较研究
市售DPP-4抑制剂类抗糖尿病药物的比较研究王欣;崔立迁【摘要】DPP-4抑制剂是近年来上市的一类高效、高选择性抗2型糖尿病药物,通过检索文献,综述已上市的五种DPP-4抑制剂在结构、药代药动、选择性、药物相互作用、副作用等方面的差异.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2014(026)002【总页数】4页(P75-78)【关键词】DPP-4抑制剂;2型糖尿病;西格列汀;沙格列汀;维格列汀;利格列汀;阿格列汀【作者】王欣;崔立迁【作者单位】天津生物工程职业技术学院,天津300462;天津市产品质量监督检测技术研究院天津300384【正文语种】中文【中图分类】R977.1+5随着人们饮食和生活化方式的改变，糖尿病患者数量在不断增加。
全世界现有糖尿病患者约1.94亿，据世界卫生组织统计，预计到2030年，糖尿病患病人数将升至3.66亿。
肠促胰岛素(GLP-1)因其有促进β-细胞分化、抑制胃排空等多种功能，被认为是治疗糖尿病很有前景的新药之一。
但是DPP-4可以快速地使GLP-1失活，所以应用受到限制。
近年来，研究发现DPP-4抑制剂可以成功抑制DPP-4活性，促进β-细胞再生，抑制β-细胞凋亡，DPP-4因此成为了治疗2型糖尿病新的靶点，DPP-4抑制剂成为治疗糖尿病的新药。
自从2006年第一个DPP-4抑制剂西格列汀(sitagliptin)上市以来［1］，越来越多的证据表明DPP-4抑制剂是糖尿病治疗的一个重大突破。
目前，欧洲医药管理局已经批准西格列汀、维格列汀(vildagliptin)［2］、沙格列汀(saxagliptin)［3］和利格列汀(linagliptin)［4］四个DPP-4抑制剂用于2型糖尿病的临床治疗。
在美国被批准上市的DDP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀和利格列汀。
2010年，阿格列汀(alogliptin)［5］在日本上市。
次年，利格列汀也取得在日本的上市许可。
目前这五种抑制剂均已在中国取得上市许可。
DPP-4抑制剂ppt课件
2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-44
3)Larsson H, et al. Diabetologia, 2000,43: 194~202
3) Ahrén B， Curr Diab Rep 003;3:365–372.
14
4) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7
展望未来
21
沙格列汀临床应用报告
1
2型糖尿病病理生理2大机制
胰岛素 抵抗
慢性高血糖症
胰岛 功能异
常
2
多重病理机制导致高血糖
3
β细胞功能减退仍是T2DM疾病进展的主因
80
60
60 40
40
20 20
β细胞功能 (%) 胰岛素敏感性 (%)
0
0
0
2
4
6
0
2
4
6
4
2型糖尿病现有治疗选择
胃肠道吸收 葡萄糖
胰岛素抵抗
《基于肠促胰素的治疗药物临床应用 快速建议指南》
2.当二甲双胍或者其他降糖药物单药治疗后，糖 化血红蛋白水平仍未达标，则需联合另外一种降 糖药物进行治疗时推荐 DPP-4抑制剂作为 2 型糖 尿病患者的二线治疗选择之一
15
《基于肠促胰素的治疗药物临床应用 快速建议指南》
3.推荐 DPP-4抑制剂 联合基础胰岛素用于 2 型 糖尿病患者的降糖治疗。
11
治疗体会
2型糖尿病是由多重机制导致的疾病，胰岛a 细胞及B细胞功能异常。 已给予传统口服降糖药物治疗，仍存在血糖 控制不佳，低血糖发生风险高及肥胖的患者， DDP-4抑制剂沙格列汀开辟了一条新治疗路径。
《DPP-4抑制剂临床应用专家共识》要点
《DPP-4抑制剂临床应用专家共识》要点传统降糖药物在糖尿病的治疗中发挥着巨大的作用，但是由于糖尿病发病机制的复杂性，传统降糖药物仍然不能满足临床需要。
因此，开发具有新作用机制的抗糖尿病药物具有十分重要的意义。
近年涌现出一些与传统降糖药物作用机制迥异的新药，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂即是其中之一。
目前已问世的DPP-4抑制剂有几十种，国内上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。
这些药物被统称为格列汀类，它们能增加肠促胰岛素水平，属于肠促胰岛素增强剂。
(DPP-4抑制剂作用独特，虽上市时间不长，但已受到广泛的重视。
一、作用机制DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而增强肠促胰岛素效应。
肠促胰岛素效应指的是口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用强于静脉注射葡萄糖的现象，该现象的存在是由于口服进入肠道的葡萄糖可刺激肠黏膜产生肠促胰岛素。
其中内皮源性DPP-4在GLP-1和GIP的降解中发挥着关键的作用。
DPP-4抑制剂抑制DPP-4,可使内源性活性GLP-1水平升高2～3倍，从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，即增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并增强葡萄糖对胰升糖素分泌的抑制作用，进而改善高血糖。
DPP-4抑制剂升高门脉血GLP-1的能力超过外周血，这有利于其调节胰岛功能。
DPP-4抑制剂刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖依赖性，即在低糖时并不刺激胰岛素分泌。
目前尚无证据显示DPP-4抑制剂影响胃排空、饱感、食欲及体重。
二、药代动力学特征DPP-4按捺剂口服吸收迅速。
目前在国内上市的DPP-4按捺剂均为日制剂，每日给药１次(维格列汀每日２次)。
三、临床应用DPP-4抑制剂的临床应用近年不断增加，其在指南中的地位也日益重要。
2017年XXX制订的《中国２型糖尿病防治指南》推荐DPP-4抑制剂进入二联治疗主要路径。
DPP-4按捺剂既可降低餐后血糖，又可降低空肚血糖。
DPP-4抑制剂可单药治疗２型糖尿病，也可与其他降糖药联合治疗2型糖尿病。
《DPP-4抑制剂临床应用专家共识》要点
《DPP-4抑制剂临床应用专家共识》要点传统降糖药物在糖尿病的治疗中发挥着巨大的作用，但是由于糖尿病发病机制的复杂性，传统降糖药物仍然不能满足临床需要。
因此，开发具有新作用机制的抗糖尿病药物具有十分重要的意义。
近年涌现出一些与传统降糖药物作用机制迥异的新药，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂即是其中之一。
目前已问世的DPP-4抑制剂有几十种，国内上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。
这些药物被统称为格列汀类，它们能增加肠促胰岛素水平，属于肠促胰岛素增强剂。
(DPP-4抑制剂作用独特，虽上市时间不长，但已受到广泛的重视。
一、作用机制DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而增强肠促胰岛素效应。
肠促胰岛素效应指的是口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用强于静脉注射葡萄糖的现象，该现象的存在是由于口服进入肠道的葡萄糖可刺激肠黏膜产生肠促胰岛素。
其中内皮源性DPP-4在GLP-1和GIP的降解中发挥着关键的作用。
DPP-4抑制剂抑制DPP-4,可使内源性活性GLP-1水平升高2～3倍，从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，即增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并增强葡萄糖对胰升糖素分泌的抑制作用，进而改善高血糖。
DPP-4抑制剂升高门脉血GLP-1的能力超过外周血，这有利于其调节胰岛功能。
DPP-4抑制剂刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖依赖性，即在低糖时并不刺激胰岛素分泌。
目前尚无证据显示DPP-4抑制剂影响胃排空、饱感、食欲及体重。
二、药代动力学特征DPP-4抑制剂口服吸收迅速。
目前在国内上市的DPP-4抑制剂均为日制剂，每日给药１次(维格列汀每日２次)。
三、临床应用DPP-4抑制剂的临床应用近年不断增加，其在指南中的地位也日益重要。
2017年中华医学会糖尿病分会制订的《中国２型糖尿病防治指南》推荐DPP-4抑制剂进入二联治疗主要路径。
DPP-4抑制剂既可降低餐后血糖，又可降低空腹血糖。
DPP-4抑制剂可单药治疗２型糖尿病，也可与其他降糖药联合治疗2型糖尿病。
DPP-4抑制剂的分子结构差异及PKPD特点 (1)
研究中猴子的数量
尾部掉落 尾部结痂 鼻溃疡/糜烂 鼻出血 生殖部位溃疡/糜 烂/结痂/水肿 手足溃疡/结痂 胸水/腹水
3
0 3 1 1 2 2 1
3
1 1 1 1 2 3 0
3
1 0 1 0 2 1 0
>75 70 1-2 300 20 21.4 76 (95%原型)
利格列汀
NA 30 1.5 1110 70 120 ＜5
1. 2.
Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. Annalisa Capuano, et al. Drug Design, Development and Therapy 2013:7 989–1001.
24%
√ √ √ 无需调整 2.5mg qd 2.5mg qd
95%
√ √ √ 无需调整 12.5mg qd 6.25mg qd
＜5% √ √ √
肾功能 不全
中度 重度 轻度
调整 剂量
中度 重度
无需调整
1. Baetta R, et al. Drugs.2011; 71 (11): 1441-1467. 2. 各产品说明书
西格列汀
>87 87 1-4 198 38 8-14(12.4) 87 (80%原型)
维格列汀
85 85 1-2 71 9.3 2-3 85 (21-33%原型)
沙格列汀
>75 75 Sax:2 活性产物:4 151 ＜10 Sax:2.5 活性产物:3.1 75 (24%原型;36%活 性产物)
维格列汀、沙格列汀、利格列汀、西格列汀、阿格列汀之间的区别！
维格列汀、沙格列汀、利格列汀、西格列汀、阿格列汀之间的区别！作者：gcplive来源：药评中心二肽基肽酶-４（DPP-4）抑制剂，是近年临床使用率增长最快的新型口服降糖药。
医保目录中收载的DPP-4抑制剂有阿格列汀、利格列汀、西格列汀、维格列汀和沙格列汀，这5种药物之间有何区别呢？一、作用机制食物（特别是碳水化合物），可刺激肠道细胞分泌能促进胰岛素分泌的激素（GLP-1和GIP）。
其中，GLP-1发挥着70%～80%的肠促胰岛素活性。
GLP-1极易被体内二肽基肽酶-４（DPP-4）降解，血浆半衰期不足2分钟。
DPP-4抑制剂（阿格列汀等），通过抑制DPP-4，可使内源性GLP-1的浓度升高2~3倍。
GLP-1以葡萄糖浓度依赖形式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，不增加低血糖风险，适合老年人使用。
二、化学结构根据不同化学结构特征，DPP-4抑制剂大致可将其分为两大类。
三、用法用量1.维格列汀、沙格列汀通过共价键与DPP-4结合，结合和解离的速度缓慢。
因此，虽然半衰期短，但降糖作用持续时间长。
维格列汀，每日2次；沙格列汀，每日一次。
特别提醒：沙格列汀片不得切开或掰开服用。
2.阿格列汀、利格列汀、西格列汀通过非共价键与DPP-4活性部位结合，属于DPP-4竞争性抑制剂。
因为半衰期长（＞12小时），每日只需给药一次。
四、肾功能不全患者用药利格列汀：肾排泄低于给药剂量的5%，不需要根据肾功能调整给药剂量。
维格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿格列汀：大部分经肾脏排泄，因此需要调整给药剂量。
维格列汀：经水解失活，不影响CYP同工酶，发生相互作用的可能性较低。
利格列汀、西格列汀、阿格列汀：在体内也较少被代谢，很少与其它药物发生相互作用。
沙格列汀：推荐剂量为5mg，每日1次；当与阿扎那韦、克拉霉素、伊曲康唑等强效CYP3A4/5合用时，剂量不得超过2.5mg/日。
五、不良反应DPP-4抑制剂可引起胃部不适。
可能与GLP-1水平增加，抑制食欲，延缓胃排空有关。
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血浆DPP-4的抑制(%)
100 80
60 40
20 0
-20
08
16 24
32
40
给药后时间 (h)
48 56
64 72
安慰剂 25mg 100mg 400mg
一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多剂量研究, 54例T2DM患者随机接受安慰剂(n=11)或阿格列汀25 mg(n=15), 100 mg(n=14), 400 mg(n=14) QD, 治疗14天后, 评价阿格列汀的药代动力学、药效学和耐受性。
＜5
1.Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
阿格列汀药代动力学特点
参数
吸收百分数（%） 达最大血药浓度时间(h)
平均稳态分布容积(L) 血浆蛋白结合率(%)
CYP代谢 t1/2(h) 肾清除率(L/hr) 粪便排泄(%) 肝脏排泄(%) 肾脏排泄(%)
DPP-4抑制剂的 分子结构差异及PK/PD特点
目录
1 DPP-4抑制剂的分子结构和特点
2
DPP-4抑制剂的药代动力学特点
3
DPP-4抑制剂的药效学特点
2
不同DPP-4抑制剂的分子结构
拟肽类：基于DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计
维格列汀
西格列汀
沙格列汀
非拟肽类：不专门针对DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计
一项随机、双盲、安慰剂对照研究。47例T2DM患者接受利格列汀1mg、 2.5mg、5mg、10mg或安慰剂治疗28天，评估利格列汀的药代药动特性 等
● Deacon CF. et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-
阿格列汀显著增加餐后GLP-1水平的同时显著降低 胰高糖素水平
无需调整
1. Baetta R, et al. Drugs.2011; 71 (11): 1441-1467. 2. 各产品说明书
目录
1
DPP-4抑制剂的分子结构和特点
2
DPP-4抑制剂的药代动力学特点
3
DPP-4抑制剂的药效学特点
17
阿格列汀能够在24小时内达到并且维持≥80%的 DPP4抑制作用
● Feng J. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300.
5
不同DPP-4抑制剂的结合模式
共价结合 与DPP-4的活性部位形成可逆性共价键结合
例如：维格列汀和沙格列汀
非共价结合 与DPP-4的活性部位的基团形成非共价键结合
例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀
阿格列汀
— 降低10%
— √ √ 不推荐
利格列汀
降低25% 降低14% 降低23%
√ √ √
维格列汀，有研究显示100mg QD给药时转氨酶升高（ALT或AST>正常值上限3倍）
● 各产品说明书
肾功能不全患者可安全使用DPP-4抑制剂
肾排泄
肾功能 不全
调整 剂量
(%) 原型 轻度 中度 重度 轻度 中度 重度
GLP-1 (pmol/L) 胰高糖素（ng/L）
14
*** *** ***
12 ***
10
8
6 **
4
2
0 -1 0 1 2 3 4 5 6
时间（h）
*p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001 与安慰剂比较
25
20
15
***
*** *** *** *
10 **
5
0
78
-1 0 1 2 3 4 5
100
80
60
40 20
0
-20 04
8
12
安慰剂
给药后 16 20 24 时间(h) 沙格列汀5mg
一项随机、双盲、连续、多剂量研究，T2DM(A1C: 6.5-9.5%)接受沙格列汀 2.5, 5, 15, 30, 50 mg或安慰剂QD治疗(每剂量组n=8)，治疗14天评估沙格 列汀的安全性与耐受性
8-14(12.4) 87
(80%原型)
维格列汀
沙格列汀
阿格列汀
85
>75
>75
85
75
70
1-2
Sax:2 活性产物:4
Байду номын сангаас
1-2
71
151
300
9.3
＜10
2-3
85 (21-33%原型)
Sax:2.5 活性产物:3.1
75 (24%原型;36%活
性产物)
20
21.4
76 (95%原型)
利格列汀 NA 30 1.5 1110 70 120
阿格列汀25mg n=25
时间（h）
安慰剂 n=24
** 6 78
一项为期16周的随机双盲安慰剂对照研究，共70例T2DM患者接受阿格列汀±吡格列酮或安慰剂治疗，患者分为三组：阿格列汀（N=25）， 阿格列汀+吡格列酮（N=21），安慰剂（N=24），评估阿格列汀对血脂等参数的改变情况。
● 1. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
非拟肽类DPP-4抑制剂阿格列汀： 采用SBDD*技术，直接针对DPP-4活性位点设计
DPP-4活性位点表面及结构
根据DPP-4结构设计的 以喹唑酮为骨架的先导化合物
3 2
4
2
1
四模结合
SBDD 1 π叠加作用(酪氨酸547) Struct2ur氢e键结B合a作s用e(酪d氨酸D63r1u、精g氨D酸1e25s) ign
80
80
60
60
40 40
20 20
0
-20 04
8 12 16 20 24 给药后时间(h)
0
0 12 24 100 300 500
700
800
给药后时间(h)
900
1000
安慰剂
西格列汀100mg
安慰剂
利格列汀2.5mg
利格列汀5mg
利格列汀10mg
一项随机、双盲、安慰剂对照研究，70例健康志愿者接受多种剂量西格 列汀或安慰剂，评估西格列汀的药代动力学、药效学和安全性。
利格列汀
阿格列汀
● Deacon CF, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-
阿格列汀：基于SBDD技术的化学结构优化过程
卤代反应
替换母核
喹唑酮衍生物
氟衍生物
阿格列汀
利用高通量筛选和骨架迁越技 术得到喹唑酮衍生物
卤代反应生成氟衍生物， 延长半衰期
维格列汀和沙格列汀结构中与Ser630共价结合， 降低了对DPP-4的选择性
选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数 选择性抑制DPP4超过FAP的倍数
西格列汀 维格列汀 沙格列汀
＞2600 ＞5550
＜100
＜100
对Ser630的共价结合降低 了＞对3D0P0P-4的选＞择1性4000
阿格列汀 >14000 ＞14000
维格列汀
“包含Ser63能0够在提内供的与S1Se口r6袋30在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源， 与Se共r6价3键0的发部生位共发价生结共合价结可合能会导致药物对三种酶的选择性差“
沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图
沙格列汀
● Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-
动物试验中抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关
为了确定DPP-4抑制剂的选择性对糖尿病治疗的重要性，分别检测选择性的DPP-4抑制剂，DPP-8/9抑 制剂在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)模型中的毒性反应:
动物 大鼠 狗
毒性反应 脱毛
血小板减少 贫血
西格列汀
维格列汀
沙格列汀
肝功能不全 患者中暴露 量（。，*）
肝功能 不全
轻度 中度 重度 轻度 中度 重度
— 升高21%
— √ √ 不推荐
降低20% 降低8% 升高22% 不推荐 不推荐 不推荐
升高1.1倍 升高1.4倍 升高1.8倍
√ √ 不推荐
*AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。
换用尿嘧啶为母核， 简化结构得到阿格列汀
喹唑酮骨架产生的活性 DPP4 抑制剂极低浓度即会抑制 CYP3A4和阻断hERG通道
PK/PD改善：实现低nmol的结合亲和力，IC50<10nmol即可抑制DPP-4; 安全性改善：浓度达到30μmol也不会抑制CYP450,也不会阻断hERG通道 而hERG功能缺失会延长QT间期，可能导致致命性心律失常
阿格列汀
>75 1-2 300 20 很少 21.4 9.6 13(88%原型) 13 76(95%原型)
1.Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
DPP-4抑制剂的药物相互作用少
西格列汀
维格列汀
沙格列汀
阿格列汀
利格列汀
CYP代谢
（CYP3A少4和量CYP2C8）径（水约解55代%少谢经量，非LCAYYP1途51）
CYP3A4/5
药物相互作用
无
与强效
无
CYP3A4/5抑 制剂合用时
2.5mg/d