DPP 抑制剂的分子结构差异及PKPD特点

血浆DPP-4的抑制(%)
100 80
60 40
20 0
-20
08
16 24
32
40
给药后时间 (h)
48 56
64 72
安慰剂 25mg 100mg 400mg
一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多剂量研究, 54例T2DM患者随机接受安慰剂(n=11)或阿格列汀25 mg(n=15), 100 mg(n=14), 400 mg(n=14) QD, 治疗14天后, 评价阿格列汀的药代动力学、药效学和耐受性。
＜5
1.Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
阿格列汀药代动力学特点
参数
吸收百分数（%） 达最大血药浓度时间(h)
平均稳态分布容积(L) 血浆蛋白结合率(%)
CYP代谢 t1/2(h) 肾清除率(L/hr) 粪便排泄(%) 肝脏排泄(%) 肾脏排泄(%)
DPP-4抑制剂的 分子结构差异及PK/PD特点
目录
1 DPP-4抑制剂的分子结构和特点
2
DPP-4抑制剂的药代动力学特点
3
DPP-4抑制剂的药效学特点
2
不同DPP-4抑制剂的分子结构
拟肽类：基于DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计
维格列汀
西格列汀
沙格列汀
非拟肽类：不专门针对DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计
一项随机、双盲、安慰剂对照研究。47例T2DM患者接受利格列汀1mg、 2.5mg、5mg、10mg或安慰剂治疗28天，评估利格列汀的药代药动特性 等
● Deacon CF. et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-
阿格列汀显著增加餐后GLP-1水平的同时显著降低 胰高糖素水平
无需调整
1. Baetta R, et al. Drugs.2011; 71 (11): 1441-1467. 2. 各产品说明书
目录
1
DPP-4抑制剂的分子结构和特点
2
DPP-4抑制剂的药代动力学特点
3
DPP-4抑制剂的药效学特点
17
阿格列汀能够在24小时内达到并且维持≥80%的 DPP4抑制作用
● Feng J. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300.
5
不同DPP-4抑制剂的结合模式
共价结合 与DPP-4的活性部位形成可逆性共价键结合
例如：维格列汀和沙格列汀
非共价结合 与DPP-4的活性部位的基团形成非共价键结合
例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀
阿格列汀
— 降低10%
— √ √ 不推荐
利格列汀
降低25% 降低14% 降低23%
√ √ √
维格列汀，有研究显示100mg QD给药时转氨酶升高（ALT或AST>正常值上限3倍）
● 各产品说明书
肾功能不全患者可安全使用DPP-4抑制剂
肾排泄
肾功能 不全
调整 剂量
(%) 原型 轻度 中度 重度 轻度 中度 重度
GLP-1 (pmol/L) 胰高糖素（ng/L）
14
*** *** ***
12 ***
10
8
6 **
4
2
0 -1 0 1 2 3 4 5 6
时间（h）
*p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001 与安慰剂比较
25
20
15
***
*** *** *** *
10 **
5
0
78
-1 0 1 2 3 4 5
100
80
60
40 20
0
-20 04
8
12
安慰剂
给药后 16 20 24 时间(h) 沙格列汀5mg
一项随机、双盲、连续、多剂量研究，T2DM(A1C: 6.5-9.5%)接受沙格列汀 2.5, 5, 15, 30, 50 mg或安慰剂QD治疗(每剂量组n=8)，治疗14天评估沙格 列汀的安全性与耐受性
8-14(12.4) 87
(80%原型)
维格列汀
沙格列汀
阿格列汀
85
>75
>75
85
75
70
1-2
Sax:2 活性产物:4
Байду номын сангаас
1-2
71
151
300
9.3
＜10
2-3
85 (21-33%原型)
Sax:2.5 活性产物:3.1
75 (24%原型;36%活
性产物)
20
21.4
76 (95%原型)
利格列汀 NA 30 1.5 1110 70 120
阿格列汀25mg n=25
时间（h）
安慰剂 n=24
** 6 78
一项为期16周的随机双盲安慰剂对照研究，共70例T2DM患者接受阿格列汀±吡格列酮或安慰剂治疗，患者分为三组：阿格列汀（N=25）， 阿格列汀+吡格列酮（N=21），安慰剂（N=24），评估阿格列汀对血脂等参数的改变情况。
● 1. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
非拟肽类DPP-4抑制剂阿格列汀： 采用SBDD*技术，直接针对DPP-4活性位点设计
DPP-4活性位点表面及结构
根据DPP-4结构设计的 以喹唑酮为骨架的先导化合物
3 2
4
2
1
四模结合
SBDD 1 π叠加作用(酪氨酸547) Struct2ur氢e键结B合a作s用e(酪d氨酸D63r1u、精g氨D酸1e25s) ign
80
80
60
60
40 40
20 20
0
-20 04
8 12 16 20 24 给药后时间(h)
0
0 12 24 100 300 500
700
800
给药后时间(h)
900
1000
安慰剂
西格列汀100mg
安慰剂
利格列汀2.5mg
利格列汀5mg
利格列汀10mg
一项随机、双盲、安慰剂对照研究，70例健康志愿者接受多种剂量西格 列汀或安慰剂，评估西格列汀的药代动力学、药效学和安全性。
利格列汀
阿格列汀
● Deacon CF, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-
阿格列汀：基于SBDD技术的化学结构优化过程
卤代反应
替换母核
喹唑酮衍生物
氟衍生物
阿格列汀
利用高通量筛选和骨架迁越技 术得到喹唑酮衍生物
卤代反应生成氟衍生物， 延长半衰期
维格列汀和沙格列汀结构中与Ser630共价结合， 降低了对DPP-4的选择性
选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数 选择性抑制DPP4超过FAP的倍数
西格列汀 维格列汀 沙格列汀
＞2600 ＞5550
＜100
＜100
对Ser630的共价结合降低 了＞对3D0P0P-4的选＞择1性4000
阿格列汀 >14000 ＞14000
维格列汀
“包含Ser63能0够在提内供的与S1Se口r6袋30在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源， 与Se共r6价3键0的发部生位共发价生结共合价结可合能会导致药物对三种酶的选择性差“
沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图
沙格列汀
● Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-
动物试验中抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关
为了确定DPP-4抑制剂的选择性对糖尿病治疗的重要性，分别检测选择性的DPP-4抑制剂，DPP-8/9抑 制剂在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)模型中的毒性反应:
动物 大鼠 狗
毒性反应 脱毛
血小板减少 贫血
西格列汀
维格列汀
沙格列汀
肝功能不全 患者中暴露 量（。，*）
肝功能 不全
轻度 中度 重度 轻度 中度 重度
— 升高21%
— √ √ 不推荐
降低20% 降低8% 升高22% 不推荐 不推荐 不推荐
升高1.1倍 升高1.4倍 升高1.8倍
√ √ 不推荐
*AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。
换用尿嘧啶为母核， 简化结构得到阿格列汀
喹唑酮骨架产生的活性 DPP4 抑制剂极低浓度即会抑制 CYP3A4和阻断hERG通道
PK/PD改善：实现低nmol的结合亲和力，IC50<10nmol即可抑制DPP-4; 安全性改善：浓度达到30μmol也不会抑制CYP450,也不会阻断hERG通道 而hERG功能缺失会延长QT间期，可能导致致命性心律失常
阿格列汀
>75 1-2 300 20 很少 21.4 9.6 13(88%原型) 13 76(95%原型)
1.Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
DPP-4抑制剂的药物相互作用少
西格列汀
维格列汀
沙格列汀
阿格列汀
利格列汀
CYP代谢
（CYP3A少4和量CYP2C8）径（水约解55代%少谢经量，非LCAYYP1途51）
CYP3A4/5
药物相互作用
无
与强效
无
CYP3A4/5抑 制剂合用时
2.5mg/d
很少代谢
很少代谢
不建议与
无
CYP3A4或P-
gp*诱导剂合用
*P-gp：P-糖蛋白,是一类能量依赖性的转运蛋白，参与药物和内、外源毒素的吸收、分布和排泄，行使解毒和防御保护的功能
● 各产品说明书
肝功能不全患者不推荐使用维格列汀
研究中猴子的数量 尾部掉落 尾部结痂 鼻溃疡/糜烂 鼻出血 生殖部位溃疡/糜 烂/结痂/水肿 手足溃疡/结痂 胸水/腹水
沙格列汀 (10mg/kg/day)
M
F
3
3
0
1
3
1
1
1
1
1
2
2
2
3
1
0
维格列汀 (40/20/30/20mg/kg/day)
M
F
3
3
1
1
0
0
1
0
0
0
2
1
1
1
0
0
● Reviwer:Fred Alavi,Ph.D. NDA No.22-350
利格列汀 ＞10000
<100
选择性抑制DPP4超过DPP2的倍数
＞5550 ＞100000
＞50000
＞14000 ＞100000
针对DPP-4活性位点的 SBDD设计使阿格列汀具 有最高的DPP-4选择性
● 1. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
西格列汀 87 80% √ √ √
无需调整 50mg qd 25mg qd
维格列汀 85
21-33% √
不推荐 不推荐 无需调整
— —
沙格列汀
阿格列汀
75 24%
√ √ √ 无需调整 2.5mg qd 2.5mg qd
76 95%
√ √ √ 无需调整 12.5mg qd 6.25mg qd
利格列汀 ＜5% √ √ √
● Deacon CF. et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-18.
西格列汀和利格列汀对DPP-4的抑制
血浆DPP-4抑制(%) 血浆DPP-4抑制(%)
西格列汀100mg QD给药后24小时 DPP-4抑制率为88.6%
100
100
利格列汀10mg QD给药后24小时 DPP-4抑制率为88%
● RA DeFronzo, et al. Clin Ther.2008;30:499-512.
维格列汀和沙格列汀对DPP-4的抑制
血浆DPP-4抑制(%) 血浆DPP-4抑制(%)
维格列汀100mg QD给药后24小时 DPP-4活性抑制率达35%
100 80 60 40 20 0
-20 04
安慰剂
8 12 16 维格列汀50mg
给药后 20 24 时间(h)
维格列汀100mg
一项随机、开放、安慰剂对照、7阶段交叉研究，在16名2型糖尿病患者中 给予维格列汀(10–400mg)QD后进行口服糖耐量试验，观察维格列汀的剂 量依赖性作用
沙格列汀5mg QD给药后24小时 DPP-4活性抑制率接近80%
网织红细胞减少 脾大
死亡率
腹泻
DPP-8/9选择性抑制 剂量(mg/kg) 100 30 无 30 10
100
10
发生率 5/10 3/10
— 2/10 4/10 2/10 3/3
● Lankas GR, et al. Diabetes. 2005 Oct;54(10):2988-94.
维格列汀和沙格列汀在临床前期研究中观察到猴出 现溃疡和坏死性皮肤损伤
目录
1
DPP-4抑制剂的分子结构和特点
2 DPP-4抑制剂的药代动力学特点
3
DPP-4抑制剂的药效学特点
11
DPP-4抑制剂药代动力学特点
参数 吸收百分数(%) 口服生物利用度
tmax(h) Vss(L) 蛋白结合率（%） t1/2(h) 肾脏排泄(%)
西格列汀 >87 87 1-4 198 38
基于结构的药物设计 3 疏水作用(S1口袋) 4 静电作用(谷氨酸205，谷氨酸206)
*SBDD:Structure Based Drug Design,基于结构的药物设计
.● J Med Chem,50,2297,2007-2300.
维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价结合
维格列汀与DPP-4结合的X射线晶体衍射图