外源化学物的生物转化药理学八年制优秀课件
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（四）其他结合反应
1、乙酰结合：在乙酰转移酶的催化下，芳 香胺类，酰肼类、磺胺类化合物与乙酰辅 酶A结合。
反应场所：肝、肠粘膜细胞。
可掩盖胺类毒物中具有重要生物活性的氨 基，但乙酰化后，水溶性降低。
N H 2
C H 3 C O -S C o A +
H NCO 3 CH
+C o A S H
2、氨基酸结合
但存在局部性还原环境：肠道是厌氧环境， 存在含还原酶的菌丛。
某些酶可在有氧条件下催化还原反应，如 NADPH-CyP P450还原酶。
氧化反应的可逆反应：NAD(P)+ NAD(P)H
催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺 的微粒体和胞液中。
1、羰基还原反应：醛类、酮类的还原：
RCHORCH2OH RCOR’ RCOHR’ 2、硝基还原反应：硝基还原酶，以 NADPH或NADH作为还原剂。
部位：主要在肝微粒体中进行，肾、
肠粘膜和皮肤中也可进行。在结合反应中 占有最重要的地位。
+UTP
U DP G焦磷 酸 化UDP-G
UDP-G脱氢酶
NAD+
HOOC
NADH+H+
O
O UDP
(UDP-GA, 葡萄糖醛酸)
形成O-葡萄糖醛酸化物
形成N-葡萄糖醛酸化物
OH
O C6H9O6
硫酸结合产 物，转化为 具有高度活 性的化合物。
五、生物转化的复杂性
(一) 生物转化的多样性
同一污染物在体内可能存在不同的 代谢方式,形成不同的代谢产物,产生不同 的毒性。
OH
NH2 不致癌
H2N
NH2
NHOH
课件：第3章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化-2
经肾随尿液排出、经肝脏排出、经呼吸 道排出、其他
8
主要途径： （一）经肾随尿液排出
外源物及其代谢产物的最主要的排泄途径。 .肾小球被动滤过（renal filtration)；
•肾小管的主动分泌(tubular secretion)； •肾小管再吸收(reabsorption)
9
影响肾小球滤过的因素
第三章
化学毒物在体内的生物转运 和生物转化
第一节 化学毒物在体内的生物转运
2
三、分布与贮存
分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或 淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程 。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不 均匀。
3
影响分布的因素 (1)血流量 (2) 外源物与器官的亲和力 浓缩、蓄积器官靶器官或储存库。 (3)血脑屏障(blood-brain barrier)
对毒物进入中枢神经系统（CNS)起保护作用。
(4)胎盘屏障(Placental barrier):
胎盘：营养物质主动转运； 外源化学物 扩散
4
（一）化学物的贮存： 进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或机
体内各组织成分结合。 对蓄积器官产生危害的靶组织或靶器官； 对蓄积部位不显示毒害的贮存库。
主要贮存库： 1、血浆蛋白
10
11
12
（二）经肝脏排出
毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排 出或进入肝肠循环 1、肝细胞胆汁：主要为主动转运 2、胆汁小肠： a、肝肠循环（enterohepatic cycle)：脂溶性
毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌， 形成循环。
延长毒物在体内的停留时间,毒性增加
13
与血浆蛋白的亲和力高的外源物可取代亲和力低 的化合物。
8
主要途径： （一）经肾随尿液排出
外源物及其代谢产物的最主要的排泄途径。 .肾小球被动滤过（renal filtration)；
•肾小管的主动分泌(tubular secretion)； •肾小管再吸收(reabsorption)
9
影响肾小球滤过的因素
第三章
化学毒物在体内的生物转运 和生物转化
第一节 化学毒物在体内的生物转运
2
三、分布与贮存
分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或 淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程 。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不 均匀。
3
影响分布的因素 (1)血流量 (2) 外源物与器官的亲和力 浓缩、蓄积器官靶器官或储存库。 (3)血脑屏障(blood-brain barrier)
对毒物进入中枢神经系统（CNS)起保护作用。
(4)胎盘屏障(Placental barrier):
胎盘：营养物质主动转运； 外源化学物 扩散
4
（一）化学物的贮存： 进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或机
体内各组织成分结合。 对蓄积器官产生危害的靶组织或靶器官； 对蓄积部位不显示毒害的贮存库。
主要贮存库： 1、血浆蛋白
10
11
12
（二）经肝脏排出
毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排 出或进入肝肠循环 1、肝细胞胆汁：主要为主动转运 2、胆汁小肠： a、肝肠循环（enterohepatic cycle)：脂溶性
毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌， 形成循环。
延长毒物在体内的停留时间,毒性增加
13
与血浆蛋白的亲和力高的外源物可取代亲和力低 的化合物。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化PPT课件
二、经呼吸道吸收：
吸收部位： 气态物质的水溶性
影响因素：
blood/gas partition coefficient:气体在呼吸膜两侧的
分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中 的浓度之比。
三、经皮肤吸收：
不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>腹部>额 部>手掌>足底
四、其它：注射
10
第三节 分 布
羰基还原
反 应 的
还原作用
含硫基团还原 醌还原
类
脱卤还原
型
酯酶
水解作用 酰胺酶
环氧化物水化酶
18
第五节 毒物的代谢转化
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
(氧化脱氨、脱硫、脱卤素)
主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺 脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。
生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学
物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。
代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现
第三章 外源化学物在体内的生物转运
和生物转化
卫生毒理学教研室
内容概要
第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第五节 毒物的代谢转化
2
第一节 生物膜和生物转运
一、外源化学物的体内动态
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
外源化学物的生物转化-药理学-八年制
03
外源化学物的药理学效应
外源化学物的药理作用与机制
药理作用
外源化学物在体内通过与机体生物大分子相互作用，发挥药理作用，如抗炎、镇痛、抗肿瘤等。
机制
外源化学物的药理作用机制主要涉及与其靶点分子的相互作用，如抑制或激活酶、调节信号转导通路 等。
外源化学物的毒性作用与机制
毒性作用
外源化学物在体内过量蓄积时，会对机 体产生损害作用，如肝毒性、肾毒性等 。
外源化学物的生物转化-药理学-八年制
$number {01}
目 录
• 外源化学物概述 • 外源化学物的生物转化机制 • 外源化学物的药理学效应 • 外源化学物的生物转化与药理01
外源化学物概述
外源化学物的定义与分类
定义
外源化学物是指来自环境或人类活动，通过暴露或摄入进入生物体内的化学物 质。
根据风险评估结果，采取相应的措施，如限 制使用、加强监管等，以降低外源化学物对 人体的潜在危害。
外源化学物的安全管理措施与法规
制定安全管理法规
制定和完善外源化学物 的管理法规，明确外源 化学物的分类、注册、 生产、使用、储存等方
面的要求。
加强监管力度
对外源化学物的生产、 使用、储存等环节进行 严格监管，确保其安全
外源化学物的安全性评价方法
毒理学评价
通过动物实验和体外实验等方法，评 估外源化学物的毒性作用和潜在危害 。
暴露评估
基于外源化学物的危害性、暴露量和 暴露时间等因素，对外源化学物的风 险进行评估和分类。
流行病学调查
通过调查和分析人群中与外源化学物 暴露相关的疾病和健康问题，评估其 健康风险。
风险评估
04
外源化学物的生物转化与药 理学关系
duli3-生物转化
甲基嵌入位置：-O, -N,-S
COOH
O-甲 基 转 移 酶
COOH
O H
O H
HO
O H OC3H
SH
S-甲基转移酶
S CH 3
CH3
N
N-甲基转移酶
N+
四、生物活化
经过I相反应和II相反应的生物转化作用，污染物分子极性和水溶性增加，易 于从体内排除，大部分化合物毒性降低。
由于生物转化的复杂性，一些化合物经过转化后，毒性增加，称为生物活化。
芳 香 族 羟 化
环 氧 化 反 应
N脱 烷 基 反 应
O脱 烷 基 反 应
S脱 烷 基 反 应
N羟 化 反 应
金 属 脱 烷 基 反 应
S氧 化 反 应
脱 硫 反 应
氧 化 脱 卤 反 应
醇醛胺 脱脱氧 氢氢化 酶酶酶
M FO S
（一）氧化反应 1、MFOS催化的氧化反应
MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功能氧化酶系
部位：主要在肝微粒体中进行，肾、
肠粘膜和皮肤中也可进行。在结合反应中 占有最重要的地位。
+UTP
U DP G焦磷 酸 化UDP-G
UDP-G脱氢酶
NAD+
HOOC
NADH+H+
O
O UDP
(UDP-GA, 葡萄糖醛酸)
形成O-葡萄糖醛酸化物
形成N-葡萄糖醛酸化物
OH
O C6H9O6
硫酸结合产 物，转化为 具有高度活 性的化合物。
五、生物转化的复杂性
(一) 生物转化的多样性
同一污染物在体内可能存在不同的 代谢方式,形成不同的代谢产物,产生不同 的毒性。
COOH
O-甲 基 转 移 酶
COOH
O H
O H
HO
O H OC3H
SH
S-甲基转移酶
S CH 3
CH3
N
N-甲基转移酶
N+
四、生物活化
经过I相反应和II相反应的生物转化作用，污染物分子极性和水溶性增加，易 于从体内排除，大部分化合物毒性降低。
由于生物转化的复杂性，一些化合物经过转化后，毒性增加，称为生物活化。
芳 香 族 羟 化
环 氧 化 反 应
N脱 烷 基 反 应
O脱 烷 基 反 应
S脱 烷 基 反 应
N羟 化 反 应
金 属 脱 烷 基 反 应
S氧 化 反 应
脱 硫 反 应
氧 化 脱 卤 反 应
醇醛胺 脱脱氧 氢氢化 酶酶酶
M FO S
（一）氧化反应 1、MFOS催化的氧化反应
MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功能氧化酶系
部位：主要在肝微粒体中进行，肾、
肠粘膜和皮肤中也可进行。在结合反应中 占有最重要的地位。
+UTP
U DP G焦磷 酸 化UDP-G
UDP-G脱氢酶
NAD+
HOOC
NADH+H+
O
O UDP
(UDP-GA, 葡萄糖醛酸)
形成O-葡萄糖醛酸化物
形成N-葡萄糖醛酸化物
OH
O C6H9O6
硫酸结合产 物，转化为 具有高度活 性的化合物。
五、生物转化的复杂性
(一) 生物转化的多样性
同一污染物在体内可能存在不同的 代谢方式,形成不同的代谢产物,产生不同 的毒性。
duli3-生物转化
(2) 总反应式
MFOS
RH +NADPH + H+ + O2
ROH +H2O+NADP+
底物 还原型辅酶Ⅱ
氧化产物
(3)催化的反应类型
A、脂肪族羟化
O
RCH3
RCH2OH
H3CNCH3H3CNCH3 OP O P O
[o]
H3CNCH3H3CNC2 H OH OP O P O
N
N
H3C CH3H3C CH3
六、影响生物转化的因素
（一）物种差异和个体差异 在I相反应和II相反应中，外源化学物的生物
转化均存在显著不同。 １、代谢酶的种类不同 例如： 猪没有芳香胺乙酰化酶和硫酸结合反应。 猫缺乏N-乙酰转移酶和UDP葡萄糖醛酸转移酶； 豚鼠没有甘氨酸结合反应
OH
OH COO 2H5C
OO
OO
抗凝剂
NH2
NH C6H9O6
形成S-葡萄糖醛酸化物
SH
S C6H9O6
（二）、硫酸结合反应
在磺基转移酶（Sulfotransferase)的作用
下，将内源性硫酸结合到醇类、酚类和胺类化 合物上，形成硫酸酯。
部位：主要在肝、肾、胃和肠中进行。
硫酸首先需要被激活:
(ATP硫酸化酶)
SO42-+ATP
PAPS+PAP
2、酰胺类水解反应： R-CO-NH-R’ +H2O R-COOH+R’NH2
乐果的水解。
3、水解脱卤反应： 例如：DDT水解脱卤DDE(毒性降低、可继
续转化为易排泄物） 人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。
(Cl-C6H4)2>CH-CCl3 +H2O (Cl-C6H4)2>C=CCl2+HCl
duli3-生物转化
2、酰胺类水解反应： R-CO-NH-R’ +H2O R-COOH+R’NH2
乐果的水解。
3、水解脱卤反应： 例如：DDT水解脱卤DDE(毒性降低、可继
续转化为易排泄物） 人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。
(Cl-C6H4)2>CH-CCl3 +H2O (Cl-C6H4)2>C=CCl2+HCl
芳 香 族 羟 化
环 氧 化 反 应
N脱 烷 基 反 应
O脱 烷 基 反 应
S脱 烷 基 反 应
N羟 化 反 应
金 属 脱 烷 基 反 应
S氧 化 反 应
脱 硫 反 应
氧 化 脱 卤 反 应
醇醛胺 脱脱氧 氢氢化 酶酶酶
M FO S
（一）氧化反应 1、MFOS催化的氧化反应
MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功能氧化酶系
R-S-R’ R-SO-R’ R-SO2-R’
硫醚 亚砜
砜
H、氧化脱卤反应
卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。
R-CH2X R-CHOH RCHO+ HX X
DDT DDE DDA
2、非MFOS催化的氧化反应
(1) 醇脱氢酶：存在于胞液中 RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+
R-NO2 R-NH2
3、偶氮还原反应： R-N=N-R’ R-NH2+R’-NH2
4、含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物被催化还原。如杀
虫剂三硫磷氧化产物三硫磷亚砜可还原 为三硫磷（硫醚）：
(C2H5O)2>PS-S-CH2-SO-C6H4Cl (C2H5O)2>PS-S-CH2-S-C6H4Cl
乐果的水解。
3、水解脱卤反应： 例如：DDT水解脱卤DDE(毒性降低、可继
续转化为易排泄物） 人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。
(Cl-C6H4)2>CH-CCl3 +H2O (Cl-C6H4)2>C=CCl2+HCl
芳 香 族 羟 化
环 氧 化 反 应
N脱 烷 基 反 应
O脱 烷 基 反 应
S脱 烷 基 反 应
N羟 化 反 应
金 属 脱 烷 基 反 应
S氧 化 反 应
脱 硫 反 应
氧 化 脱 卤 反 应
醇醛胺 脱脱氧 氢氢化 酶酶酶
M FO S
（一）氧化反应 1、MFOS催化的氧化反应
MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功能氧化酶系
R-S-R’ R-SO-R’ R-SO2-R’
硫醚 亚砜
砜
H、氧化脱卤反应
卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。
R-CH2X R-CHOH RCHO+ HX X
DDT DDE DDA
2、非MFOS催化的氧化反应
(1) 醇脱氢酶：存在于胞液中 RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+
R-NO2 R-NH2
3、偶氮还原反应： R-N=N-R’ R-NH2+R’-NH2
4、含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物被催化还原。如杀
虫剂三硫磷氧化产物三硫磷亚砜可还原 为三硫磷（硫醚）：
(C2H5O)2>PS-S-CH2-SO-C6H4Cl (C2H5O)2>PS-S-CH2-S-C6H4Cl
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外源化学物的生物 转化药理学八年制
ADME过程
• 机体对外源化学物的处置（disposition）过程：
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
elimination
• 吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行
生物转运与生物转化
• 生物转运（biotransportation）：吸收、分布、排泄，以 物理过程为主
• 葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、 从血液进入中枢神经细胞，都是通过易化扩散
• 一些外源化学物可以利用这些载体进行转运
滤过
• 滤过（filtration）：水溶性外源化学物透过生物膜上的亲水 孔道转运
• 与孔径有关，一般只针对小分子化学物。如肾小球可滤过分子 量60 000以下的分子
分布到全身 • 气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同
影响肺泡吸收的因素
• 影响气态物质吸收的因素： ① 气体与蒸汽的浓度（气体分压） ② 气态物质在血液中的溶解度，即血 / 气分配系数 ③ 通气 / 血流比值 ④分布及消除速率
• 影响气溶胶吸收的因素： ① 颗粒的大小、形状、表面电荷等 ② 化学物的水溶性
• 内吞和胞吐（endocytosis and exocytosis）：进入细胞和排出细 胞
吸收
• 吸收（absorption）：外源化学物从接触部位，通常是外 表面（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运到达血 液循环的过程
• 外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实 验毒理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、静脉）
主动转运
• 主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和 排泄具有重要意义
• 主动转运的特点： ① 有载体参加 ② 可逆浓度梯度转运 ③ 需要消耗能量 ④ 载体的特异性选择性 ⑤ 转运能力可达饱和 ⑥ 具有竞争性抑制作用
•、
吞噬和胞饮
• 吞噬和胞饮（phagocytosis and pinocytosis）：固体和液体进入 细胞，如肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网 状内皮细胞对某些外源化学物吸收
生物转运的方式
• 被动转运（passive transportation）：顺浓度梯度、不耗能 简单扩散（simple diffusion）：脂溶性、非解离 易化扩散（facilitated diffusion）：载体介导、饱和性 滤过（filtration）：水溶性、小分子
• 主动转运（active transportation）：逆浓度梯度、耗能 • 膜动转运（cytosis）：逆浓度梯度、耗能
① 膜两侧存在浓度差 ② 外源化学物的脂溶性 ③ 外源化学物处非解离状态
影响简单扩散的因素
• 生物膜两侧的浓度梯度 • 外源化学物的脂／水分配系数 • 外源化学物的解离度 • 生物膜的厚度和面积
易化扩散
• 易化扩散（facilitated diffusion）：不易溶于脂质的化学物依靠 载体由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不耗能
经皮肤吸收
• 皮肤是机体与外界分隔的屏障，但部分外源化学物可以通过皮 肤吸收
• 主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂 腺等），但后者仅占0.1-1%
• 吸收的方式是简单扩散，分两个阶段： 穿透阶段：透过角质层 吸收阶段：进入乳头层和真皮， 进入血液
影响皮肤吸收的因素
• 穿透阶段影响因素： 外源化学物的分子量 <300 外源化学物的脂溶性 角质层的厚度（部位、破损）
经胃肠道吸收
• 水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收 • 吸收可发生在整个胃肠道，主要部位是小肠（200~300 m2） • 外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体
转运和膜动转运等方式，但主要的转运方式是简单扩散 • 经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，
称首过效应（first-pass effect ）或首过消除（first-pass elimination）
贮存库
• 贮存库（storage depot）：指外源化学物蓄积的部位 • 常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中
与特殊蛋白结合，与骨组织结合 • 贮存库不一定是靶器官：有机氯化合物、铅 • 中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡 • 贮存有两方面的毒理学意义：
• 吸收阶段影响因素： 主要是水溶性，脂 / 水分配系数 1 左右，容易吸收
• 其他影响因素： 环境温度、气湿、角质层的完整性
• 不同物种之间存在差异
分布
• 分布（distribution）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋 巴液分散到全身各组织的过程
• 外源化学物在体内的分布不均一。不同的外源化学物在体内各 器官组织的分布也不一样
影响胃肠吸收的因素
• 影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素： ① 外源化学物的脂溶性 ② 外源化学物的pKa ③ 胃肠道腔内pH ④ 胃肠蠕动（滞留时间） ⑤ 胃肠道内食物的量和质 ⑥ 肠内菌丛的影响
经呼吸道吸收
• 气体、挥发性液体以及气溶胶主要经呼吸道吸收 • 主要经肺泡吸收 • 经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环
• 研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的 靶器官和贮存库
• 再分布（redistribut内分布的主要因素： ① 组织器官的血流量和流速：血液灌流量或灌注量 ② 组织器官对外源化学物的亲和力：溶解、特殊结合 ③ 屏障作用：血脑、胎盘、血-眼、血-睾丸屏障等
• 生物转化（biotransformation）：代谢，以化学反应过 程为主
生物膜
• 生物膜（biomembrane）：液态（流动）镶嵌模型
• 生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应
• 生物膜也可以成为外源化学物作用的靶
膜毒理学
• 生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位 生物膜的过程
吞噬（phagocytosis）：外源颗粒物 胞饮（pinocytosis）：液滴
简单扩散
• 简单扩散（simple diffusion）：顺浓度梯度，不耗能，外源化 学物与膜不发生化学反应，生物膜不具主动性，是被动的物理 过程
• 大多数外源化学物以简单扩散的方式经生物膜转运 • 简单扩散的基本条件：
ADME过程
• 机体对外源化学物的处置（disposition）过程：
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
elimination
• 吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行
生物转运与生物转化
• 生物转运（biotransportation）：吸收、分布、排泄，以 物理过程为主
• 葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、 从血液进入中枢神经细胞，都是通过易化扩散
• 一些外源化学物可以利用这些载体进行转运
滤过
• 滤过（filtration）：水溶性外源化学物透过生物膜上的亲水 孔道转运
• 与孔径有关，一般只针对小分子化学物。如肾小球可滤过分子 量60 000以下的分子
分布到全身 • 气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同
影响肺泡吸收的因素
• 影响气态物质吸收的因素： ① 气体与蒸汽的浓度（气体分压） ② 气态物质在血液中的溶解度，即血 / 气分配系数 ③ 通气 / 血流比值 ④分布及消除速率
• 影响气溶胶吸收的因素： ① 颗粒的大小、形状、表面电荷等 ② 化学物的水溶性
• 内吞和胞吐（endocytosis and exocytosis）：进入细胞和排出细 胞
吸收
• 吸收（absorption）：外源化学物从接触部位，通常是外 表面（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运到达血 液循环的过程
• 外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实 验毒理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、静脉）
主动转运
• 主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和 排泄具有重要意义
• 主动转运的特点： ① 有载体参加 ② 可逆浓度梯度转运 ③ 需要消耗能量 ④ 载体的特异性选择性 ⑤ 转运能力可达饱和 ⑥ 具有竞争性抑制作用
•、
吞噬和胞饮
• 吞噬和胞饮（phagocytosis and pinocytosis）：固体和液体进入 细胞，如肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网 状内皮细胞对某些外源化学物吸收
生物转运的方式
• 被动转运（passive transportation）：顺浓度梯度、不耗能 简单扩散（simple diffusion）：脂溶性、非解离 易化扩散（facilitated diffusion）：载体介导、饱和性 滤过（filtration）：水溶性、小分子
• 主动转运（active transportation）：逆浓度梯度、耗能 • 膜动转运（cytosis）：逆浓度梯度、耗能
① 膜两侧存在浓度差 ② 外源化学物的脂溶性 ③ 外源化学物处非解离状态
影响简单扩散的因素
• 生物膜两侧的浓度梯度 • 外源化学物的脂／水分配系数 • 外源化学物的解离度 • 生物膜的厚度和面积
易化扩散
• 易化扩散（facilitated diffusion）：不易溶于脂质的化学物依靠 载体由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不耗能
经皮肤吸收
• 皮肤是机体与外界分隔的屏障，但部分外源化学物可以通过皮 肤吸收
• 主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂 腺等），但后者仅占0.1-1%
• 吸收的方式是简单扩散，分两个阶段： 穿透阶段：透过角质层 吸收阶段：进入乳头层和真皮， 进入血液
影响皮肤吸收的因素
• 穿透阶段影响因素： 外源化学物的分子量 <300 外源化学物的脂溶性 角质层的厚度（部位、破损）
经胃肠道吸收
• 水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收 • 吸收可发生在整个胃肠道，主要部位是小肠（200~300 m2） • 外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体
转运和膜动转运等方式，但主要的转运方式是简单扩散 • 经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，
称首过效应（first-pass effect ）或首过消除（first-pass elimination）
贮存库
• 贮存库（storage depot）：指外源化学物蓄积的部位 • 常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中
与特殊蛋白结合，与骨组织结合 • 贮存库不一定是靶器官：有机氯化合物、铅 • 中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡 • 贮存有两方面的毒理学意义：
• 吸收阶段影响因素： 主要是水溶性，脂 / 水分配系数 1 左右，容易吸收
• 其他影响因素： 环境温度、气湿、角质层的完整性
• 不同物种之间存在差异
分布
• 分布（distribution）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋 巴液分散到全身各组织的过程
• 外源化学物在体内的分布不均一。不同的外源化学物在体内各 器官组织的分布也不一样
影响胃肠吸收的因素
• 影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素： ① 外源化学物的脂溶性 ② 外源化学物的pKa ③ 胃肠道腔内pH ④ 胃肠蠕动（滞留时间） ⑤ 胃肠道内食物的量和质 ⑥ 肠内菌丛的影响
经呼吸道吸收
• 气体、挥发性液体以及气溶胶主要经呼吸道吸收 • 主要经肺泡吸收 • 经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环
• 研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的 靶器官和贮存库
• 再分布（redistribut内分布的主要因素： ① 组织器官的血流量和流速：血液灌流量或灌注量 ② 组织器官对外源化学物的亲和力：溶解、特殊结合 ③ 屏障作用：血脑、胎盘、血-眼、血-睾丸屏障等
• 生物转化（biotransformation）：代谢，以化学反应过 程为主
生物膜
• 生物膜（biomembrane）：液态（流动）镶嵌模型
• 生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应
• 生物膜也可以成为外源化学物作用的靶
膜毒理学
• 生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位 生物膜的过程
吞噬（phagocytosis）：外源颗粒物 胞饮（pinocytosis）：液滴
简单扩散
• 简单扩散（simple diffusion）：顺浓度梯度，不耗能，外源化 学物与膜不发生化学反应，生物膜不具主动性，是被动的物理 过程
• 大多数外源化学物以简单扩散的方式经生物膜转运 • 简单扩散的基本条件：