毒理03化学毒物的生物转化

第三单元　化学毒物的生物转化

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一、生物转化及其反应类型
（一）生物转化的概念和意义
外源化学物在体内经过多种酶的催化形成其衍生物和分解产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化。
处置（ADME过程）的环节之一。
生物转化包括Ⅰ相和Ⅱ相反应。
经过生物转化，多数可以降低毒性。相反为代谢活化。
使大部分难以排泄的亲脂性物转变为水溶性、极性较强的物质，从而使其易于排出体外。
（二）Ⅰ相反应
Ⅰ相反应包括氧化、还原和水解反应。
1.氧化反应
（1）微粒体酶催化的氧化反应：细胞色素P-450酶系又称为混合功能氧化酶系（MFO）或细胞色素P450单加氧酶系。
微粒体是组织经细胞匀浆和差速离心后内质网形成的碎片，而非独立的细胞器。该酶系存在于细胞的内质网，即微粒体中。
细胞色素P-450酶系主要由三部分组成，即血红蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素b5）、黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P450还原酶）和磷脂类。
细胞色素P-450酶系催化氧化反应的特点是：在反应过程中，O2起了“混合”的作用，即一个氧原子被还原为水，另一个氧原子掺入作为底物的外源化学物分子中，使其增加一个氧原子。
细胞色素P-450酶系催化的反应类型有：①脂肪族和芳香族羟化：脂肪族链末端、芳香环上的氢被氧化，例如苯可形成苯酚。②环氧化反应：外源化学物的二个碳原子之间形成桥式结构，即环氧化物。③杂原子（N-，O-，S-）脱烷基反应：与外源化学物分子中N原子相连的烷基被氧化脱去，形成醛类或酮类；④杂原子（N-，S-，I-）氧化和N-羟化反应：羟化在N原子上进行，例如苯胺、致癌物2-乙酰氨基芴都可发生。⑤氧化基团转移：氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素作用。⑥脂裂解。
（2）黄素加单氧酶（FMO）
（3）非微粒体酶催化的氧化反应：肝细胞液中含有醇脱氢酶、醛脱氢酶等。这些酶能使各种醇类化合物氧化。如乙醇催化后，脱氢氧化，最后生成C02。
在肝、肾、肠、神经等组织的线粒体中有单胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，可使各种胺类氧化脱氨生成醛和氨。
2.还原反应　含有硝基、偶氮基和羰基的外源化学物以及二硫化物、亚砜化合物，在体内可被还原，例如硝基苯和偶氮苯都可被还原形成苯胺。
3.水解反应　脂类、酰胺类和磷酸酯类化合

物在体内可被广泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂类外源化学物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺类可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。
水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解后毒性降低或消失。
环氧化物水化酶使环氧化物加水生成二氢二醇。如苯[并]芘被环氧化物水化酶催化生成苯并[a]芘7，8-二氢二醇后，可进一步被氧化为强致癌物苯并[a]芘7，8-二氢二醇-9，10环氧化物。
（三）Ⅱ相反应
Ⅱ相反应又称为结合反应，是外源化学物经过Ⅰ相反应代谢后产生或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等极性基团，与内源性化合物或基团（内源性辅因子）之间发生的生物合成反应。
所形成的产物称为结合物。
在结合反应中需要有酶的参与并消耗能量。
结合反应主要在肝脏进行，其次为肾脏，也可在其他组织器官中发生。酶都存在于胞液中，只葡萄糖醛酸转移酶在内质网上。
除甲基化、乙酰化外 ，反应的结果是极性增高、水溶性增强。较易由体内排出。故Ⅱ相反应具有双重的毒理学意义。
1.葡萄糖醛酸结合　葡萄糖醛酸结合是最常见的结合反应。葡萄糖醛酸的供体来源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与化学物羟基、巯基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是 β-葡萄糖醛酸苷。
葡萄糖醛酸结合作用主要在肝微粒体中进行。外源化学物在肝脏中经结合反应后，具有高水溶性，主要随同胆汁排出，少量随尿排泄。
2.硫酸结合　内源性硫酸的来源是3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸（PAPS），再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。
结合物主要经尿排泄，少部分从胆汁排泄。
3.谷胱甘肽结合　谷胱甘肽（GSH），可在谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化下与含有亲电原子C.N、S、O化学物生成结合物。
GSH结合物极性水溶性，经胆汁排泄。也可在肾脏中，经一系列酶促反应转变为硫醚氨酸衍生物，由尿排泄。
GSH与环氧化物的结合反应非常重要。GSH在体内的生成与储备有一定限度，如亲电性物质的量过大，可引起GSH的耗竭，导致明显毒性反应出现。
4.乙酰结合　乙酰辅酶A将乙酰基转移到含有伯胺、羟基或巯基的化学物上，形成酰胺、酰肼结合物。
5.氨基酸结合　羧酸、芳香羟胺两类物质。由N-酰基转移酶催化与甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸等氨基酸的氨基反应，形成酰胺键。
6.甲基化作用　组胺、氨基酸、多胺、蛋白，由S-腺

苷蛋氨酸供给甲基。

二、代谢活化
（一）代谢活化的概念
化学物质本身无毒或毒性较低。但在体内经过生物转化后，形成的代谢产物毒性比母体物质增大，甚至产生致癌、致突变、致畸作用，这一过程称为代谢活化。
（二）活性代谢产物
经代谢活化生成的活性代谢产物可分为四类：①生成亲电子物质；②生成自由基；③生成亲核物质；④生成氧化还原物质。

三、毒物代谢酶的诱导和抑制
（一）酶的诱导和诱导剂
1.概念　有些外源化学物可使某些代谢酶的含量增加和活力增强，这种现象称为酶的诱导。凡是具有诱导效应的外源化学物称为诱导剂。
2.诱导剂的类型　可分为以下几类：
（1）巴比妥类：如苯巴比妥（PB）可诱导细胞色素P-450 2B1／2，葡萄糖醛酸转移酶。
（2）多环芳烃类：如3甲基胆蒽（3-MC）可诱导细胞色素P-450 1A1/2，谷胱甘肽S-转移酶 。
（3）醇、酮
（4）甾类
（5）氯贝特（安妥明）类
（6）多氯联苯（PCB）兼有PB和3-MC样诱导作用
（二）酶的抑制及其类型
许多外源化学物对代谢酶有抑制作用。抑制作用可分为几种类型。
1.竞争性抑制：参与生物转化的酶系一般不具有高度底物专一性，两种不同的外源化学物可受同一酶系催化，在同一酶的活性中心发生竞争性抑制。这种抑制并不影响酶的活性与含量。
2.非竞争性抑制：
（1）抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合
（2）破坏酶
（3）减少酶的合成
（4）变构作用
（5）缺乏辅因子
A1型题
1.机体对外源性化合物的处置包括（　）
A.吸收和分布
B.吸收和代谢
C.代谢和排泄
D.吸收和排泄
E.吸收、分布、代谢和排泄

[答疑编号111030101：针对该题提问]




『正确答案』E



2.下列反应不由MFO催化的是（　）
A.N-脱烷基反应
B.N-羟化反应
C.环氧化反应
D.氧化脱氨基反应
E.醇脱氢反应

[答疑编号111030102：针对该题提问]




『正确答案』E



3.生物转化的意义不包括（　）
A.降低外源化学物的毒性
B.毒性增高，甚至产生致突变、致畸、致癌效应
C.提高多数外源化学物的极性
D.降低多数外源化学物的极性
E.提高多数外源化学物的水溶性

[答疑编号111030103：针对该题提问]




『正确答案』D



A2型题
1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合物排出的主要排泄途径是（　）
A.与未吸收的食物混合
B.胆

汁排泄
C.肠内排泄
D.肠壁和菌群
E.随汗液排出

[答疑编号111030104：针对该题提问]




『正确答案』B