非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展_王汉萍

非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展

王汉萍张力 #

北京协和医院呼吸内科 , 北京 100730

摘要 :肺癌居癌症相关死亡原因的第一位 , 大部分患者发现即为晚期 , 早期患者术后也容易复发。传统的化疗有效率低 , 靶向治疗对于敏感突变者疗效好 , 但远期耐药不可避免 ; 非小细胞肺癌 (non-small lung cancer , NSCLC 的免疫治疗是目前研究的热点 , 有多种疫苗的临床研究正在进行中。其中针对Ⅲ B 、Ⅳ期的疫苗包括 L-BLP25、 Belagenpumatucel-L 、 EGF 疫苗、 TG4010、 Talactoferrin 、多肽疫苗等。作为 NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE -A3。免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体 , CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势 , 其Ⅲ期临床试验正在进行中。 PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势 , 但其安全性需要注意。

关键词 :肿瘤疫苗 ; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ; 临床试验

中图分类号 :Ｒ734.2/Ｒ730.51文献标志码 :A

doi :10. 11877/j．issn. 1672－1535. 2014. 12. 03. 09

肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因 [1]。而肺癌中 NSCLC 占到 85%左右 , 其发病率高 , 且预后差 [2]。而 NSCLC 患者中有 70%在诊断时已经为局部晚期或晚期 , 失去了手术根治的机会 , 而可以手术治疗的早期 NSCLC 的术后复发率也在 30% 40%[3]。

对于局部晚期或晚期的患者 , 传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%, 而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。近十年来 , 在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展 , 其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFＲ-TKI [4]和 EML4-ALK 融合基因抑制剂 [5]两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实 , 并被广泛使用 , 使得

晚期 NSCLC 的中位生存时间得到显著提高。但这些靶向药物的远期获得性耐药不可避免 [6]。其平均中位无疾病进展生存时间 (progression-free survival , PFS 也只有 8 10个月。因此 , 为 NSCLC 寻找更加安全和有效的治疗方法始终是肿瘤学家不懈努力的方向。

最近 , NSCLC 的疫苗治疗成为研究的热点并取得了显著的进展。目前为止正在对研制出的多个癌症疫苗进行全球Ⅲ期临床研究。而且 , 一些针对免疫关卡途径的抗体类药物也正处于研究阶段 [7]。本文围绕 NSCLC 免疫治疗的热点 , 针对目前疫苗和免疫治疗相关最新进展进行总结和回顾。

大部分 NSCLC 的治疗性癌症疫苗都是针对局部晚期或晚期患者 , 但是也有少数临床研究着重于 NSCLC 术后辅助治疗。下文将对此分别讨论 [8]。

1用于晚期和 (或复发性 NSCLC 的疫苗

1. 1L-BLP25

L-BLP25是一个针对 MUC1抗原的治疗性脂质体癌症疫苗 , 由来源于 MUC1基因的串联重复区域中分离出的 25个氨基酸脂质肽组成 [9]。 MUC1是一种糖蛋白 , 在正常腺体和癌细胞上均有表达 , 但两者中的表达不同 , 主要区别在于肿瘤进展时 MUC1的糖基化发生了改变 [10]。人 T 细胞识别出 MUC1糖基化改变后即激活 , 从而发挥抗癌作用。 Butts 等人首先开展了一项随机Ⅱ B 期临床试

#通信作者 (corresponding author , e-mail :zhanglipumch@aliyun．com

验 [11], 研究对象为Ⅲ B 和Ⅳ期 NSCLC 患者。这些患者经过一线化疗获得部分缓解 (partial response , PＲ或疾病稳定 (stable disease , SD 后 , 使用疫苗进行维持治疗。患者随机分为两组 , 免疫治疗组 (88例接受疫苗维持治疗 +最佳支持治疗 (best supportive care , BSC , 对照组 (83例接受单纯 BSC , 免疫治疗组患者在疫苗接种前先接受单剂量的环磷酰胺 (300mg /m2 。主要终点为随机分组后的总生存期 (overall survival , OS 。结果显示 :免疫组的 OS 比对照组长 , 但没有统计学意义(17. 4个月 vs 13个月 , HＲ为 0. 739, 95%CI :0. 509 1. 073, P =0. 112 。后续更新数

据显示 , 免疫治疗组患者的 OS 仍仅略高于对照组 (17. 2个月 vs 13个月 , 但免疫治疗组的 3年存活率明显较高 (31%vs 17%, P =0. 035 ; 而且 , 亚组分析发现 :在局部晚期的 NSCLC 患者中 , 免疫治疗组的生存情况显著优于对照组 (30. 6个月vs 13. 3个月 [12]。在以上Ⅱ期试验的基础上 , 研究者设计了两项大样本随机双盲Ⅲ期临床试验——— STAＲT研究和 INSPIＲE研究。其中 STAＲT研究主要评估在无手术指征的Ⅲ期 NSCLC 患者在化放疗后使用 L-BLP25进行维持治疗的疗效。该试验已经结束 , 并且最近刚刚报道了其结果 [13], 并没有达到主要终点OS 。 L-BLP25组的 OS 与安慰剂组相比无显著差异 (25. 6个月 vs 22. 3个

月 , P =0. 123 。但亚组分析显示 , 在接受同步放化疗的患者中 , L-BLP25组的 OS 优于安慰剂组 ; 而在序贯放化疗患者中 , L-BLP25组与安慰剂相比则无生存优势 (19. 4个月 vs 24. 6个月。导致这个结果的原因不明 , 可能是由于同步化放疗能够诱导出很强的非特异性免疫激活或抗原呈递。 INSPIＲE研究和 STAＲT

研究相似 , 但只入组了东亚地区的人群 [14], 原因是最近的一些研究显示东亚人种可能是一个好的预后因素。由于 STAＲT研究的亚组分析显示 L-BLP25在同步放化疗亚组中具有生存优势 , INSPIＲE研究进一步将受试者限定于接受同步化放疗的患者。该试验目前正在东亚四国进行。

1. 2Belagenpumatucel-L

Belagenpumatucel-L 为一种同种异体肿瘤细胞疫苗 , 包含四个 NSCLC 细胞系 (H460、 H520、 SKLU-1和ＲH2 和一个转化生长因子 (TGF-β 的反义质粒以抑制疫苗的 TGF-β表达 [15]。 TGF-β是细胞毒性 T 淋巴细胞 (cytotoxic lymphocyte , CTL 激活的负调节物 , 可以诱导 FoxP3[16], 能抑制反应性肿瘤免疫应答。因此 , 该疫苗主要通过下调 TGF-β的表达来提高局部免疫应答然后

激活 NSCLC 的系统免疫应答。

Nemunaitis 等人在ⅡⅣ期 NSCLC 患者中首先开展了该疫苗的一项随机Ⅱ

期临床试验 [15]。该试验设计很独特 , 要求受试者的肿瘤体积≤ 125ml , 且没有骨转移和淋巴结转移。该研究共入组 75例患者 , 共设计了三个剂量组(1. 25ˑ 107, 2. 5ˑ 107和5. 0ˑ 107个细胞。所有三个剂量组都有很好的安全性。较高的两个剂量