遗传毒性杂质控制PPT 图文

ICH M7提供了4种控制方法
• 1、终产品控制：在终产品标准中采用合适的方法 对相关杂质进行检验，达到可接受的限度。
• 2、中间控制+终产品控制：采用合适的方法对原 材料，起始物料或者中间体的相关杂质进行检测 ，或进行生产过程的控制，使终产品杂质达到可 接受的限度。
ICH M7对杂质的控制方法-续
4类 含警示结构的物质，但与无致突 变性的原料药结构相似（如中间 体）
作为无致突变的杂质
5类 无警示结构，或有重现性的数据 证明其警示结构无致突变性
作为无致突变的杂质
警示结构
• “亲电性致癌论” • 1970s发现“烷化剂”
和“酰化剂”-化学致 癌物有亲电性的假设 • 通过生物转化后形成 亲电活性的代谢产物
累，文献报道，软件预测，毒理学试验等 • 根据不同的分类制定不同的控制策略 • 采用合适的方法并进行验证 • 药学部门应与毒理部门紧密配合
全方位的控制
工艺参数的 控制
起始物料、 溶剂、中间 体的控制
遗传毒 性杂质 的控制
生产环节和 设备运行条
件的控制 （GMP）
生产工艺过 程的控制
原料药/制剂 的终点控制
非常见毒性
• ICH Q3专家工作组（1990s）设想为特异的不可 逆的毒性（致畸性、致癌性、生殖毒性），但未 提出限制策略。
• FDA和EMEA对待遗传毒性杂质的态度为零容忍 ，（例如1ppm的限度）。
对遗传毒性杂质控制的历史演变
• 2002年欧盟CHMP基于体内遗传毒性数据采用了 风险评估方法（由于缺乏大多数遗传毒性杂质的 可靠数据,不具有可操作性）
TTC法的来源
• TTC原则衍生自FDA食品接触材料的法定限量（ TOR）原则
➢ 食品中低于0.5ppb（十亿分之一）的浓度被认为 无公共安全问题
➢ 假设每天摄入1500克食物/1500克液体，等于 1.5g/人/天
通用 TTC限度的确定
• 测得TD50（50%的啮齿类动物产生肿瘤的剂量）， 采用线性外推法得到患肿瘤率降到百万分之一时的剂 量
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
案例1 化合物A
• 用于肿瘤治疗 • 目前处于临床开发II期 • 临床剂量 10ml：50mg（1疗程） • 待进行的研究时限：3周
• 基于Kroes发表的遗传毒性致癌物TTC文献，于 2004年转为“TTC为基础的方法”。
• 根据工业界的建议，调整方法的TTC范围（由 10ˉ6调整为10ˉ5）
FDA对遗传毒性杂质的控制
• 原先采用对药物批次中遗传毒性杂质的验证（遗 传毒性实验和2年啮齿类动物致癌性试验）。
• 2004年起由工业界与FDA经过会议，就临床试验 “TTC方法”达成共识。
• 杂质安全性限度的确定可以参照残留溶剂限度的 计算方法，根据相关动物的无可见效应剂量（NoObserved Effect Level）计算其可接受的日暴露量 （Permissible Daily Exposure），再根据药品的 最大日剂量计算出杂质的接受限度。
PDE的计算方法
• PDE=NO(A)El体重校正/（F1 F2 F3 F4 F5） • F1=种属间差异系数 • F2=个体间差异系数 • F3=短期毒理数据的校正 • F4=对于严重毒性的校正因子 • F5=如果未确定NOEL时的校正因子 • 如无NOAEL数据，可用LOAEL代替
控制方法
1类
已知有突变性和致癌性物质 控制杂质在可接受的与化合物特性相
关的限度
2类 已知的致突变性但致癌性未知的 控制杂质在可接受的限度（合适的
物质（细菌突变试验阳性，无啮
TTC）
齿类动物致癌数据）
3类 含警示结构的物质，与原料药结 控制杂质在可接受的限度（合适的 构无关联，无致突变性数据 TTC）或进行细菌突变试验；如无致 突变性，归为5类；如有致突变性， 归为2类
genotoxic impurities, 2008 • FDA：Guidance for industry ：Genotoxic and Carcinogenic Impurities in
Drug Substances and Products：Recommended Approaches, Draft, 2008 • ICH Q3A（R2）：Impurities in New Drug Substances, 2006 • ICH Q3B（R2）：Impurities in New Drug Products, 2006 • ICH M7（step4）：Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic)
• 不适用1.5 g/天的TTC标准，应根据具体指导原则的原理
，具体问题具体分析
OO
HO
O
HO
O
O RN
O R
NR RN
O
黄曲霉素 Aflatoxin
N-亚 硝 基 化 合 物 N-nitroso
偶氮氧化物 Azoxy
高于1.5g的TTC
• 遗传毒性杂质：致癌性与时间和剂量均有关系； 较短时间内可以承受高于1.5 g/天的剂量，不影 响致癌性。
➢ 药品本身在治疗浓度下具有遗传毒性的。
ICH M7主要关注的内容
• 药物研发过程中，遗传毒性杂质的可接受水平是多少？ • 上市产品遗传毒性杂质的可接受水平是多少？ • 是否可以采用毒理学关注阈值（TTC，Threshold of
Toxicology Concern）来规定遗传毒性杂质的水平 • 计算TTC时，是否可以将多个遗传毒性杂质合并计算 • 哪些是可接受的特殊情况？日摄入量大于TTC的情况
马磊等，遗传毒性杂质的警示结构《中国新药杂质》2014,23（18）
分类流程
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
对遗传毒性杂质的控制
遗传毒性 杂质控制
PDE法
无毒理学数据， 采用TTC法
控制 控制
PDE法
• 适用于有阈值效应的遗传毒性杂质：已有证据表 明，该类物质只有在超过一定限度时才会产生遗 传毒性。
遗传毒性杂质的研究
选择合成路线 并确定本品是 否适用ICH M7
根据对工艺的 理解确定控制
策略
方法学验证/积 累数据
分析潜在的杂 质
根据相应的分 类，确定相应 的限度要求
必要时重复以 上工作
对杂质进行结 构评价
基于ICH M7原 理进行结构分
类
提交完整的控 制策略
遗传毒性杂质的控制原则
• 杂质谱的分析参见相关指导原则 • 采用多种途径对遗传毒性杂质进行分类：经验积
遗传毒性杂质的控制
主讲人：王旸 2015年11月
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
一、 简介
• 遗传毒性杂质（genotoxic impurities): 遗传毒性泛指各种因素（物理、化学因素）与细 胞或生物体的遗传物质（主要指DNA）发生作用 而产生的毒性。
impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk,2014
ICH Q3A/B对杂质的控制
• ICH Q3A/B指导原则指出“如果杂质具有非常见 毒性，则应降低限度阈值（报告、鉴定、验证） ”（附件1，注释2）
• 什么是非常见毒性？如何处理？
适用范围
• M7适用于临床阶段和后期申报上市的新的原料药 和制剂。
• 以下产品不适用M7
➢ 生物/生物工程，多肽，寡链核酸，放射性药物，发酵产物 ，草药，动物器官或植物提取的粗品。
➢ 按照ICH S9的抗肿瘤新药的申请。（…patients with advanced disease and limited therapeutic options…）
• 含义：短时间+高浓度和长时间+低浓度得到同样 的效果
• Haber定律：浓度(C)时间(T)=常数(k)
阶段性的TTC限度
放宽限度-阶段性TTC数据
• 低于终身给药剂量的限度（Less-Than-Lifetime）：基 于TTC可接受的限度为1.5 g/天是计算患者终生服药的 基础上得出的理论值，按照70岁寿命计算：
• 1.5 g/天*365天*70年（25,550天）=38.3mg
治疗时限
日摄入量 （g/天）
<=1个月 120
1~12个月 20
1~10年 10
10年~终生 1.5
含有多个遗传毒性杂质
• 含有多个遗传毒性杂质的限度要求： • 基于TTC原理，当原料药中含有多个遗传毒性杂
质时，按照下述要求进行控制
TTC法
• 无阈值效应的遗传毒性杂质：引入了毒理学关注阈值 （Threshold of Toxicological Concern）。TTC是在 接受患者终生用药的癌症发生概率不超过10万分之一 的基础上，从高浓度下进行的致癌性试验数据线性外 推到极低浓度得到的一个理论值。
• 对于无阈值效应的遗传毒性杂质，如果每日摄入量低 于1.5g，那么患者因服药导致癌症发生的额外风险 可以忽略不计。
• 对于大多数遗传毒性致癌物，终生暴露量小于0.15g/ 天/人，产生癌症的风险低于1/1000000。对于患者（ 1/100000）被认为是有获益的，1.5 g/天/人。
• 少数类别除外
少数致癌性物质
• 类黄曲霉素（aflatoxin-like-），N-亚硝基-（N-nitroso） 和氧化偶氮化合物（azoxy）
治疗时段 <=1个月 1~12个月
日常摄入量
120
60
（g/天）
1~10年
10年~终生
30
5
ICH M7中对时间段的划分
• <1个月，适用于传统的I期药品临床试验的给药时间。 • 1~12个月，适用于涵盖大多数II期和许多III期情况临床试
验的给药时间。适用于市售产品，其（累积）的给药持续 时间不超过12个月。 • 1~10年，涵盖延长期限的III期临床试验（结果研究）和 许多药品上市许可（可能包括用于老年的各种药物）。 • >10年，覆盖药品的所有上市许可，其积累适用通常超过 10年。
ICH M7对遗传毒性杂质的控制
• 遗传毒性杂质可能出现在起始物料、溶剂、中间 体、副产物和降解产物中，并可能引入到制剂中
• ICH M7提供了一个可用于遗传毒性杂质鉴别、分 类、定量分析和控制的可行性框架。
➢ 限制潜在的致癌风险 ➢ 提供了安全性评估和质量风险控制的概念 ➢ 对ICHQ3A和Q3B的补充
➢ 致突变性（mutagenic）：与DNA相互作用产生 直接或潜在的影响，使基因突变。
➢ 致癌性（carcinogenetic）：导致癌症
相关指导原则及发展历史
• EMEA：Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities, 2006 • EMEA：Questions and Answers on the CHMP Guideline on the limits of
ICH M7对遗传毒性杂质的控制
• 基于已有的数据/文献/试验结果/经验将遗传毒性 杂质分为1~5类
• 对不同的杂质类型采用不同的控制策略 • 对于2类杂质，主要采用TTC的方法
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
潜在遗传毒性杂质的分类
分类
定义
• 3、中间控制：基于对工艺的认识，采用合适的分 析方法对原材料，起始物料或者中间体的杂质进行 检测，或进行生产过程的控制，同时确认这种控制 方法能够保证原料药的杂质水平在可接受的限度以 下。
• 4、不进行控制：通过对工艺过程参数控制和杂质 残留水平的认识，有足够的信息保证原料药中的杂 质水平将会在可接受的限度下。
• 2008年美国FDA发表草案指南，采纳阶段TTC
对遗传毒性杂质的控制
欧盟பைடு நூலகம்
2002年CHMP 工作小组
2006年指南
FDA
2005年工作小 组成立
2008年指南
ICH M7
目前在第四阶段
内容
一、简介 二、ICH M7 三、遗传毒性杂质的分类 四、限度控制 五、案例 六、总结
ICH M7
• 引言 • 指导原则的范围 • 总体原则 • 上市药品需要考虑的事项 • 原料药和制剂的杂质评估 • 风险评估因素（杂质分类） • 风险表征（控制限度） • 控制策略 • 文件 • 注意事项 词汇表 参考文献 附录