【医学PPT课件大全】 造血干细胞的动员与归巢

造血干细胞的动员
早在七、八十年代初，人们发现经化疗或细胞因子 刺激后，骨髓干/祖细胞能被释放到外周血中，这一 过程被称作“动员”。许多细胞因子如G-CSF、 GMCSF、IL-7、IL-3、IL-12、干细胞因子（SCF）、 趋化因子如IL-8、Mip-1α、SDF-1和化疗试剂如环 磷酰胺（Cy）等具有骨髓动员功能，其中G-CSF和 SCF的协同使用能大大提高造血干/祖细胞向外周血 的动员，以及移植后造血干/祖细胞的植入。
❖ 分类：P-分布于血小板α颗粒和内 皮细胞的Webel-Palade小体，当内皮细胞或 血小板受到凝血酶、组胺等因子刺激后，P选择素在几分钟之内就被转运到细胞表面。
❖ E-选择素表达于活化的内皮细胞表面，主要 集中在毛细血管后微静脉，内皮细胞受刺激 后，E-选择素于4 h表达至高峰，可维持24 h，然后从细胞膜上脱落进入血液，成为可溶 性E-选择素。
❖ 整合素家族中的淋巴细胞功能相关抗原1、迟 现抗原4 分别与ICAM-1 、VCAM-1相互作用 从而介导造血干/祖细胞与骨髓造血微环境中 的各种成分之间的黏附作用。
选择素家族
❖ 选择素是一类异亲型结合、Ca2+依赖的细胞 粘着分子，能与特异糖基识别并结合。主要 参与白细胞与血管内皮细胞之间的识别与粘 附。
❖ ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1， ICAM-1），是白细胞功能相关抗原-1(1eucocyte unction-associated antigen-1，LFA-1)的诱导配 体 ，是在细胞 表面表达的具有介导细胞间或细胞 与细胞外基质相互作用的单链跨膜糖蛋白，ICAM-1 与LFA-1相互作用与体内抗原的呈递、T淋巴细胞 的激活及淋巴细胞与内皮 细胞的黏附、淋巴细胞活 化以及归巢过程密切相关。
❖ VCAM-1可以增强造血干细胞向SDF-1的趋化 性及基质金属蛋白酶的分泌，显著提高了 NOD／SCID小鼠移植模型CD34 细胞的归巢。
❖ 采用抗CD49和VCAM-1抗体可分别阻止造血 干细胞归巢于骨髓。
❖ 静息状态下VCAM -1、ICAM-l呈低水平表达，且 与配体的亲和力较低，在某些环境因素如药物作用 下可被快速诱导而迅速上调，斯伐他汀和肿瘤坏死 因子受体1能够增强细胞因子诱导的内皮细胞ICAM1、 VCAM-l的表达。
❖ 在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员骨髓造 血干细胞的过程中，中性粒细胞弹性蛋白酶 和组织蛋白酶G能够裂解基质细胞表面的 VCAM-1分子，下凋基质细胞与造血干细胞 之间的黏附作用，实现干细胞的动员。
❖ Kikuta等将5 mg／kg的抗VCAM-l抗体及抗VI A-l抗 体连续2 d注射入小鼠体内，结果发现其外周血克隆 形成细胞(CFCs)和脾集落形成单位(CFU-S)分别较 对照组增加11.4倍和21.6倍，而骨髓中的CFCs 和CFU-S较对照组明显减少。如果联合G-CSF(125 mg／kg，2 d)动员，则CFCs和CFU-S分别较对照组 增加141.8倍和439.0倍，提示造血生长因子改变 了骨髓基质细胞对造血干细胞的黏附能力，从而达 到动员的目的。
❖ 细胞黏附分子是一类调节细胞与细胞、细胞 与细胞外基质间相互结合、起黏附作用的膜 表面糖蛋白，可参与细胞迁徙、锚定、增殖 分化和细胞内信号转导的调控。
免疫球蛋白家族
❖ VCAM-1 (vascular cell ad-hesion molecule-1， VCAM-1)广泛分布在造血和非造血细胞表面， 包括内皮细胞、骨髓基质细胞及成纤维细胞等， 其受体是迟现抗原-4(very late antigen-4，VI A-4)， VCAM-1可选择性地促进单个核细胞的黏附，同时 还具有广泛的免疫生物学功能，包括参与调节炎症 反应、细胞和组织的分化和发育、免疫应答，以及 参与淋巴细胞归巢等。
造血干细胞的归巢
❖ 造血干细胞自静脉输人体内，与基质细胞、 髓窦内皮细胞及骨髓基质内一系列黏附分子 相互作用，并受细胞因子等的调节而植入骨 髓干细胞龛(Niche)内，开始执行造血功能， 这一过程被称为造血干细胞的归巢。
❖ 参与造血干细胞动员与归巢的细胞因子： 一、细胞粘附分子
（1）免疫球蛋白家族 （2）整合素家族 （3）选择素家族 二、趋化因子
❖ 干细胞龛(niche)，包括基质细胞、细胞外基质和 各种造血因子，主要履行的功能严格指导和控制干 细胞的正常活动，干细胞活动的调节可能是由干细 胞自身的程序设计进行，也可能是对干细胞龛产生 的或外来的各种可溶性因子等刺激物做出的反应， 最有可能的是两者均起作用。这些调节作用可以维 持干细胞处于休眠、不循环、不分化的状态，也可 以决定以哪种方式复制和向哪个种系分化。
❖ 造血微环境对于骨髓干细胞的增殖和分化起着至关 重要的作用，而骨髓基质细胞是构成骨髓微环境的 重要组成部分，基质为造血细胞提供了一个定居、 增殖、分化和发育的微环境。在造血干细胞、基质 细胞和髓窦内皮细胞及骨髓基质内有一系列黏附分 子受体或配体，它们之间的相互作用介导了造血微 环境对造血的调节，也影响着造血干细胞的动员。
造血干细胞的动员 与归巢
中山大学附属第三医院血液科
范蕊芳 医师
❖ 造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)是 具有自我更新及自我复制并向骨髓各系细胞 分化能力的细胞。其表面标志随个体发育时 期的不同而变化，但都具有共同的表面标志 即CD34抗原。
❖ DNA染料标记定位造血干细胞，显示未分化 造血干细胞主要是集中于长骨骨小梁区、骨 髓腔骨内膜内侧，而分化的造血祖细胞主要 分布在骨髓中央区。
❖ 使用动员剂G－CSF后VCAM -1在造血组织的骨髓 细胞表达增加，在循环血及体腔中不表达。
整合素家族
❖ 整合素家族的黏附分子都是由α和β两条链 通过非共价键连接组成的异源二聚体。
❖ 分类：迟现抗原组(β1组)、白细胞黏附受 体组(β2组)、血小板糖蛋白组(β3组)、 β4 组、 β5组、β 6组、 β 7组、 β 8组。