抗生素概述

（四）氧头孢烯类
拉氧头孢(1atarnoxef)
拉氧头孢是氧头孢烯类(oxacephalosporins)抗生素的代表药， 与第三代头孢菌素相似，属广谱抗生素，对β－内酰胺酶极稳 定，对厌氧菌尤其是脆弱类杆菌的作用明显强于第一、二、三 代头孢菌素。主要用于尿路、呼吸道、妇科、胆道感染和脑膜 炎、败血症等。同类药物还有氟氧头孢(flomoxef)。
一、青霉素类 青霉素类基本结构由母核6－氨基青霉烷酸（6－APA） 和侧
链组成，不同的侧链将影响其抗菌谱及某些药理特性。根据来 源和特点不同分为天然和半合成青霉素两大类。 （一）天然青霉素 青霉素G（penicillinG，苄青霉素） 【来源及体内过程】 青霉素从青霉菌培养液中提取得到。常用其 钠和钾盐，干燥粉末性质稳定，易溶于水。水溶液极不稳定， 易被酸、碱、醇、重金属离子及氧化剂等破坏，不耐热，在室 温中放置24h，大部分即降解失效，还可生成具有抗原性的代 谢产物，故必须新鲜配制。抗菌效价用国际单位U表示。 口服易被胃酸及消化道酶破坏（不耐酸）。肌内注射吸收快而 完全，脑脊液中浓度较低，炎症时可达有效浓度。几乎全部以 原形经肾排泄，t1/2约0.5～1h，作用可维持4～6h。
敏者仍应禁用；与青霉素类有部分交叉过敏现象， 慎用于对青霉素类或其他药物过敏者。 2.胃肠反应 口服可发生恶心、食欲减退、腹泻 等反应，第三、四代头孢菌素偶可致二重感染。 3.肾毒性 第一代大剂量使用、常规量用于肾病患 者或与氨基糖苷类抗生素合用，可出现肾毒性， 这与近曲小管细胞损害有关，故长期应用第一代 头孢菌素者应定期检查肾功能。另外，头孢孟多、 头孢哌酮可引起低凝血酶原血症，可用维生素K 防治。
细菌可通过下列机制导致耐药：①产生破坏β内酰胺环的青霉素酶（属β-内酰胺酶），或抗生素 与大量β-内酰胺酶结合，无法进入胞内与靶位结合； ②PBPs的靶蛋白对药物的亲和力降低，以致与β内酰胺类的结合减少；③细胞壁或细胞膜通透性改 变，药物渗入减少等。
【临床用途】
1.革兰阳性球菌感染 如化脓性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、 中耳炎、蜂窝组织炎、心内膜炎、产褥热、猩红热等常为首选。 也常用于肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、脑膜炎、支气管炎及 葡萄球菌引起的疖、痈、骨髓炎、呼吸道感染、败血症等。对 已耐药的葡萄球菌感染可选用头孢菌素或耐酶的青霉素制剂。
三、其他β－内酰胺类抗生素 近年来开发了许多非典型的β－内酰胺类抗生素，为新的
β－内酰胺类抗菌药的开发和应用开辟了新的途径。 （一）头霉素类 本药物有头霉素(cephamycin)、头孢西丁(cefoxitin)等。
头孢西丁为该类药的代表药，抗菌谱广，对革兰阴性菌作 用强，与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌有高效。主要用 于敏感菌所效的泌尿道、呼吸道、盆腔、腹腔感染以及败 血症、心内膜炎。不良反应与头孢菌素类相似。 （二）碳青霉烯类 碳青霉烯类(carbopenems)的结构与青霉素相似，是 迄今抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素，广谱、强 效、耐酶、抑酶、低毒是其特点。
【不良反应】 毒性低，一般很少引起严重
不良反应。红霉素常见胃肠道反应，新大 环内酯类发生率低。肝损害以胆汁淤积性 黄疸为主，亦可出现肝肿大、转氨酶升高 等，红霉素的酯化物更易引起肝损害，肝 功能不良者禁用。耳毒性可见听力下降， 前庭功能亦可受损。老年肾功能不良者发 生几率高，静滴过快易发生心脏毒性，出 现心电图异常、严重心律失常，表现为晕 厥或猝死。
【不良反应及防治】 青霉素的毒性很低，但应特别注意过敏反应。
1.过敏反应 最常见，在各种药物中居首位，发生率约为1%～20%。 主要以较轻的皮肤变态反应、血清病样反应多见。最严重的是的过敏性 休克，发生率占用药人数的0.004%～0.015%，常在注射时和给药后 5分钟内发生，死亡率约为0.1/万。防治措施：①详细询问病史，包括 用药史，药物过敏史、家族过敏史，对青霉素类过敏者禁用；②严格掌 握适应症，避免滥用、局部用药和在饥饿时用药，注射后应观察30min； ③凡初次使用、用药间隔3-7天及更换批号时，应做皮试，反应阳性者 禁用；④注射用药液必须临用时配制；⑤注射时应备有急救药品及器材； ⑥一旦发生过敏性休克，应立即就地抢救，首先皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素0.5～1mg，临床症状无改善者，30分钟后重复一次。严重者 应稀释后缓慢静注或静滴，必要时加用糖皮质激素和H1受体阻断药，进 行吸氧及其他必要的急救措施。
第三代头孢菌素：用于重症耐药G-菌感染，特别是威胁生 命的严重感染，如败血症、脑膜炎、肺炎及尿路感染等； 兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染，如腹腔、胆道、胃 肠道、盆腔、骨关节、皮肤软组织感染等。
第四代头孢菌素：可用于对第三代头孢菌素耐药的细菌引 起的中、重度感染。
【不良反应及防治】 1.变态反应 过敏性休克罕见，但对本类药物过
(五) β－内酰胺酶抑制剂
β－内酰胺酶抑制剂主要是通过抑制多种β—内酰胺酶而发挥作 用，常用的药物包括克拉维酸(clavulamicacid，棒酸)、舒巴 坦(sulbcatam、青霉烷砜)等，常与β－内酰胺类配伍为复方 制剂，可对抗细菌耐药性的产生，增强其抗菌效力。如阿莫西 林—克拉维酸钾、头孢哌酮—舒巴坦钠等。
第一节 β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化 学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素。 包括临床最常用的青霉素类、头孢菌素类 及新型β-内酰胺类，均有和抗菌作用相关 的β-内酰胺环，抗菌作用机制均为抑制细 菌细胞壁肽聚糖的合成，仅抗菌谱、抗菌 强度等各有差异。此类抗生素具有杀菌活 性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的 优点。
（2）对革兰阴性菌作用弱 革兰阴性菌细胞壁的主要 成分为磷脂，且细胞内外渗透压仅相差一到几个大气 压。故青霉素对革兰阴性菌作用弱。
（3）对人和哺乳动物无损伤，因为人和哺乳动物细 胞无细胞壁。
4.耐药性 除肠球菌因无PBPs、敏感性极差外，多 数细菌不易产生耐药性,但金黄色葡萄球菌、淋病奈 瑟菌等极易产生，尤其是长期用药或用量不当。
【体内过程】 红霉素易被胃酸破坏，故临床一般服 用其肠衣片或酯化物，但其生物利用度差。新大 环内酯类不易被胃酸破坏，生物利用度提高，如 克拉霉素、阿奇霉素。广泛分布于除脑脊液以外 的各种体液和组织，如肺、痰、皮下、胆汁等。 红霉素在肝脏代谢。红霉素和阿奇霉素主要经胆 汁分泌，而克拉霉素及其代谢物经肾排泄。
【抗菌作用】 对大多数G+菌、某些G-菌、厌氧菌有较强的抗菌活性， 对军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌也有 良好的作用，对β－内酰胺类耐药的金葡菌也有一定的抗菌活性。能 不可逆地结合到细菌核糖体50s亚基上，抑制转肽作用及（或）信使 核糖核酸（mRNA）移位，选择性抑制细菌蛋白质合成。
【临床用途】
1.治疗军团菌肺炎、百日咳、弯曲肠杆菌肺炎、白喉带菌者的首选药。
2.治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者，还可用于 上述敏感菌所致的各种感染。
3.厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、衣原体等非典型病原体所致 的呼吸道、泌尿生殖道感染。
其注射剂不能用0.9%氯化钠注射液溶解，以免出现沉淀。阿奇霉素 对G-菌有较高活性，对螺旋体作用也较红霉素强，对肺炎支原体为大 环内酯类中最强者，有明显的抗菌后效应。
亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素)
亚胺培南除对军团菌、沙眼衣原体、肺炎支原体无效 外，对大多数G+、G-需氧和厌氧菌所致的尿路、皮 肤软组织、呼吸道，以及妇科、败血症、骨髓炎、腹 腔等严重感染都有效。
(三)单环β-内酰胺类
氨曲南(aztreonam)
氨曲南是人工合成的第一个应用于临床的单环β-内酰 胺类(monobactams)抗生素。属抗需氧G-菌窄谱抗 生素，包括铜绿假单胞菌，具有耐酶、低毒、分布广、 与青霉素等无交叉过敏现象等优点。常用于G-菌所致 的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症。 不良反应少而轻。
2.赫氏反应 用青霉素在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，症状可突然加重， 甚至危及生命的现象。表现为全身不适、寒战、高热、咽痛、肌痛、心 动过速等现象，称为赫氏反应。可用氢化可的松200～300mg静滴或地 塞米松5～10mg静脉注射，并结合降温和抗休克治疗等。可能是大量 螺旋体被杀死后释放入人体内引起的免疫效应所致。
【抗菌作用】 青霉素G抗菌作用很强，低浓度抑菌，高浓度 杀菌。
1.抗菌谱 青霉素对大多数繁殖期的革兰阳性菌（球菌和杆 菌）、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌等有强大的杀菌作 用。敏感菌包括大多数G+球菌，如溶血性球菌、草绿色链 球菌、肺炎球菌、不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌和表 皮葡萄球菌等；G+杆菌，如白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽 杆菌、产气荚膜梭菌等；G-球菌，脑膜炎萘瑟菌高度敏Fra Baidu bibliotek， 淋球菌耐药已非常普遍；螺旋体，包括梅毒螺旋体、钩端 螺旋体、回归热螺旋体及放线菌亦有效。对大多数G-杆菌 不敏感。
二、头孢菌素类
头孢菌素类抗生素是从真菌的培养液中提取的多 种抗菌成分之一，其基本结构为7-氨基头孢烷酸 （7—ACA）。因含有与青霉素相同的β-内酰胺 环，所以理化性质、生物活性、抗菌作用机制和 临床用途与青霉素类相似。特点为抗菌谱广、杀 菌力强、对β-内酰胺酶较稳定、变态反应少等。 与青霉素有一定交叉过敏现象(约5%～10%)。
【分类】 根据抗菌谱、抗菌作用强度、对β－内酰 胺酶的稳定性、临床应用和对肾的毒性，可分为 四类(表31－2)。
【抗菌作用】 抗菌谱广，多数G+菌、G菌对之敏感，第三代对铜绿假单胞菌、厌 氧菌有较强作用，第四代作用更强。本类 药物与氨基糖苷类之间有协同抗菌作用。 头孢菌素类也能与PBPs结合，抑制转肽酶， 同时激活胞壁自溶酶，导致菌体溶解、破 裂、死亡。
（二）半合成青霉素
青霉素G具有杀菌力强、毒性小等优点。但因 其抗菌谱较窄，不耐酸不能口服，易被青霉 素酶破坏，自1959年开始，以青霉素的主核 6—APA为原料，用酰胺酶水解羰基侧链，并 引入不同侧链，可得到耐酸、耐酶、广谱、 抗铜绿假单胞菌、抗革兰阴性菌等多种半合 成青霉素。其抗菌机制、不良反应和青霉素G 相同，并存在交叉过敏性，用药前须用青霉 素G做皮试。
2.革兰阴性球菌感染 如淋病奈瑟菌（不产酶株）引起的淋病； 对脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎，青霉素与磺胺嘧啶常并列为首 选药。
3.革兰阳性杆菌 如白喉、破伤风、气性坏疽等，因青霉素对 这些细菌的外毒素无作用，所以必须及时并用相应的抗毒素。
4.螺旋体感染 如钩端螺旋体、梅毒、回归热等。
5.放线菌感染 放线菌病需大剂量、长疗程用药。
2.作用机制 β-内酰胺类抗生素通过干扰细菌细胞壁的合成 而产生抗菌作用。包括抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁 合成；增加细菌细胞壁自溶酶的活性两个方面。
3.抗菌特点
（1）对革兰阳性菌作用强 β-内酰胺类抗生素均可与 细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制 转肽酶活性，抑制细菌细胞壁的合成，使之失去渗透 屏障作用而使菌体膨胀、变形，同时还可增强细菌自 溶酶的活性，使细菌破裂溶解而死亡，呈现杀菌效应。 本类药物对静止期的细菌作用弱,对生长繁殖旺盛的细 菌作用强，故称为繁殖期杀菌剂。
【临床用途】
第一代头孢菌素：用于敏感菌引起的呼吸系统、泌尿生殖 系统、胆道、皮肤软组织、外科术后、创伤、耳鼻喉和眼 科感染等。头孢唑啉、头孢氨苄和头孢拉啶较常用。
第二代头孢菌素：用于G-杆菌引起的呼吸道、泌尿道、皮 肤和软组织、骨关节、妇产科感染及耐青霉素的淋病奈瑟 菌感染。头孢盂多和头孢呋辛应用较多。
第二节 大环内酯类、林可霉素类及多 肽类抗生素
一、大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素是一类具有14～16碳内酯环共 同化学结构的抗生素。红霉素(erythromycin)为 第一代的代表药。第二代半合成大环内酯类抗生 素主要有罗红霉素(roxithromycin)、阿奇霉素 (azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)等。