遗传学10 第10章 染色体畸变和突变(第一节)

• 出生时观察到6/1000的可见缺陷；
• 大约11%的不孕不育和6%的智力缺陷。
本部分将讨论染色体畸变的类型、 机制和遗传学效应及其应用。
本部分内容
染色体结构畸变
重复（duplication） 46, XY, dup(4)(q13）
缺失 (deletion) 倒位 (inversion) 46, XX, del(4)(q27） 46, XX, inv(4)(q13::q24)
(四) 疏松环
幼虫发育不同时期，基因在行使其特殊功能时出现的特殊形态 的泡状结构，称为puff，即染色体疏松结构。
疏松环是DNA纤丝 从正常包装状态解旋 松疏的结果，是基因 活跃转录的足迹 。 果蝇3次蜕皮，3次 大量转录蜕皮激素形 成3个疏松环，留下转 录足迹。
二、染色体结构变异的类型和机制
缺 失
1964年证实是第5号染色体短臂部分缺失。
核型：46,XY,5p猫叫样哭声，随年龄增长而消失
智力发育迟缓 眼距宽，外眼角下斜
腭弓高，下颌小
先天性心脏病(50％)
缺失例4：染色体缺失与肿瘤
1）染色体区段的缺失导致原癌基因表达调控区的 丢失，引起原癌基因的过度表达和激活（功能获得 性突变），导致癌基因的形成和肿瘤发生； 如：Burkitt’s 淋巴瘤中c-myc因负调控序列缺失 而过度表达。 2）染色体区段的缺失导致肿瘤抑制基因本身的丢 失（功能丧失性突变），诱导肿瘤发生； 如：视网膜母细胞瘤中的Rb基因的丢失。
易位 (translocation) 46, XY,t(4; 20)(q25; q12）
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一、唾腺染色体是遗传分析的理想材料
果蝇唾腺染色体
(salivary gland chromosome)：双翅 目昆虫幼虫消化道、 唾液腺细胞有丝分裂 间期染色体，有4特点， 是染色体结构变异及 分子遗传研究的好材 料。
• X脆性染色体中CGG重复数目在正常个体中是6-54个，一些表 型正常的携带者为50-200个，而重症患者为200-1300个。 • CGG重复发生在基因FMR1内部。FMR1 基因表达的蛋白，是正 常人智力发育中的重要功能蛋白。如果FMR1 基因存在有过量 的重复序列，产生的mRNA不能与完整的核糖体结合，阻止了 FMR1蛋白生成，导致基因沉默突变。 • X脆性染色体既是基因突变，也是一种特殊的染色体畸变。 42
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三联体密码子的重复与疾病
疾 病 脊髓肌肉萎缩症 亨廷顿症 密码子 CAG(gln) CAG(gln) 正常拷贝 11-33 11-34 患者拷贝 40-62 42-100
X脆性染色体
小脑共济失调
CGG(arg)
6-54
7-23 4-18
200-4000
49-75 40-200
强直型肌营养不良 CTG(leu) CAG(gln)
(二) 偶联性：体细胞联会
体细胞在有丝分裂过程中同源染色体配对称为体细胞联会 (somatic synapsis)。着丝点形成染色体中心(chromocenter)， 染色体臂均从染色体中心伸出。注：这在观察染色体畸变很有用。
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(三) 横纹结构：深浅相间
碱性染料染色后：异染色质形成带纹区(bands)，常染色质形成 间带区(interbands)两者交替形成横纹，是结构与非结构基因标 志。 据邻近基因特点分102区 X： 1-20 2L：21-40；2R：40-60 3L：61-80；3R：81-100 4L：101-102。 每区包括A.B.C.D.E.F段， 特定横纹为特定基因。小眼不 齐基因fa为X染色体的3C7 上。
3、重复的遗传学效应
影响个体的生活力：染色体重复带来的遗传学效
应相对其他染色体畸变较为缓和，但是如果出现大
片段的重复，也会导致严重表型，甚至死亡。
产生特定的表型效应：
剂量效应：细胞内某基因出现次数越多，表现型 效应越显著。 位置效应 ：重复区段的位置不同，表现效应也 不同。
进化上，提供了额外的遗传物质，以产生新基因。
缺失例1-假显性：玉米- - 颜色基因
紫色基因PL
绿色基因pl
PL>pl
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缺失例2-假显性：果蝇- - 缺刻翅(notch)
果蝇X染色体的一段缺失，最早 由Bridge发现，最早发现的是野 生型红眼雌果蝇中出现的翅膀后 端边缘缺刻的表型。
果蝇缺刻表型(Notch phenotype) 背景1：是因为包括 Notch 基因在内的染色 体片段发生缺失造成的，而且缺刻刚好发生在 X-chr的白眼/红眼基因所在区域，使得白眼
思政：二流的首次性。
缺失例5：
教材中的例子： 花斑型糊粉层 颜色的起因是 断裂-融合-桥 的循环
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（二）重复(duplication或repeat,dup或Dp)
一条染色体上某一片段出现两份或两份以上的现象，
使位于这些片段上的基因多了一份或几份。
1、种类及形成：
• 串联重复
(tandem duplication)
断裂可以分布在整条染色体上。散布在基因组中的 转座因子可以通过其转座机制直接促进染色体的结 构改变；电离辐射或其他诱变剂造成的DNA双链 断裂末端的异常修复是导致结构变异的另一来源。 2、染色体数目变异：不涉及DNA断裂与愈合，而 是染色体整倍性和非整倍性的改变。
染色体畸变的意义
染色体畸变的研究不仅揭示了
重 复
倒 位
易位
结构变异的形成的机制：断裂—重接
使染色体产生断裂的因素：
自然：温度剧变、营养生理条件异常、遗传因素等；
人为：物理射线与化学药剂处理等。
染色体断裂的结果：
正确重接：重新愈合，恢复原状； 错误重接：产生结构变异； 保持断裂：丢失无着丝粒的片段。
如果有着丝粒，但是片段太小，仍有可能丢失。
果蝇唾腺染色体模式图
教材说到了玉米的粗线期染色体也是遗传分析的理想材料，在此课从略。
(一) 多线性：巨大而伸展
三龄幼虫细胞的有丝分裂停留在间期，数目不增但核分裂不止， 称巨型或多线染色体(polytene chromosome)。
称永久间期系统。DNA复制210-15次时染色线有1024-32768条，
假显性。 背景2：Notch是隐性致死基因，又有显性的 缺刻表型。雌性的缺失杂合子表现出隐性基因 调控的缺刻表型，而雄性个体中的缺失是致死 的。 背景3：该缺失区段包括其它多个基因，也都 具有假显性现象。
果蝇缺刻及白眼假显性表型 ♂(XY) ♀(XX)
假显性在基因定位中的作用—缺失定位
Deletion mapping:Deletion of the dominant allele of a heterozygote results in phenotype of recessive allele (pseudodominance).
②．缺失杂合体的生活力很低； ③．含缺失染色体的配子一般败育。 （2）异常表型- - 假显性(pseudodominance) 如某染色体缺失的区段包括某些显性基因，其同源 染色体上与这一缺失区段相对应位置上的一个隐形 等位基因得以表现的现象称假显性。
（3）：补充思考：也可能产生位置效应。暂无具体的例子。可暂时忽略此点。
a b c d e d e f
顺接重复 染色体
a b c d e e d f
反接重复 染色体
a b c f a b c f e d
a b a d b c e d c f e d e a b c d e d e f
f
f
重复的形成2
2、重复的细胞学效应
重复圈(环)：减数分裂时，如果重复较长， 同源染色体配对出现弧状结构。弧状结构 是重复的部分。
欢迎就课堂上的某知识点提问 我希望什么样的课堂提问？： 反思或质疑；回顾或展望
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第一节
染色体结构变异及其 遗传学效应
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染色体畸变(chromosomal aberration)：
染色体结构与数目的变异
1、染色体结构变异：需要DNA（染色体）上发生断 裂，出现末端，继而发生高效的链接或（和）愈合。
补充思考：断裂是否引起断裂处某个基因破坏？重新连接后，是否在连接处产生新基因？
重复例1：果蝇- - 棒眼
由于染色体 片段的重复 造成棒眼显 性基因（B） 的重复，小 眼数减少， 形成棒状复 眼。重复拷 贝越多，棒 眼越严重。
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16A的不等交换与Bar mutants in Drosophila
视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)
多发于婴幼儿，分为家族性/遗传 性肿瘤和散发性肿瘤，前者具有遗 传因素，患者的兄弟姐妹及后代也 易发生同种类型的肿瘤，患者在发 育成长过程中双眼发病，且易发展 出其他类型肿瘤。
肿瘤抑制基因Rb的肿瘤发生抑制 作用于1971年在视网膜母细胞瘤 中被发现。患者的体细胞中Rb基 因的两个拷贝都出现了丢失和功能 缺陷，而父母是缺失杂合子。
• 反向串联重复
(reverse tandem duplication)
补充：某一染色体的某一片段不仅在该片段的临 近位置，也可以在同一染色体其它位置，甚至不 同染色体的某一位置都有可能重复
重复的形成1
a a b c b
正常染色体
c
d
e
f a b c a a d b b e e c d c a f f d b e ec a d b f f c d e e d f a b c f
（三）倒位(inversion, inv或In)
在同一染色体上某一个片段作1800的颠倒后重接，
造成染色体上基因顺序的重排
1、种类及形成：
• 臂间倒位 (pericentric)
颠倒的片段包括着丝粒