吡格列酮再认识
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“欧洲药品管理局今天决定，建议暂停文迪雅的销售。”“这些药 物（包括两种含有罗格列酮的药物）将在今后数月内退出欧洲市场”。 “现在正在服用这些药物的患者应与医生讨论替代治疗方案。”
2010年11月中国SFDA声明：
要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。
•8
FDA要求重审RECORD 研究 完整分析发表于 2013 年 8 月《美国心脏杂志》
Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2007, 356: 2457-2471. •4
2007年7月30日：FDA专家咨询委员会投票
20∶3确认罗格列酮可能会增加心脏病患病几率 22∶1允许罗格列酮继续销售！
FDA认为罗格列酮是否真的增加患者长期 服药后的心脏病风险还有待于长期临床试 验 提供更多的数据，但有必要提醒有心 脏疾病的患者谨慎使用该药物。
•5
2009年RECORD研究 罗格列酮不增加心血管总发病率或死亡率风险
Kaplan-Meier plots of time to the primary endpoint
(心血管死亡、心血管住院)
Kaplan-Meier plots for components of the primary endpoint
对照临床试验进行的系统性回顾分析
发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组 相比，服用罗格列酮组
• 心肌梗死(MI) 比值比为1.43 (95%可信 区间为1.03~1.98,P=0.03)
• 心血管性死亡比值比为1.64 (95%可信区 间为0.98~2.74,P=0.06)
“大言”惑众？
在美国广播公司播出的电视节目中，Nissen博士预计， 文迪雅导致的死亡事件可能使“9.11”恐怖事件相形见 绌。
全新降糖理念：选择性激活过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)， 增加胰岛素作用的敏感性，降糖效果明显，成为当时最时髦或最时尚 的降糖药物。
•2
2007年风波乍起：TZDs药物的心血管风波
•3
2007年5月21日：文迪雅事件
Steven E. Nissen
Nissen； N Engl J Med 27 843例2型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、
•10
PROactive研究：吡格列酮显著降低大血管事件风险
减少2型糖尿病高危患者全因死亡、非致死性心梗和中风发生率
Baidu Nhomakorabea
p = 0.034
*
p = 0.045
*
p = 0.0085
Erdmann, et al. Vasc Health and Risk Mgt, 2007,3(4):355-370. •15
-24% P=0.007
-51% P<0.001
WN Kernan, et al. N Engl J Med, 2016, 374(14):1321-
•18
一波未平一波又起
•27
起源：法国CNAMTS吡格列酮研究
时间
2011年6月9日
机构
法国卫生安全和健 康产品委员会
事件
结果
宣布暂停使用含吡 格列酮药物
主要终点（第一次因心血管或不明原 因、心梗或中风而出现死亡的时间）
重新审查的风险比是 0.95 最初试验的风险比是 0.93
无明显差别！
•9
2013年11月FDA为TZD正名：
TZD并无心血管风险
FDA于2013年 11月25日发布：解除降糖药文迪雅限制
• FDA 11月25日发布安全公告，称经过审查后认定，与二甲双胍和磺脲类药物相比，含罗 格列酮药物（如GSK的降糖药文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相关仿制药），不会增加 心脏病发作风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制
2016年：卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS）研究
IRIS的结果于2016年2月17日呈现在2016年国际卒中大会（ISC2016） 上，并在线发表于《NEJM》杂志。
双盲、安慰剂对照、随机临床试验；
-24%
3876例 6个月内新发缺血性卒中或TIA，且伴有胰岛素抵抗的患者，
参与者被随机分配至吡格列酮组（45mg/d）或安慰剂组。
照临床试验进行的系统性回顾分析
发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组 相比，服用罗格列酮组
• 心肌梗死(MI) 比值比为1.28 (95%可信 区间为1.02~1.63,P=0.04)
• 心血管性死亡比值比为1.03 (95%可信区 间为0.78~1.36,P=0.86)
MI的风险增加程度比以前更小，且无CV死亡率增加的风险
(心血管死亡、心梗、卒中)
Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Lancet.2009,373: 2125-2135.
•6
2010年6月同一作者的重复荟萃分析
Steven E. Nissen
Nissen 2010.6.28，Arch Intern Med 35 531 例2型糖尿病患者的56项随机分组、对
平均观察4.8年。
-51%
主要终点为出现致命/非致命性卒中或心肌梗死。次要终点包括全因
死亡率，新发糖尿病以及认知下降。
WN Kernan, et al. N Engl J Med, 2016, 374(14):1321-
•17
IRIS研究：吡格列酮显著降低伴胰岛素抵抗的非糖尿病 患者卒中/心肌梗死及糖尿病发病风险。
法国成为唯一将吡 格列酮撤出市场的 欧洲国家
法国CNAMTS 研究显示吡格列酮有膀胱癌风险
十年风波受牵连，历尽磨难迎曙光
----再谈吡格列酮用药地位
•1
1999~2007年：TZDs初露锋芒
构筑辉煌
TZDs的用药地位
初露锋芒
高歌猛进
1999年 罗格列酮、吡格列 酮先后经FDA批准在
美国上市。
2006年 罗格列酮 全球总销售额 超30亿美元
2007年 吡格列酮 全球总销售额 超30亿美元
Nissen SE, et al. Arch Intern Med. 2010,170: 1191-1201. •7
2010年9月波澜再起：文迪雅事件进展
2010年9月23日美国FDA宣布：
将严格限制抗糖尿病药文迪雅(罗格列酮)的使用，仅用于那些其 他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。
欧洲药品管理局(EMA)同日声明：
2010年11月中国SFDA声明：
要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。
•8
FDA要求重审RECORD 研究 完整分析发表于 2013 年 8 月《美国心脏杂志》
Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2007, 356: 2457-2471. •4
2007年7月30日：FDA专家咨询委员会投票
20∶3确认罗格列酮可能会增加心脏病患病几率 22∶1允许罗格列酮继续销售！
FDA认为罗格列酮是否真的增加患者长期 服药后的心脏病风险还有待于长期临床试 验 提供更多的数据，但有必要提醒有心 脏疾病的患者谨慎使用该药物。
•5
2009年RECORD研究 罗格列酮不增加心血管总发病率或死亡率风险
Kaplan-Meier plots of time to the primary endpoint
(心血管死亡、心血管住院)
Kaplan-Meier plots for components of the primary endpoint
对照临床试验进行的系统性回顾分析
发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组 相比，服用罗格列酮组
• 心肌梗死(MI) 比值比为1.43 (95%可信 区间为1.03~1.98,P=0.03)
• 心血管性死亡比值比为1.64 (95%可信区 间为0.98~2.74,P=0.06)
“大言”惑众？
在美国广播公司播出的电视节目中，Nissen博士预计， 文迪雅导致的死亡事件可能使“9.11”恐怖事件相形见 绌。
全新降糖理念：选择性激活过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)， 增加胰岛素作用的敏感性，降糖效果明显，成为当时最时髦或最时尚 的降糖药物。
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2007年风波乍起：TZDs药物的心血管风波
•3
2007年5月21日：文迪雅事件
Steven E. Nissen
Nissen； N Engl J Med 27 843例2型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、
•10
PROactive研究：吡格列酮显著降低大血管事件风险
减少2型糖尿病高危患者全因死亡、非致死性心梗和中风发生率
Baidu Nhomakorabea
p = 0.034
*
p = 0.045
*
p = 0.0085
Erdmann, et al. Vasc Health and Risk Mgt, 2007,3(4):355-370. •15
-24% P=0.007
-51% P<0.001
WN Kernan, et al. N Engl J Med, 2016, 374(14):1321-
•18
一波未平一波又起
•27
起源：法国CNAMTS吡格列酮研究
时间
2011年6月9日
机构
法国卫生安全和健 康产品委员会
事件
结果
宣布暂停使用含吡 格列酮药物
主要终点（第一次因心血管或不明原 因、心梗或中风而出现死亡的时间）
重新审查的风险比是 0.95 最初试验的风险比是 0.93
无明显差别！
•9
2013年11月FDA为TZD正名：
TZD并无心血管风险
FDA于2013年 11月25日发布：解除降糖药文迪雅限制
• FDA 11月25日发布安全公告，称经过审查后认定，与二甲双胍和磺脲类药物相比，含罗 格列酮药物（如GSK的降糖药文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相关仿制药），不会增加 心脏病发作风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制
2016年：卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS）研究
IRIS的结果于2016年2月17日呈现在2016年国际卒中大会（ISC2016） 上，并在线发表于《NEJM》杂志。
双盲、安慰剂对照、随机临床试验；
-24%
3876例 6个月内新发缺血性卒中或TIA，且伴有胰岛素抵抗的患者，
参与者被随机分配至吡格列酮组（45mg/d）或安慰剂组。
照临床试验进行的系统性回顾分析
发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组 相比，服用罗格列酮组
• 心肌梗死(MI) 比值比为1.28 (95%可信 区间为1.02~1.63,P=0.04)
• 心血管性死亡比值比为1.03 (95%可信区 间为0.78~1.36,P=0.86)
MI的风险增加程度比以前更小，且无CV死亡率增加的风险
(心血管死亡、心梗、卒中)
Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Lancet.2009,373: 2125-2135.
•6
2010年6月同一作者的重复荟萃分析
Steven E. Nissen
Nissen 2010.6.28，Arch Intern Med 35 531 例2型糖尿病患者的56项随机分组、对
平均观察4.8年。
-51%
主要终点为出现致命/非致命性卒中或心肌梗死。次要终点包括全因
死亡率，新发糖尿病以及认知下降。
WN Kernan, et al. N Engl J Med, 2016, 374(14):1321-
•17
IRIS研究：吡格列酮显著降低伴胰岛素抵抗的非糖尿病 患者卒中/心肌梗死及糖尿病发病风险。
法国成为唯一将吡 格列酮撤出市场的 欧洲国家
法国CNAMTS 研究显示吡格列酮有膀胱癌风险
十年风波受牵连，历尽磨难迎曙光
----再谈吡格列酮用药地位
•1
1999~2007年：TZDs初露锋芒
构筑辉煌
TZDs的用药地位
初露锋芒
高歌猛进
1999年 罗格列酮、吡格列 酮先后经FDA批准在
美国上市。
2006年 罗格列酮 全球总销售额 超30亿美元
2007年 吡格列酮 全球总销售额 超30亿美元
Nissen SE, et al. Arch Intern Med. 2010,170: 1191-1201. •7
2010年9月波澜再起：文迪雅事件进展
2010年9月23日美国FDA宣布：
将严格限制抗糖尿病药文迪雅(罗格列酮)的使用，仅用于那些其 他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。
欧洲药品管理局(EMA)同日声明：