氨基糖苷类抗生素(ZHT)

南华大学教案第四十一章 氨基糖苷类抗生素【药物发展史】由于青霉素类对G-菌感染所致疾病无能为力，人们开始研发对这类细菌有效的药物。

1943年，Waksman 从灰链霉菌发酵液获得链霉素，是最早用于临床的氨基糖苷类抗生素。

1957年，日本梅泽滨夫从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比较早的氨基糖苷类药物更加安全。

【药物分类】天然氨基糖苷类 来自链霉菌属：链霉素、卡那霉素、新霉素、妥布霉素、大观霉素 来自小单胞菌属：庆大霉素、西索米星、小诺米星、福提米星 半合成氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星、异帕卡星、阿贝卡星第一节 氨基糖苷类抗生素共性一、来源化学相似氨基苷类抗生素是由链霉菌和小单孢菌产生以及人工半合成的一类抗生素，均呈弱碱性。

由二个或三个氨基糖分子和非糖基部分的苷元通过氧桥连接而成。

呈碱性，在碱性环境中不易分离，抗菌作用增强，盐容易溶于水，性质稳定。

235R 14氨基糖+ 氨基环醇（苷元）二、体内过程相似 1. 吸收: 化学结构中有多个氨基或胍基的有机强碱，水溶性大而脂溶性小，口服难吸收，胃肠道吸收<2%。

口服后药物浓度低，仅用于肠道感染和肠道消毒；肌肉注射吸收完全、迅速，30～90min 达到峰浓度。

为避免血药浓度过高而导致不良反应，一般不主张静脉给药2.分布:除链霉素外，血浆蛋白结合率低（<10％）；主要分布于细胞外液（如胸、腹腔液及心包液等），而在组织细胞内药物浓度较低；在耳淋巴液（浓度与用药量成正比，其半衰期较血浆的长5～6倍）和肾皮质中浓度高（肾皮质药物浓度可超过血药浓度10～50倍，半衰期平均可达112～693h）；可透过胎盘屏障，孕妇禁用；不易透过血脑屏障3.代谢排泄:不被代谢，约90％的原形经肾小球滤过排泄，尿药浓度高，约为血浆峰浓度的25～100倍。

即使停药，尿药浓度仍可维持有效水平数天，有利于尿路感染治疗，碱化尿液可增加抗菌效果。

半衰期2-3小时三、抗菌作用和机制相似静止期快速杀菌药抗菌谱1.需氧G-菌：对G-杆菌有强大的杀灭作用；包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼酸菌属。

对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌属、痢疾杆菌、嗜血杆菌也有抗菌作用；对G-球菌如淋球菌、脑膜炎球菌效果差2.G+球菌：耐药金葡菌：有效；链球菌：无效3.结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4.MRSA和MRSE：有效5.肠球菌、厌氧菌：无效抗菌特点1.对需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药）：细菌对氨基甙类抗生素的摄取是一个需氧耗能的主动转运过程，而厌氧环境此过程不能进行。

2.有浓度依赖性（峰浓度）：杀菌效率与浓度相关3.在碱性环境中抗菌作用增强4.抗菌后效应（PAE）：本类药对G-杆菌明显。

体外试验一般是1～3h，体内PAE试验更长5.首次接触效应（FEE）抗菌机制:可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被杀死，多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到细菌抑制。

细菌需要恢复时间，才能恢复酶的功能，恢复蛋白质合成的功能。

1.抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）1.1起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成；1.2延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位；异常的无功能蛋白质合成1.3终止阶段：阻止终止密码子与A位结合，肽链不能释放；阻止70S亚基解离2.干扰细菌胞浆膜通透性破坏细菌体屏障保护作用；离子吸附作用；插入异常膜蛋白；胞内大量重要物质外漏四、临床用途相似1.用于敏感需氧G-杆菌所致全身感染，如脑膜炎，呼吸道，泌尿道，皮肤，烧伤，创伤、关节感染等；败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应用其它抗G-菌的抗菌药（三代头孢等）2.用于消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷：口服不吸收3.局部感染：眼膏、外用软膏4.链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病5.可与内酰胺类抗生素联合使用产生协同抗菌作用。

内酰胺类抗生素损害细胞壁，使氨基糖苷类易进入菌体内与核蛋白体的靶位结合。

增强其杀菌作用。

五、耐药性相似1.细菌产生钝化酶包括乙酰化酶；腺苷化酶；磷酸化酶；分别把这些基团连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效不同类型的酶可灭活不同的氨基糖苷类抗生素，有的酶可以灭活多种药物，有的只能灭活少数药物，这就是该类药物之间，有的有交叉耐药性，而有的则无的原因2.细菌细胞膜通透性下降通过改变外膜膜孔蛋白的结构，降低了膜的通透性，使菌体内药物浓度下降，如绿脓杆菌对链霉素的耐药3.靶位修饰细菌核糖体30S亚基靶蛋白上12S蛋白质上一个氨基酸被取代，对链霉素的亲和力降低，如结核杆菌对链霉素的耐药六、不良反应相似与服药剂量和疗程有关，也随药物不同而有所差异。

甚至停药后也可出现不可逆毒性反应。

1.耳毒性能在内外耳淋巴液中蓄积，损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐、眼球震颤、视力减退、共济失调氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物对灭活酶稳定性不良反应过敏反应耳毒性肾毒性N-M 接头阻断链霉素+ ++++/++++ ++卡那+ + ++/+++ ++ ++庆大++ + ++ ++ +/ ++妥布++ + +/++ +/ ++ +/ ++阿米+++ + ++ ++ +/ ++ 西索++ + ++ +/++ +/ ++奈替+++ + + + ？新霉素﹥卡那霉素﹥链霉素﹥西素米星﹥庆大霉素﹥妥布霉素﹥奈替米星● 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋新霉素﹥卡那霉素﹥阿米卡星 ﹥西素米星﹥庆大霉素﹥妥布霉素﹥链霉素 机制：内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，终使毛细胞功能受损。

一旦听力丧失，即使停止用药也难以恢复 预防：● 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，根据患者情况调整用药剂量；● 有条件定期监测血药浓度，作为调整● 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用 ● 镇静催眠药、H1受体阻断药如苯海拉明、布可立嗪可掩盖其耳毒性，避免合用；儿童、老人、孕妇禁用。

2. 肾毒性连续使用3天以上，约有6%-26%发生不同程度的可逆性肾损害。

氨基糖苷类虽经肾小管滤过，但对肾组织有极高亲和力，通过细胞膜吞饮方式而大量蓄积在肾皮质，损害肾小管，上皮细胞溶酶体破裂，线粒体损害等，表现为蛋白尿、管型尿、血尿等；严重时可导致无尿、氮质血症和肾衰。

发生率新霉素>卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>链霉素尿量每8小时少于240ml,应立即停药！预防：定期检查肾功能；避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多黏菌素注意：随着用药剂量增加，积聚逐渐增加，而排泄却缓慢，应用10天以上易发生肾毒性。

故使用时应注意限速、限量，注意监测肾功能和血药浓度，如有变化应及时停药3. 神经肌肉麻痹与给药剂量和给药途径有关，可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭，重症肌无力者优易发生，可致呼吸困难引起神经肌肉麻痹的程度为：妥布霉素＜庆大霉素＜阿米卡星＜链霉素＜新霉素＜奈替米星机制：阻滞运动神经-肌肉接头氨基糖苷类与Ca 2+结合，或在突触前膜与Ca 2+竞争钙结合部位，阻止Ca 2+参与乙酰胆碱的释放防治：避免与肌松药、全麻药合用，血钙过低, 重症肌无力者禁或慎用，一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救4.过敏反应链霉素多见表现：嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克、接触性皮炎等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高。

链霉素发生率仅次于青霉素G，注射前作皮试，阴性者使用防治：⑴皮试⑵葡萄糖酸钙 + 肾上腺素第二节常用氨基苷类抗生素链霉素本类药中第一个用于临床，亦是第一个抗结核药，开创了结核病治疗新纪元。

1944年美国赛尔曼.瓦克斯曼从链霉菌中分离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，其在1952年获诺贝尔生理学或医学奖。

【体内过程】1.口服不易吸收，肌注。

2.有效血浓度可维持6-8小时。

3.主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障。

4.大部分通过肾小球过滤。

【药物特点】抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对绿脓杆菌无效耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性临床应用:（1）鼠疫、兔热病—首选（2）结核病：+ 其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素（4）布鲁菌病：+ 四环素不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性过敏性休克，亦有肾毒性现已少用庆大霉素（gentamicin）从放线菌科单孢子属发酵培养液中获得。

碱性化合物，常用硫酸盐。

易溶于水，性质稳定，以水针剂供临床使用，因价廉，疗效可靠，是目前最常用的氨基糖苷类抗生素。

【体内过程】1.口服不吸收，肌注或静脉滴注给药。

庆大霉素有效和安全血药浓度较低。

2.主要经肾排泄，尿中浓度为血药浓度的10～100倍，70%～90%以原形从尿中排出，少部分从胆汁经肠排出，胆汁浓度可达血药浓度的60%-80%。

t1/2约为3h，新生儿排泄慢，t1/2为成人3倍，肾功能不全者t1/2明显延长【抗菌作用】庆大霉素抗菌谱较广，抗菌活性强，是治疗各种革兰阴性杆菌的重要抗菌药。

广泛用于治疗敏感菌的感染：1.革兰阴性杆菌：如变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、沙雷菌属等引起的感染；2.抗铜绿假单胞菌感染；3.革兰阳性菌：对金黄色葡萄球菌的作用较强，炭疽杆菌、白喉杆菌、放线菌属对其大多敏感。

4.对肺炎支原体有抗菌活性。

5.溶血性链球菌、肺炎链球菌对其不敏感。

【耐药性】产生较慢、不稳定，多系暂时性，停药一段时间，可恢复其敏感性，故疗程不宜超过2周。

需长时间给药者，可考虑与妥布霉素、阿米卡星、奈替米星药物交替使用【临床应用】1.一般的革兰阴性杆菌感染-----首选。

2.绿脓杆菌----与羟苄西林合用治疗铜绿假单胞菌心内膜炎，但不宜混合滴注3.混合感染：与β内酰胺类联合4.口服作肠道术前准备与治疗肠道感染；5.泌尿系手术前后预防感染：剂量应小6.局部用于皮肤、粘膜及五官的感染【不良反应】1.肾毒性：最大，最常见，肾功能不良者宜减量使用。

不宜与依他尼酸、呋塞米等利尿药合用，以免增加毒性。