氨基糖苷类抗生素
生物制药第七章氨基酸糖苷类抗生素
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4
链霉素的溶解性
由于链霉素分子中含有多个亲水基团 (羟基和胺基)；故链霉素碱或盐类太多数很 易溶于水，而难溶于有机溶媒中。盐酸链 霉素易溶于甲醇(而硫酸链霉素很难溶 解)．难溶于乙醇，不溶于氯仿等。
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链霉素稳定性
．
链霉素比青霉素稳定得多，但链毒素无论游离碱或 盐类均易吸收空气中的水分而潮解；干燥的链霉素相 当稳定，但其潮解后身分解破坏。一般成品中水分在 3%左右，在室温下保存不影响效价，如水分大幅度增 加则稳定性显著下降。此外，成品中含有杂质也将影 响链霉素的稳定性。链霉素水溶液的稳定性受pH和温 度的影响较大，链霉素盐类水溶液在pH 4-7间，室温 下数星期内稳定。如在冰箱中保存，则三个月内活性 几无变化。
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2
一、链霉素
1944年人们发现了链霉素(Streptomycin)，它是继青霉 素之后临床上使用的第二个重要的抗生素，国内于1958年 以来大量生产。这类抗生素包括链霉素、双氢链霉素、羟链 霉素，共同化学结构如下：
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3
链霉素的理化性质
链霉素游离碱为白色粉末，链霉素的盐类 多数也是白色或微带黄色的粉末或结晶，无 臭，味微苦，有吸湿性，在空气中易潮解。 链霉素是一个高极性并有很大亲水性的有机 碱。整个分子成为一个三价盐基强碱物质， 其盐以三价阳离子形成存在于溶液中，这是 离子交换法提取链霉素的理论依据。
整理是广谱抗生素。对耐药性金 葡菌、大肠杆菌，产气杆菌、肺炎杆苗、 痢疾杆菌等有抗菌作用，对耐链霉素的结 核杆菌亦有抑制效能，但能迅速产生对卡 那霉素的耐药性。卡那霉素的作用机制与 链霉素相同。在临床上适于用耐药金葡菌 和一些革兰氏阴性杆菌所引起的各种严重 感染，如败血症、肺部感染、胆道感染、 屎路感染等。
氨基糖苷类
目录
01
02 抗生素发展历程
03 作用机理与特点
04 不良反应
05 抗生素的给药方案
06 临床应用
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。氨基糖苷 类抗生素是抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素。其以抗需氧革兰阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄 菌属为特点，由于氨基糖苷类抗生素在发挥抗菌作用时必须有氧参加，所以对厌氧菌无效。
浓度依赖性氨基糖苷类抗生素给药方案的选择：药效学取决于 PD和 PK相结合的浓度指标Cmax/MIC>8～12。 氨基糖苷给药方案选择1日1次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药性的产生。氨基糖苷1日多次给药 (如8～12h给药1次)是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐 药。适应性耐药2h开始6～16h耐药性最高，24h药效部分恢复。每日1次给药，耳、肾毒性≤多次给药，1次给药 消除加快，多次给药体内积累多。
作用机理与特点
早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30S核糖体亚单位、使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡 的。近年来更加深入的研究表明，此类药物是直接与30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位结合的。虽然氨 基糖苷类药物的结合点都是16S rRNA的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并不相同。
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
抗生素发展历程
氨基糖苷类抗生素按其来源可分为两大类，一类是链霉菌产生的，一类由小单胞菌产生。
1．源自链霉菌的氨基糖苷类药物
1943年，从放线菌属灰链丝菌的培养液中提取到后用于治疗结核病的链霉素，此后继续发的新霉素（1949 年）、卡那霉素（1957年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（1965年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉素 （1970年）、广泛兽用的安普霉素（1970年）、用于轻度感染的核糖霉素（1970年）、用于治疗淋病的大观霉素 （1971年）和利维霉素（1972年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖苷类药物。
氨基糖苷类抗生素
卡那霉素 (kanamycin)
1. 由卡那链霉菌产生，肌内注射吸收迅速 2. 对多数革兰阴性菌和结核杆菌有效 3. 不良反应大，疗效不突出 4. 目前用于与其它抗结核药合用治疗对第一线
抗结核药物有耐药性的结核患者
阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）
1. 是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素 2. 对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多
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种钝化酶稳定 3. 是耐氨基糖苷类菌株所致感染的首选药物 4. 与β-内酰胺类抗生素联合-协同作用 5. 耳毒性、肾毒性低
妥布霉素（tobramycin)
1. 口服吸收差，肌内注射吸收迅速 2. 用于革兰阴性菌引起的感染 3. 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2-5倍 4. 耳毒性、肾毒性低轻于庆大霉素
1. 对结核杆菌作用强，抗结核病的一线药物 2. 对土拉菌和鼠疫杆菌有较强的抗菌作用, 与四
环素合用是治疗鼠疫最有效手段 3. 最易引起变态反应，也可引起过敏性休克，
耳毒性常见，肾毒性少见
庆大霉素(gentamicin，1969)
1. 氨基糖苷类中治疗G－杆菌感染首选药 2. 最严重的不良反应是肾毒性；耳毒性以前庭
1. 产生修饰和灭活氨基糖苷类的钝化酶： 乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶
2. 膜通透性的改变 3. 靶位的修饰
临床应用
1. 敏感需氧革兰阴性杆菌所致严重感染: 呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感 染、烧伤或创伤感染及骨关节感染 2. 联合用药治疗革兰阳性菌感染 3. 结核杆菌和非典型分枝杆菌感染 4. 其他
第37章 氨基糖苷类抗生素
氨基糖与氨基环醇以糖苷键相结合的碱基抗生素
天然 链霉菌－
链霉素 卡那霉素 妥布霉素 大观霉素 新霉素
氨基糖苷抗生素
对各种G－杆菌（如铜绿假单胞菌）有强大杀灭作用 对某些G＋菌（如金葡菌）有杀菌作用 对结核杆菌敏感（如链霉素、卡那霉素、阿米卡星）
抑制70S亚基始动复合物形成
与30S亚基结合
胞壁通透性增加导致细菌死亡
阻止终止因子与核蛋白A位结合
阻止70S核蛋白体解离
抗菌机制
抗菌机制
01
02
性质：本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，药物水溶性稳定（除链霉素）。 分类：按抗菌作用可分为： 第一代以链霉素为代表，在1944年发现，目前除链霉素主要作为一线抗结核药，新霉素口服用于肠道消毒外，由于毒性大，其它均已少用。 第二代以1964年发现的庆大霉素、1967年发现的妥布霉素为代表，抗菌作用有所扩大，增强。 第三代均为氨基环醇上氮位取代衍生物。
03
04
05
为静止期速效杀菌剂。
对需氧菌有效，对厌氧菌无效。
在碱性环境中抗菌活性增强。
存在抗菌后效应。
首次接触效应（FEE），即首次接触细菌被迅速杀死。
抗菌特点
产生钝化酶：产生钝化修饰氨基糖苷类的钝化酶，使药物灭活
膜通透性改变：外膜膜孔蛋白结构变化
作用靶位改变：核糖体30S亚基靶蛋白上S12Pr中的一个AA被替代
氨基糖苷类抗生素
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01
氨基糖苷类来源、性质及分类
常用氨基糖苷类
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耐药机制
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05
临床应用
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02
氨基甙类抗菌作用和机制
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体内过程
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06
不良反应及药物联用
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氨基糖苷类抗生素
一.氨基苷类抗生素的共性
1.化学结构基本相似 碱性,易溶于水,性稳定
2.抗菌谱极相似 主要对革兰氏阴性菌有强抗菌活性,
在碱性中作用增强,静止期杀菌强
3 抗菌作用机制相同 (1)抑制蛋白质合成的多个环节
抑制核糖体70S亚基始动复合物的形成 选择性地与核糖体30S亚基上的靶蛋白结合， 造成A位歪曲，使mRNA密码错译 阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的 肽链不能释放 阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭， 循环受阻 (2)破坏细菌细胞膜，增加其通透性
和能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍
比较：链霉素<妥布<奈替米星<庆大 C.避免与耳毒性和抗组胺药合用
耳毒性药物：万古霉素、高效利尿药、顺铂 抗组胺药：苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪
机理: 内耳淋巴液中药物浓度过高,损害内耳
柯氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用, 导致内耳毛细胞的细胞膜钾钠离子泵障碍, 使毛细胞功能受损 预防:
氨基苷类抗生素 aminoglycosides
含氨基醇环与氨基糖分子,并由配糖键连接成苷 而得名
1 来自链霉菌
链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素
2 来自小单孢菌
庆大霉素、西索米星、小诺米星
3 人工半合成
阿米卡星、奈替米星
主要优点：
抗需氧G-杆菌活性强 PAE（抗生素的后效应）明显
主要缺点：
因“亚临床耳毒性”发生率高达10-20%， 故在早期耳鸣、眩晕时进行听力监测,并依 肾肌酐清除率及血浓度调节剂量。
(2)肾毒性 亲和力高 近曲小管上皮细胞
轻：肾小管肿胀 重：蛋白尿、管型尿、血尿
氨基糖甙类抗生素
氨基糖甙类抗生素氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。
有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。
虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药，但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。
氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。
其杀菌作用具有如下特点：1.杀菌作用呈浓度依赖性。
2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。
3.具有明显的抗生素后效应。
4.具有首次接触效应。
5.在碱性环境中抗菌活性增强。
氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。
虽然近年来有多种cephalosporins和quinolones药物在临床广泛应用，但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。
对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染，单独应用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳，此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药，如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins（头孢菌素类）及quinolones等。
耳毒性耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。
前庭功能障碍表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，其发生率依次为新霉素（neomycin）>卡那霉素kanamycin>l链霉素streptomycin>奈替米星netilmicin、阿米卡星amikacin、庆大霉素gentamicin>妥布霉素tobramycin。
耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为新霉素neomycin>卡那霉素kanamycin>阿米卡星amikacin>西索米星gentamicin>庆大霉素gentamicin>链霉素streptomycin。
36章 氨基糖苷类抗生素
【抗菌作用】
速效杀菌剂、
需氧G-杆菌（大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、 变形杆菌属、志贺菌属）有强大抗菌作用 对枸橼酸菌属、沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属
分枝杆菌属、不动杆菌属及嗜血杆菌属一定作用
G-球菌作用较差
链球菌、肠球菌和厌氧菌不敏感
杀菌特点 杀菌速率和持续时间与浓度成正相关
替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素
各种氨基糖苷类药物的应用
链霉素： ①鼠疫和兔热病首选 ②与青霉素合用治疗草绿色链球菌致心内膜炎 ③与其他抗结核药合用治疗结核病 ④与四环素、氯霉素合用布鲁斯菌病
庆大霉素
①严重的G-杆菌感染（败血症、骨髓炎、肺炎、脑
膜炎）首选 ②与青霉素合用治疗心内膜炎 ③局部用于皮肤、黏膜表面感染和眼耳鼻喉感染 ④肠道感染，用于菌痢、伤寒及婴儿致病性大肠埃希 菌肠炎及肠道术前 ⑤与羧苄西林、头孢菌素合用于铜绿假单胞菌感染
tobramycin
对克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属的杀菌作
用分别为庆大霉素的2-4倍 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2-5倍，对耐 庆大霉素菌株仍然有效 用途： 用于治疗铜绿假单胞菌所致各种感染 也用于严重的G-杆菌感染，但不作首选
大观霉素：
用于治疗无并发症的淋病，但限用于对青霉素耐 药菌株引起的淋病或青霉素过敏的淋病患者
共同优点 比β-内酰胺类抗G-杆菌活性强 具有较强的抗生素后效应（PAE） 共同缺点 无抗厌氧菌活性 口服难吸收 有明显的损伤肾脏和第八对脑神经的不良反应
[体内过程] 口服不易吸收，可作胃肠消毒。肌注吸收完全
除链霉素外，很少与血浆蛋白结合 肾皮质、内耳淋巴液中浓度高 几乎全部以原形经肾小球滤过，尿中浓度极高
氨基糖苷类抗生素
温度
灰色链霉菌对温度敏感，发酵温度以 28.5℃左右为宜
pH
pH 控制在6.0~7.5之间
中间补料
为延长发酵周期，提高产量，链霉素发 酵采用中间补碳、氮源
根据耗糖速率确定补糖次数和补糖量 根据培养基的pH 值和氨基氮的含量为指
标确定补充氨水或者硫酸铵ຫໍສະໝຸດ 第四节 链霉素的提取和精制
主要的氨基糖苷类抗生素
一、链霉素 (streptomycin)
H2N
HN HO
HO
NH
OH H
N
O
NH2 HN
O
OHC
OH
O
CH3 OH H
O
OH
链霉素
HN
OH
CH3
二、卡那霉素及其衍生物 (Kanamycin and its Derivatives)
药物
卡那霉素 A 卡那霉素 B 卡那霉素 C 妥布霉素
氨基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高、 脂溶性较低、性质稳定，抗菌谱广、抗菌杀菌能 力强。
口服给药时，在胃肠道很难被吸收。注射给药时， 与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失 活，以原药形式经肾小球滤过排出，因此对肾脏 产生毒性。
三 特点
此类抗生素还有对第八对脑神经有毒性（耳毒 性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。
1. 直接还原法 2. 电解还原法 3. 化学还原法
八 醛基反应
伯胺化合物与链霉素在碱性条件下能形 成席夫碱沉淀，又可在酸性下或用强酸 性阳离子交换树脂处理再分解为链霉素 和伯胺。
Str-CHO+H2NR
H2O,OH-
Str-CH=N—R 席夫碱
H2O,OH+
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第四十一章氨基糖苷类抗生素
A型题
1、氨基糖苷类药物主要分布于：
A.血浆
B.细胞内液
C.细胞外液
D.脑脊液
E.浆膜腔
2、对前庭功能损害作用发生率最低的氨基糖苷类药物是：
A.奈替米星
B.新霉素
C.庆大霉素
D.卡那霉素
E.链霉素
3、肾脏毒性最低的氨基糖苷类药物是：
A.庆大霉素
B.奈替米星
C.链霉素
D.卡那霉素
E.新霉素
4、耳、肾毒性最大的氨基糖苷类抗生素是：
A.卡那霉素
B.庆大霉素
C.西索米星
D.奈替米星
E.新霉素
5、氨基糖苷类药物存留半衰期较长的部位是：
A.细胞外液
B.血液
C.脑脊液
D.内耳外淋巴液
E.结核病灶空洞中
6、鼠疫和兔热病的首选药是：
A.链霉素
B.四环素
C.红霉素
D.庆大霉素
E.氯霉素
7、过敏性休克发生率仅次于青霉素的抗生素是：
A.庆大霉素
B.卡那霉素
C.链霉素
D.妥布霉素
E.四环素
8、呋塞米可增加下列哪种药物的耳毒性？
A.四环素
B.青霉素
C.磺胺嘧啶
D.链霉素
E.红霉素
9、多粘菌素的适应症是：
A.G+菌感染
B.G-菌感染
C.绿脓杆菌感染
D.混合感染
E.耐药金葡萄菌感染
10、庆大霉素与羧苄青霉素混合静脉滴注可：
A.增强庆大霉素抗绿脓杆菌活性
B.降低庆大霉素抗绿脓杆菌活性
C.用于耐药金葡菌感染
D.用于肺炎球菌败血症
E.以上都不是
11、与琥珀胆碱合用易致呼吸麻痹的药物是：
A.氨苄西林
B.米诺环素
C.链霉素
D.四环素
E.依诺沙星
12、氨基糖苷类药物分布浓度较高的部位是：
A.血液
B.浆膜腔
C.脑脊液
D.肾脏皮质
E.肾脏髓质
13、下列哪项不属于氨基糖苷类药物的不良反应？
A.变态反应
B.神经肌肉阻断作用
C.骨髓抑制
D.肾毒性
E.耳毒性
14、不适当的联合用药是：
A.链霉素+异烟肼治疗肺结核
B.庆大霉素+羧苄青霉素治疗绿脓杆菌感染
C.庆大霉素+链霉素治疗G-菌感染
D.SMZ+TMP治疗呼吸道感染
E.青霉素+白喉抗毒素治疗白喉
15、庆大霉素对下列何种感染无效？
A.大肠杆菌致尿路感染
B.肠球菌心内膜炎
C.G-菌感染的败血症
D.结核性脑膜炎
E.口服用于肠道感染或肠道术前准备
16、氨基糖苷类抗生素消除的主要途径是：
A.经肾小管主动分泌
B.在肝内氧化
C.在肠内乙酰化
D.以原形经肾小球过滤排出
E.与葡萄糖醛酚结合后，由肾排泄
17、氨基糖苷类药物的抗菌作用机制是：
A.抑制细菌蛋白质合成
B.增加胞浆膜通透性
C.抑制胞壁粘肽合成酶
D.抑制二氢叶酸合成酶
E.抑制DNA螺旋酶
18、患者，女，25岁，因不明原因发热二月余入院，贫血貌，杵状指，皮肤粘膜有多处小出血点，入院
时，心脏三尖瓣听诊有Ⅲ级吹风样杂音，近日消失，脾轻度肿大，有压痛，血液细菌培养为草绿色
链球菌，拟用青霉素G和下列其中一药合用，应选：
A.阿米卡星
B.链霉素
C.红霉素
D.奈替米星
E.羧苄西林
19、患者，男，40岁，牧民，近二月乏力，发热出汗，游走性关节痛，热呈弛张热，发病以来，曾有
3~5天的间歇，之后仍发热如前，用青霉素G治疗三周无效，病人有接触流产病羊史，未接种过任
何疫苗，该病人宜选用：
A.庆大霉素+磺胺嘧啶
B.青霉素G+红霉素
C.链霉素+四环素
D.阿米卡星+青霉素G
E.氯霉素+青霉素G
20、患者，女，20岁，肾炎合并全身绿脓杆菌感染，细菌培养发现绿脓杆菌对三代头孢菌素耐药。
宜选用：
A.头孢他定
B.头孢哌酮
C.多粘菌素
D.奈替米星
E.羧苄西林
B型题
问题 21~25
A.链霉素
B.奈替米星
C.新霉素
D.大观霉素
E.庆大霉素
21、局部外用治疗皮肤粘膜浅表感染：C
22、可用于治疗结核病： A
23、氨基糖苷类耳毒性、肾毒性最低者： B
24、对淋球菌具有高度抗菌活性： D
25、氨基糖苷类耐药性最低者： B
问题 26~29
A.增加肾毒性
B.增加耳毒性
C.延缓耐药性发生
D.增强抗菌活性
E.增加神经-肌肉接头阻滞
26、氨基糖苷类抗生素与呋塞米合用： B
受体阻断药合用： E
27、氨基糖苷类抗生素与N
2
28、庆大霉素与多粘菌素合用： D
29、链霉素与异烟肼合用： C
C型题
问题 30~33
A.链霉素
B.庆大霉素
C.两者均是
D.两者均否
30、对大肠杆菌、变形杆菌有效： C
31、对绿脓杆菌有效： B
32、对结核病有效： A
33、对螺旋体有效： D
问题 34~35
A.肾毒性
B.耳毒性
C.两者均有
D.两者均无
34、多粘菌素： A
35、万古霉素： C
X型题
36、对绿脓杆菌敏感的氨基糖苷类药物是：
A.卡那霉素
B.奈替米星
C.庆大霉素
D.阿米卡星
E.妥布霉素
37、对结核杆菌敏感的氨基糖苷类药物是：
A.链霉素
B.卡那霉素
C.阿米卡星
D.庆大霉素
E.妥布霉素
38、氨基糖苷类药物的抗菌作用机制是：
A.与核蛋白体50S亚基结合，抑制转肽作用
B.抑制70S始动复合物的形成
C.与30S亚基靶蛋白结合，使mRNA的密码错译
D.阻碍终止因子与核蛋白体A位结合，抑制肽链释放
E.增加胞浆膜通透性
39、具有耳毒性的药物是：
A.氨苄西林
B.氨基糖苷类
C.高效能利尿药
D.万古霉素
E.四环素
40、氨基糖苷类抗生素的共同药动学特点是：
A.口服难吸收
B.主要分布于细胞外液
C.内耳外淋巴液浓度与用药量成正比
D.肾脏皮质浓度高
E.90%以原形由肾小球过滤排出
二、问答题：
1、氨基糖苷类抗生素的共同特点。
答：氨基糖苷类抗生素的共同特点1.口服难吸收；主要分布在细胞外液；内耳外淋巴液浓度与用药量成正比；肾脏皮质浓度高；90%以原形由肾小球过滤排出；
2.属于静止期杀菌药，对革兰阳性菌，革兰阴性菌均有作用，主要对各种革兰阴性杆菌有很强的抗菌活性，无抗厌氧菌作用。
3.主要不良反应是耳毒性和肾毒性。
4.主要作用机制是与核蛋白体30S亚基结合，抑制蛋白质合成的杀菌剂。
2、链霉素与庆大霉素在临床应用上有何不同。
答：1.链霉素是治疗土拉病（兔热病）和鼠疫的首选用药，与其他抗结核药联合应用，治疗多重耐药性的结核病；
2.庆大霉素是治疗各种格兰阴性杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷氏菌属作用更强。
参考答案：
一、选择题
1 C.
2 A.
3 B.
4 E.
5 D.
6 A.
7 C.
8 D.
9 C.10 B.11 C.12 D.13 C 14 C.15 D.16 D.17 A.18 B.19 C.20 E.21 C.22 A.23 B.24 D.25 B.26 B 27 E.28 A.29 C.30 C.31 B.32 A.33 D.34 A.35 B.36 BCDE.37 AB.
38 BCDE.39 BCD.40 ABCDE。