妊娠期急性脂肪肝

妊娠期急性脂肪肝
陶红，李宝来
（青岛市市立医院东院产科，山东青岛 266011）
摘要：妊娠期急性脂肪肝起病急骤、病势凶险、病情进展迅速，严重危及孕产妇及围产儿的生命安全。

常发生于妊娠晚期，早期临床症状常不典型，易被忽视，迅速进展至肝功能衰竭，甚至引起多脏器功能损害，病情十分凶险。

由于其发病初期并无特异性临床表现，常易被忽视或误诊，近年来随着对疾病认识的提高，预后逐渐改善，目前病死率已下降至0~12.5%，胎儿病死率仍较高，约为15%~66%。

多数学者主张早发现、早诊断、早治疗，及时终止妊娠，为减少严重并发症，改善患者预后的关键。

关键词：急性脂肪肝；妊娠；病因；诊断；治疗
妊娠期急性脂肪肝( acute fatty liver of pregnancy, AFLP)又称妊娠特发性脂肪肝，是罕见的妊娠期特发性疾病，多发于妊娠第30~38周，以妊娠35周左右的初产妇居多，发病率为1 /7000~1 /15000[1] AFLP 起病急骤、病势凶险、病情进展迅速，严重危及孕产妇及围产儿的生命安全，母胎死亡率高1%~20%。

AFLP的主要病变特点是肝细胞在短时间内发生脂肪变性，常伴有肾、胰、脑等多脏器损害。

临床症状无明显特异性，早期临床症状常不典型，可仅表现为恶心、呕吐或上腹部不适等非特异性症状，易被忽视，数天至1周内可出现进行性加重的黄疸，病情继续进展可出现凝血功能障碍及肝功能衰竭，常伴有肾功能不全等其他脏器功能损害。

近年来随着对疾病认识的提高，诊断率有所增加，多数学者主张早发现、早诊断、早治疗，及时终止妊娠，为减少严重并发症，改善患者预后的关键。

1 妊娠期急性脂肪肝可能的发病机制
1.1 线粒体脂肪酸氧化障碍　胎儿线粒体脂肪酸氧化障碍(mitochondrial fatty acid oxidation disorders, MFAOD)胎儿的母亲易患AFLP。

该异常主要由长链3一羟酰CoA脱氢酶(long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme a dehydrogenase,
LCHAD)缺乏引起。

骨骼肌和心肌发育的重要能量来源，需要一系列特殊的酶参与，胎儿由于缺乏LCHAD使生成的大量长链脂肪酸不能氧化，直接由胎盘返回母体血循环，进而使母体肝细胞脂肪变性和堆积，引起肝脏脂肪代谢障碍导致AFLP的发生[2]。

其系先天常染色体隐性遗传疾病。

Ibdah等[3]对24例LCHAD缺陷患儿进行分析发现，在19例单一LCHAD 缺陷患儿中，12例母患 AFLP，表明胎儿线粒体LCHAD的缺陷与AFLP的发生密切相关。

1.2 氧化应激作用　40%的AFLP患者肝脏中
存在氧化性应激作用，胎盘线粒体和过氧化物酶发生氧化应激导致抗氧化物能力变弱，致使过氧化氢产物和羟基增多，导致组织损伤。

母体胎盘及血清中的血清花生四烯酸水平增高，诱导线粒体活性氧生产物，最终肝细胞凋亡和母体肝脏中脂质沉积的增加[4]。

1.3 激素水平　妊娠期体内雌激素、孕激素的
增多，线粒体的超微结构发生变化，使线粒体内的脂肪酸β氧化作用降低，从而导致肝细胞脂肪变性[4]，而在此基础上，若有感染、营养不良、子痫前期等因素，极易诱发AFLP。

1.4 其他因素　此外，药物(如四环素)、毒
物和感染(细菌、真菌、单纯疱疹病毒、感染钩端螺旋体）等因素可引起肝脏脂肪样变性。

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2 AFLP临床症状
AFLP 多见于初产妇、多胎妊娠及男胎者，常发生于孕30~38 周，亦有在孕23 周或产后立即发生者[5]。

其多数发病急而凶险，临床表现各异。

AFLP发病前驱阶段为l~21d，在AFLP 起病初期，75%的患者表现为频繁的食欲减退、恶心、呕吐等消化系统症状，43%~80%的患者有腹痛，31%的患者有烦渴、乏力表现[6]。

其他症状还包括发热、头痛、咽痛、瘙痒、水肿，阴道流液等。

由于缺乏特异性临床表现，最初阶段容易误诊为消化系统疾病。

如未及时诊治，1~2周后病情可迅速进展成黄疸，进一步加重可出现肝性脑病、严重低蛋白血症、腹水等肝衰竭症状，患者并发急性肾功能损害，部分患者发生弥散性血管内凝血、胰腺炎、子痫前期征象等，最终导致多脏器功能衰竭。

3 AFLP实验室检查
3.1 血常规　部分患者白细胞升高可至(20-30)×109/L，而无感染证据的白细胞＞15×109/L 和血小板进行性降低是AFLP 的特征性改变。

3.2 尿常规　尿胆红素常为阴性，由于肾基底膜增厚胆红素不能滤过所致，当患者出现明显黄疸而尿胆红素阴性，为AFLP重要诊断依据。

但尿胆红素阳性不能排除诊断。

3.3 肝、肾功能　转氨酶轻或中度升高，常在300µ/L以下；血清总胆红素水平升高，但一般≤200μmol /L，且以直接胆红素升高为主；血清碱性磷酸酶水平明显升高；血尿酸、肌酐和尿素氮均升高，其中高尿酸血症出现较早。

3.4 凝血功能　肝脏是凝血因子的合成场所，随着肝功能的下降，凝血因子合成减少，凝血功能出现障碍，凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间均延长，纤维蛋白原降低。

3.5 低血糖和高血氨及低蛋白血症　随着糖原逐渐耗尽，空腹及随机血糖降低也较常见。

氨主要经肝脏代谢转化，肝功能衰竭时血氨升高。

3.6 组织学检查　肝脏穿刺活检术是AFLP 诊
断的金标准，特别是对早期轻型AFLP 患者可
明确诊断。

表现为弥漫性微滴性脂肪变性，炎
症、坏死不明显，肝细胞可有轻度破坏，但肝
小叶结构完整。

由于AFLP 起病急、进展快，多数患者常并发凝血功能障碍，肝穿刺的出血风险极大，临床上实际应用较少。

4 AFLP影像学检查
影像学检查患者一旦出现消化道症状时应首选超声检查，可排除肝内胆汁淤积症诊断，同时有助于AFLP 的诊断。

本病B超提示，肝
脏弥漫性密度增高，呈雪花状，强弱不均，“亮
肝”，但仅约25% 的患者有此典型，影像学检
查假阴性率较高。

正常肝脏脂肪含量约5％，AFLP患者肝脏脂肪含量高达13％~19％，AFLP 晚期肝脏的脂肪含量可达50%，CT 扫
描显示肝实质呈均匀一致的密度降低。

与超声相比，CT 扫描的诊断阳性率明显升高。

以往认为，查由于影像学检查假阴性率较高，特异性和敏感性较低，不能作为确诊依据。

诊断需结合临床表现及实验室化验。

5 AFLP的诊断
诊断标准目前，国际上公认的AFLP 诊断标准主要为Swansea 标准[7]：①呕吐；②腹
痛；③烦渴/多尿；④脑病；⑤血清总胆红
素＞14µmol/L；⑥低血糖(＜4mmol/L)；⑦尿
酸增高(＞340µmol/L)；⑧白细胞计数升高＞11×109/L；⑨超声下可见腹水或“亮
肝”⑩丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶＞42µ/L；
11血氨＞47µmol/L；12肾功能不全，血肌酐
＞150pmol/L；13凝血酶原时间＞14s或活
化部分凝血活酶时间＞34s；14肝组织活检提
示：肝细胞弥漫性微滴性脂肪变性，可见脂肪
小滴。

在排除其他疾病的可能后，符合上述
6项或6项以上指标即可确诊。

有研究认为[8]，Swansea标准对24例患者的敏感性为100%，
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特异性为57%，阳性预测值为85%，阴性预测值为100%，其认为采用无创性Swansea诊断标准可避免进行肝组织活检。

有国内学者，回顾性分析自1996年1月至2017年3月，共计70例患者出院诊断为AFLP，使用Swansea 诊断标准对患者进行评分并按照评分阈值评估并发症的发生率后发现，随着积分的增加，除早产发生率外，患者发生产后大出血、肝功能衰竭、急性肾损伤和肺部感染等严重并发症的发生率均逐渐升高，需要血液净化支持的患者比率也增加，认为Swansea诊断标准能较准确地诊断AFLP，其评分高低可反映疾病的严重程度及治疗干预的强度[9]。

6 AFLP的鉴别诊断
6.1 妊娠合并重型肝炎和AFLP　两者均表现为急性肝功能衰竭，可从以下方面进行鉴别：①AFLP一般肝炎标志物阴性，但慢性肝炎病毒携带者发生AFLP，会有肝炎标志物阳性；而重型肝炎虽可有肝炎标志物阳性，但急性感染时可能无法检出肝炎标志物，另外有时大量肝细胞坏死造成大量病毒破坏以及强烈的免疫反应清除病毒，可能无法检出病毒抗原。

②重症肝炎血清转氨酶明显升高(＞1000µ/L)。

③尿三胆阳性(尿胆素原、尿胆素和尿胆红素)，如尿胆红素阴性支持AFLP 诊断。

尿酸水平在AFLP明显升高，重型肝炎相对少见。

④如有条件行肝穿刺组织学可鉴别，病理学检查提示肝细胞广泛性坏死，肝小叶结构破坏，但无明显急性脂肪变，但临床上可行性不高。

总体，此两病临床鉴别虽有一定困难，但临床处理大同小异，都主张积极治疗后终止妊娠，使鉴别困难不致对预后造成太大影响。

6.2 HELLP综合征(hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets syndrome, HELLP)和AFLP　HELLP 综合征常在严重妊娠期高血压的基础上并发，以溶血、血小板减少和肝酶升高为特征性表现，大约85％患者可出现轻至中度的高血压和蛋白尿。

HELLP综合征无肝功能衰竭表现，其凝血障碍是由于血小板减少，其黄疸是由于微血管性溶血性，主要为间接胆红素升高，无低血糖、肝性脑病等表现。

AFLP以低血糖和明显的凝血功能障碍为主，肝脏损害程度则较HELLP综合征显著，鉴别要点在于是否有肝功能衰竭表现。

6.3 妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)和AFLP　妊娠期肝内胆汁淤积症多发生于妊娠中、晚期，以皮肤瘙痒为首发症状，随后出现黄疸，两种症状贯穿于整个病程。

该病消化道症状较轻，总胆汁酸水平升高是其特异性表现，肝功能损害较AFLP轻，无凝血异常和多脏器功能障碍。

ICP虽有黄疸、死胎，但母亲一般情况良好，凝血功能一般正常，无肝功能衰竭表现，一般不累及其他器官系统。

7 AFLP的治疗
国内外肝衰竭指南均推荐AFLP患者需要尽早终止妊娠[10]，AFLP 的治疗原则是早期诊断、及时终止妊娠，最大限度地予以对症支持治疗及多学科协作治疗。

7.1 产科治疗　AFLP病情进展迅速，孕产妇病死率高，至今尚无产前得以康复的病例。

确诊后的48h以内尽快终止妊娠，对母儿的预后影响较小。

分娩方式首选剖宫产，剖宫产可以降低产妇的体能消耗，减轻患者肝肾功能的负担，且AFLP多合并有凝血功能障碍，而剖宫产可降低自然分娩所致的子宫缩复不良出血及阴道损伤大出血的风险，与经阴道分娩相比，剖宫产可明显提高母婴存活率[11]。

另外有研究显示，如术前30min输注冰冻血浆或冷沉淀，终止妊娠后可显著改善肝功能、凝血功能，减少产后出血量。

7.2 综合支持治疗　术后重视多学科协作，防治肝性脑病、肾功能衰竭、感染等并发症。

予以综合支持治疗：保证热量供给（高碳水化合
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物、低脂肪, 低蛋白质≤20g/d）；如患者一旦并发凝血功能障碍，应予以维生素K、新鲜冰冻血浆、冷沉淀物、纤维蛋白原、血小板等输注；此外，肝衰竭所致的低血糖及酸中毒应及时纠正，一般静脉输注葡萄糖及补液补蛋白治疗即可控制。

AFLP患者由于肝内巨噬细胞系统受损，免疫力降低，常易并发感染，一旦发现AFLP患者存在感染征象或高危因素，应尽早给予敏感抗生素控制。

7.3 人工肝治疗　部分AFLP患者妊娠结束后病情恶化，血清肌酐、尿酸、尿素氮、血氨较分娩前进一步升高，出现肝、肾等多脏器功能衰竭，使得AFLP死亡率增加。

人工肝技术不仅可清除血液循环中的有害代谢产物，为肝细胞的恢复和再生创造条件，同时也可改善心、肾等脏器功能，维持内环境的稳定，降低重症AFLP患者的病死率，主要包括血液透析/滤过、血浆置换、灌流吸附、持续性血液净化等，其中以血浆置换应用最为广泛。

7.4 肝移植　因肝脏具有较强的再生能力，AFLP患者随着妊娠的及时终止，肝功能衰竭大多可逐渐逆转、恢复。

有关AFLP患者最终行肝移植治疗的报道目前较少。

8 AFLP的预后
8.1 AFLP产妇预后　最近研究显示，随着对AFLP的认识加深，AFLP全球死亡率降至10%[12]。

AFLP患者经积极治疗后病情可迅速好转，如产后无少尿过程肾功能恢复较快，肌酐等在产后3d开始下降，7d左右恢复正常，胆红素产后7d也开始下降，反映凝血功能的各项指标多于产后4~12d恢复正常。

但产后白蛋白继续下降，于产后7d左右开始回升，约于产后18d左右恢复至正常值。

患者肝脏为可逆性改变，一般于产后4周左右可恢复正常，在及时终止诊治的情况下，肝脏组织学改变在5周内逐渐恢复正常。

8.2 AFLP胎儿预后　尽管在产妇死亡率方面
取得了进展，但胎儿死亡率仍然很高。

AFLP 胎儿可能存在脂肪酸代谢障碍，该异常主要由LCHAD缺乏引起，产后有条件应对AFLP新生儿进行基因筛查。

LCHAD缺陷患儿脂肪酸代谢异常所致症状在婴儿期不立即表现出来，摄入含长链脂肪酸食物才引发症状，故患儿婴儿期护理非常重要。

LCHAD缺陷的儿童未经治疗死亡率为75％~90％。

9 AFLP的预防
AFLP集中筛查的时间建议可从妊娠34周以后开始[13]，白细胞总数、肝功能联合凝血
功能测定可作为门诊筛查的一线指标和方案；
消化道症状、肾功能、腹部超声检查推荐作为门诊筛查的二线指标及方案；低血糖、高血氨和肝性脑病可作为病情评估的指标[14]。

10 小结
AFLP多发于晚孕期，病情发展迅速，可急剧恶化，易发生急性肝肾衰竭和DIC等并发症，危及母儿生命，早期诊断并及时治疗非常重要。

但由于AFLP临床表现多样且缺乏特异性表现，早期诊断较困难，因此，对妊娠晚
期有胃肠道症状的患者应予以足够重视，积极进行相应检查，密切观察症状变化及病情进展，以作出早期诊断，如高度怀疑或诊断为AFLP 时应及时终止妊娠，并重视终止妊娠前后多学科的综合支持治疗，可明显改善母婴预后。

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