半夏的安全性评价综述

半夏的安全性评价综述

摘要：目的：探讨有毒中药半夏毒性研究及半夏安全性研的究现状。方法：查阅近年国内外相关文献，总结半夏毒性作用及毒性机制，并对生姜的抗炎相关机制研究现状进行探讨。结论：目前国内外对半夏毒性机制和生姜解半夏毒的机制方面的研究尚不够深入，需作进一步研究。

关键词：半夏毒性综述

半夏为天南星科植物半夏的块茎，有毒。自古以来，因其味辛辣、麻舌而刺喉，具有“戟人咽”的刺激性，被列为有毒中药。现代研究表明半夏毒性主要表现为强烈的剌激性，若炮制不当或服用生品会对其所接触的嘴唇、咽喉、口腔、胃肠道粘膜产生强烈的刺激性，导致针刺样的刺痛感和口舌肿胀、咽喉刺痛甚至失音，呕吐、腹泻等[1]。中医临床上半夏中毒用生姜解毒。传统中医理论认为：“半夏性畏生姜，用之以制其毒，功益彰”[2]。梁陶弘景《本草经集注》中记载“半夏毒，用生姜汁，煮干姜汁并解之”[3]。

1.毒性物质基础

关于半夏中刺激性成分的观点主要集中在以下几个方面：（1）认为半夏的主要刺激性成分是不溶于水、有机溶剂，同时经过加热煎煮也不能被破坏的草酸钙针晶，并认为结合了凝集素蛋白的草酸钙针晶是半夏刺激性的物质基础，是由于大量的、极细长并质地坚硬草酸钙针晶直接刺激黏膜细胞，导致细胞损坏，产生大量的炎症介质，从而引起刺激疼痛并产生炎性反应。这是当前的主要论点。（2）认为半夏中含有对黏膜有强烈刺激性和辛辣味的成分为2，5 -二羟基苯乙酸（尿黑酸）及其葡萄糖苷，并认为苷的刺激性比游离酸强。（3）认为3，4-二羟基苯甲醛（原儿茶醛）是半夏的主要刺激性成分，并认为其葡萄糖苷是半夏辣味的本质。（4）认为半夏中刺激皮肤及黏膜的物质是类似原白头翁素的成分，并认为《备急千金方》采用炮法去毒，是因高温

破坏了白头翁素类成分而降低毒性。宋代灰裹法是采用吸附的方法除去鲜半夏的部分

有毒物质。（5）认为半夏的毒性成分为甾醇类、辛辣醇和生物碱，不溶或难溶于水，不能单独被水漂、姜汁浸所破坏，也不能在100 ℃加热3 h完全破坏。

2.不良反应

生半夏或炮制不当的半夏会对其所接触的嘴唇、口腔、咽喉及胃肠道黏膜产生强烈的刺激性，导致一系列不良反应。临床研究报道，半夏不良反应主要包括口腔及咽喉黏膜炎症症状（如口腔和舌咽麻木肿痛、流涎、张口困难、咽喉刺痛甚至失音）、消化道症状（如胃部不适、恶心呕吐、腹泻）及其他如心悸、气促、胸部压迫感、视物不清、肺部啰音、心音低钝、紫绀、昏迷、瞳孔散大、膝腱反射减退等不良反应。严重者出现喉头水肿以致呼吸困难，甚至窒息或死亡; 或并发急性肺水肿、左心衰竭、心律失常、休克、呼吸中枢麻痹而死亡。另有报道，半夏可引起职业性哮喘。

3.毒理研究

3.1急性毒理实验

半夏浸膏对小鼠腹腔注射 1 次，半数致死量（LD

50

）为 325 mg /kg［4］。陆永辉等［5］对半夏全组分、水提组分和醇提组分进行小鼠急性毒性比较研究，发现半夏全组分的最大给药量（MLD）为34.8 g / kg，水提组分的最大给药量为 300 g / kg，醇提组分的最大耐受量（MTD）为 99.2 g /kg，分别相当于临床70 kg 人每公斤体重日用量的 270.7 倍、2333.3 倍和771.6 倍。故半夏药材具有一定毒性，且半夏醇提组分毒性大于水提组分及全组分，在给药后出现腹泻、抽搐、呼吸麻痹等症状。杨守业

等［6］的实验结果显示，小鼠灌胃生半夏混悬液的 LD

50

为 42.7 g /kg。生半夏各组均显著地抑制小鼠体重增长，且各组均有死亡。此外，吴皓等［7］研究发现: 半夏草酸钙

针晶腹腔注射的 LD

50为16.42 mg / kg，生半夏混悬液的 LD

50

为 3450 mg / kg，草

酸钙针晶的毒性是半夏生品的 210 倍。

3.2长期毒性实验

生半夏混悬液9、4.5、2.25 g/kg及制半夏混悬液9 g/kg分别小鼠灌胃给药,结果制半夏组未见毒性,对小鼠体重亦无影响,而生半夏各组均显著地抑制小鼠体重增长,且各组均有死亡,对肝、肾功能虽无明显影响,但肾指数明显增高,提示生半夏较长时间给药后能引起肾脏代偿性增大,生半夏引起中毒的靶器官主要是肝、肠和肾脏,病理学检查未见明显病理形态学改变。半夏浸膏兔每天灌胃0.5 g,连续40 d,一般情况良好,体重增加。剂量加倍,多数兔有腹泻,半数兔于20 d内死亡[8]。

3.3特殊毒性实验

3.3.1炎症刺激性毒性研究

大量的临床观察和药理实验都表明，半夏对于黏膜（胃、肠、眼、咽喉）的强烈刺激作用是其毒性最主要的表现。半夏的刺激性表现类似于炎症反应，包括充血、肿胀、水疮、渗出液增多，小鼠腹腔注射疼痛反应明显。吴皓等［9］通过对小鼠腹腔注射半夏粉末及使用鲜半夏汁对小鼠足皮下注射发现，半夏可使炎症介质PGE2含量急剧增高。小鼠扭体实验和家兔眼结膜致炎反应实验结果显示，生半夏和不同炮制方式的三种半夏均有较明显刺激性，导致家兔眼结膜水肿、水疱、眼睑轻度外翻［10-11］。

另外，也有报道显示半夏可因刺激消化道黏膜引起家鸽呕吐［12-13］，因刺激声带黏膜而导致失音［14］。张小平等［15］提及，人口尝生半夏，口中强烈麻舌和刺激感，30分钟后症状消失。

目前对半夏的刺激性成分（草酸钙和原儿茶醛）的研究还存在争议，毒性的物质基础尚不明确。较为一致的说法认为，其致毒成分主要是半夏凝集素蛋白。朱法根等［16］的实验证明了半夏凝集素蛋白具强烈的致炎作用。

3.3.2生殖毒性研究

关于半夏的生殖毒性，历代医家说法不一，部分医家认为“孕妇忌半夏”，更有因其生殖毒性而在临床用于抗早孕的记载; 但也有医家则在其治疗妊娠恶阻的方中应用了半夏。究竟半夏对于生殖有无毒性，其毒性如何，自古以来没有定论。直至今

日，半夏是否为临床妊娠禁忌药仍存在争议。学者对于半夏的生殖毒性各有观点，一些学者认为生半夏及其炮制品具有明显的生殖毒性且具有遗传毒性。熊素芳等［17-18］通过观察腹腔注射生半夏及其炮制品的妊娠小鼠以及骨髓细胞染色体分析技术观测，认为生半夏及其炮制品对胎鼠均具有致畸作用，其中以生半夏最严重。杨守业等［19］通过对妊娠大鼠、小鼠及家兔的研究，证实生半夏及不同炮制方式的三种半夏对妊娠母鼠及胚胎均有非常显著的毒性（引起孕鼠阴道流血、胚胎早期死亡数增加、胎儿体重显著降低），对妊娠家兔母体无影响，但对其胚胎毒性显著［20］。王小红等［21］的实验结果显示，低剂量姜半夏即具有 DNA 损伤效应，不仅能致母体细胞遗传物质的改变，而且还可通过胎盘屏障对胎儿细胞有诱变作用。但也有学者得到了不同的结果。杨守业等［22］观察到半夏对妊娠家兔及大鼠、小鼠的生殖毒性后，继续观察半夏诱发的小鼠骨髓嗜多染红细胞微核出现率，结果并不升高; 人体外周血培养淋巴细胞姐妹染色单体交换试验也无法证实半夏汤剂对 DNA 的损伤和修复过程存在影响。王华江等［23-24］通过进行细胞遗传学分析实验，发现姜半夏水煎剂对小鼠骨髓细胞和豚鼠肝细胞的染色体畸变均无作用，认为姜半夏可能不是染色体断裂剂。林玉贞等［25］分别用成人每日汤剂常用剂量的48 倍、24 倍、12 倍的姜半夏煎液给受孕小鼠灌胃，孕鼠的胚胎及子鼠的生长发育均受到明显影响。

3.3.3中枢神经系统毒性研究

生半夏对中枢神经系统的麻痹作用研究较少，其物质基础尚不明确。《中药大辞典》［26］中记载，半夏水溶成分经醋酸铅沉淀后物质，能引起蛙及小鼠骨胳肌痉挛和瞳孔散大，滤液则能引起蛙中枢性及箭毒样骨骼肌松弛作用。

3.3.4安全药理学实验

生半夏混悬液、生半夏汤与制半夏汤小鼠分别灌胃给药,剂量均为100 g/kg,每3 h 1次,共5次,观察1周,末见任何不良反应,结果表明,制半夏比生半夏的毒性明显降低,与生半夏混悬液相比,生半夏汤的毒性也大大降低,表明加热或炮制对生半夏有解