乌司他丁的药理特性及临床应用 ppt课件
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不会被重吸收：
Bikunin穿过肾小球基底膜后，在近端肾小管 上皮细胞的溶酶体中积聚，不会被重吸收
9
结构 功能
乌司他丁的结构及功能
O-硫酸软骨素糖链：
与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制 炎性细胞因子释放
激活尿激酶
Kunitz基团C端K区 ：抑制多种水解酶
糖蛋白，2个糖基 化位点
143个氨基酸组成 2个kunitz结构域 2条糖链
Ken-Ichiro Inoue, et al, Exp Biol Med 230:281–287, 2005 Ken-Ichiro Inoue, et al, Mol Pharmacol 67:673–680, 2005
乌司他丁作用特点
有效抑制多种酶活性 多途径抑制过度炎症
人体内源性蛋白，抑制过度炎 症的同时保护组织脏器
炎症时，尿中的达到200mg/L，血浆里的游离Bik浓 度达到20mg/L，并与炎性生物标记正相关
超过98%的血浆中的乌司他丁是以前体形式 (间-α-抑制剂（IαI）和前-α-抑制剂(PαI))存 在，肝脏是前体主要的合成场所
6
简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
• 机体产生炎症时，会激发前体转化成乌司他丁，产生的乌司他丁抑制炎症 反应，属于人体先天免疫活性能力的一部分 • 免疫抑制的病人，比如AIDS、化疗后WBC抑制，机体产生炎症时一般 Bikunin不增加
对3名健康成年男性静脉给药：
5分钟后测定血浆放射性，测得体内残留量： 给药3小时后分别为：10.6%、9.5%、
12.2% 给药7小时后分别为：6.3%、4.6%、4.9% 给药后24小时为1~3% PD-10凝胶过滤法测定血浆半衰期： 第一相（3小时内）半衰期为33分钟 第二相（3-7小时内）半衰期为2小时 7小时后，血浆中存1%残留 回收实验表明，静脉注射后： 5小时，尿中放射活性为30-55% 48小时，尿中放射活性达82-96%
LPS刺激下，中性粒细胞释放TNF-a/IL-1β显著升高，乌司他丁对TNF-a/IL-1β释放有明显抑
制作用，并呈剂量相关性
12
乌司他丁（UTI）对丝氨酸蛋白酶的作用
14
乌司他丁缺陷动物，各器官组织损伤明显加 重
lung
kidney
liver
(A) UTI缺陷 鼠注射LPS； (B) 自然野生鼠注射LPS； (C) UTI缺陷鼠注射对照剂; (D) 自然野生鼠注射对照剂
炎症反应期间 释放的丝氨酸 蛋白酶
抑制
乌司他丁
（UTI）
7
代谢
乌司他丁抗炎及快速的清除特性 保证了机体维持自身的修复和痊愈机制
瑞典Lund Mairo大学对3名健康男性志愿者（35-43岁） 静脉注射碘125标记（I125）UTI
日本厚生省公布的原研企业日本持田制药株式会社审批 资料文献，30×104UTI溶解于10ml生理盐水，3分钟内
细胞 缺氧
微循环障 碍组织灌
注不足
过度炎 症反应
内皮细 胞损伤
毛细血 管渗漏
凝血 激活
21
临床 疗效
急性循环衰竭（ACF）与休克、分类及病因
5
简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁 （Bikunin）浓度<7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的 浓度<2.5mg/L
免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到 Bikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、 大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘 膜、大肠和阑尾等
18
乌司他丁从粗品到制剂
乌司他丁粗品
乙醇沉淀
纯化
乌司他丁原料药
乌司他丁制剂
包装
灌装/封盖
配液
Biblioteka Baidu
临床 疗效
乌司他丁说明书
20
临床 疗效
急性循环衰竭的病理生理
各种原因（如严重感染、脓毒 症、创伤、急性心梗等）
PAMPs或DAMPs*
器官功能衰竭 患者死亡
*PAMPs：病原体相关分子模式 DAMPs：损伤相关分子模式
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
X Ca+
TNF-a
TNF-a NF-кB/Egr-1活化
TNF-a
X
TNF-a/IL-1ß
X
TNF-a Ca2+ TNF-a
Ca2+
11
作用 机制
乌司他丁明显抑制TNF-a/IL-1β的释放
大鼠骨髓或人体血液分离的中性粒细胞
用对照液或不同浓度乌司他丁培养１小时，再用或不用LPS（内毒素）培养90分钟，用 ELISA法检测TNF-a/IL-1β水平。
乌司他丁的药理特性及临床应用
乌司他丁的药理特性及临床应用
致病因素
炎症反应威胁人类健康
炎症细胞
大量炎症介质 和细胞毒素
瀑布效应
恶性循环
机体代谢及器 官功能障碍
死亡
3
目录
1 乌司他丁药理特性 2 乌司他丁的临床适应证 3 乌司他丁的安全性及量效关系
4
目录
1 乌司他丁药理特性 2 乌司他丁的临床适应证 3 乌司他丁的安全性及量效关系
3小时内血药浓度呈直线下降， 清除半衰期约为40分钟
单位：分钟 8
排泄
乌司他丁狭长的分子结构和低分子量 确保在肾中的快速滤过
狭长的分子结构：
Bikunin是一个长链分子，通过肾脏主要经肾 小球滤过，可在肾中快速的清除，滤过速度 是白蛋白的80倍
低分子量：
由于片段大小和糖基化程度不同，Bik的大 小可从3kDa-70kDa不等，由弹性蛋白酶释 放出的Bik平均分子量主要是30kDa ，不同 的测定方法，所获得的表观分子量不同
16
目录
1 乌司他丁药理特性 2 乌司他丁的临床适应证 3 乌司他丁的安全性及量效关系
17
乌司他丁的发现及药品的研制
1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI）
1985年首先在日本上市（ulinastatin) 1993年广东天普公司成功研制乌司他丁原料药出口 1999年8月“天普洛安”（乌司他丁制剂）中国上市
对热稳定，对酸稳定
N-端寡聚糖链：
调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞 的结合力，防止肾细胞坏死
通过唾液酸调节血细胞凝集
KunitzN端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶
10
作用 机制
乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+
刺激因子
Ca2+
X Ca2+
Ca2+
抑制钙内流，阻断信号转 导，减少TNF-a/IL-1ß产生
Bikunin穿过肾小球基底膜后，在近端肾小管 上皮细胞的溶酶体中积聚，不会被重吸收
9
结构 功能
乌司他丁的结构及功能
O-硫酸软骨素糖链：
与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制 炎性细胞因子释放
激活尿激酶
Kunitz基团C端K区 ：抑制多种水解酶
糖蛋白，2个糖基 化位点
143个氨基酸组成 2个kunitz结构域 2条糖链
Ken-Ichiro Inoue, et al, Exp Biol Med 230:281–287, 2005 Ken-Ichiro Inoue, et al, Mol Pharmacol 67:673–680, 2005
乌司他丁作用特点
有效抑制多种酶活性 多途径抑制过度炎症
人体内源性蛋白，抑制过度炎 症的同时保护组织脏器
炎症时，尿中的达到200mg/L，血浆里的游离Bik浓 度达到20mg/L，并与炎性生物标记正相关
超过98%的血浆中的乌司他丁是以前体形式 (间-α-抑制剂（IαI）和前-α-抑制剂(PαI))存 在，肝脏是前体主要的合成场所
6
简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
• 机体产生炎症时，会激发前体转化成乌司他丁，产生的乌司他丁抑制炎症 反应，属于人体先天免疫活性能力的一部分 • 免疫抑制的病人，比如AIDS、化疗后WBC抑制，机体产生炎症时一般 Bikunin不增加
对3名健康成年男性静脉给药：
5分钟后测定血浆放射性，测得体内残留量： 给药3小时后分别为：10.6%、9.5%、
12.2% 给药7小时后分别为：6.3%、4.6%、4.9% 给药后24小时为1~3% PD-10凝胶过滤法测定血浆半衰期： 第一相（3小时内）半衰期为33分钟 第二相（3-7小时内）半衰期为2小时 7小时后，血浆中存1%残留 回收实验表明，静脉注射后： 5小时，尿中放射活性为30-55% 48小时，尿中放射活性达82-96%
LPS刺激下，中性粒细胞释放TNF-a/IL-1β显著升高，乌司他丁对TNF-a/IL-1β释放有明显抑
制作用，并呈剂量相关性
12
乌司他丁（UTI）对丝氨酸蛋白酶的作用
14
乌司他丁缺陷动物，各器官组织损伤明显加 重
lung
kidney
liver
(A) UTI缺陷 鼠注射LPS； (B) 自然野生鼠注射LPS； (C) UTI缺陷鼠注射对照剂; (D) 自然野生鼠注射对照剂
炎症反应期间 释放的丝氨酸 蛋白酶
抑制
乌司他丁
（UTI）
7
代谢
乌司他丁抗炎及快速的清除特性 保证了机体维持自身的修复和痊愈机制
瑞典Lund Mairo大学对3名健康男性志愿者（35-43岁） 静脉注射碘125标记（I125）UTI
日本厚生省公布的原研企业日本持田制药株式会社审批 资料文献，30×104UTI溶解于10ml生理盐水，3分钟内
细胞 缺氧
微循环障 碍组织灌
注不足
过度炎 症反应
内皮细 胞损伤
毛细血 管渗漏
凝血 激活
21
临床 疗效
急性循环衰竭（ACF）与休克、分类及病因
5
简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁 （Bikunin）浓度<7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的 浓度<2.5mg/L
免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到 Bikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、 大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘 膜、大肠和阑尾等
18
乌司他丁从粗品到制剂
乌司他丁粗品
乙醇沉淀
纯化
乌司他丁原料药
乌司他丁制剂
包装
灌装/封盖
配液
Biblioteka Baidu
临床 疗效
乌司他丁说明书
20
临床 疗效
急性循环衰竭的病理生理
各种原因（如严重感染、脓毒 症、创伤、急性心梗等）
PAMPs或DAMPs*
器官功能衰竭 患者死亡
*PAMPs：病原体相关分子模式 DAMPs：损伤相关分子模式
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
X Ca+
TNF-a
TNF-a NF-кB/Egr-1活化
TNF-a
X
TNF-a/IL-1ß
X
TNF-a Ca2+ TNF-a
Ca2+
11
作用 机制
乌司他丁明显抑制TNF-a/IL-1β的释放
大鼠骨髓或人体血液分离的中性粒细胞
用对照液或不同浓度乌司他丁培养１小时，再用或不用LPS（内毒素）培养90分钟，用 ELISA法检测TNF-a/IL-1β水平。
乌司他丁的药理特性及临床应用
乌司他丁的药理特性及临床应用
致病因素
炎症反应威胁人类健康
炎症细胞
大量炎症介质 和细胞毒素
瀑布效应
恶性循环
机体代谢及器 官功能障碍
死亡
3
目录
1 乌司他丁药理特性 2 乌司他丁的临床适应证 3 乌司他丁的安全性及量效关系
4
目录
1 乌司他丁药理特性 2 乌司他丁的临床适应证 3 乌司他丁的安全性及量效关系
3小时内血药浓度呈直线下降， 清除半衰期约为40分钟
单位：分钟 8
排泄
乌司他丁狭长的分子结构和低分子量 确保在肾中的快速滤过
狭长的分子结构：
Bikunin是一个长链分子，通过肾脏主要经肾 小球滤过，可在肾中快速的清除，滤过速度 是白蛋白的80倍
低分子量：
由于片段大小和糖基化程度不同，Bik的大 小可从3kDa-70kDa不等，由弹性蛋白酶释 放出的Bik平均分子量主要是30kDa ，不同 的测定方法，所获得的表观分子量不同
16
目录
1 乌司他丁药理特性 2 乌司他丁的临床适应证 3 乌司他丁的安全性及量效关系
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乌司他丁的发现及药品的研制
1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI）
1985年首先在日本上市（ulinastatin) 1993年广东天普公司成功研制乌司他丁原料药出口 1999年8月“天普洛安”（乌司他丁制剂）中国上市
对热稳定，对酸稳定
N-端寡聚糖链：
调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞 的结合力，防止肾细胞坏死
通过唾液酸调节血细胞凝集
KunitzN端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶
10
作用 机制
乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+
刺激因子
Ca2+
X Ca2+
Ca2+
抑制钙内流，阻断信号转 导，减少TNF-a/IL-1ß产生