乌司他丁的药理特性及临床应用 ppt课件
注射用乌司他丁 PPT课件
第一阶段
对照组
治疗组
56.82%
53.19%
第二阶段
对照组
治疗组
38.3%
25.1%*
90天病死率（%）
98.23%
84.09%
52.CHE II下降（%） 30.90±43.97 38.26±39.58
23.1±40.8 29.6±47.3*
28天Marshall 下降（%） 36.48±43.95 30.98±62.03
32.3±46.9 37.5±65.5*
乌司他丁、α1胸腺肽联合治疗严重脓毒症,中华医学杂志，2007，87（7）：451-457
乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的 影响及疗效评价
• 重症脓毒症患者63例
• 随机分成对照组( Ⅰ组, n = 21) UTI 1万U/kg/d组( Ⅱ组, n = 21) UTI 2万U/kg/d组( Ⅲ组, n = 21)
• 治疗前及治疗后5d分别采外周血检测 TNF -α、IL 1β、IL - 10、MDA和SOD水平 并进行APACHEⅡ评分。 记录28 d病死率
倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期
乌司他丁2万U/kg/d有效抑制促炎因子, 上调抗炎因子
倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期
第二阶段： 342例，对照组167例，治疗组175例。 治疗方案：常规治疗基础上，UTI 20万U，tid， α1胸腺肽3.2mg/d，连续7天。
林洪远等，中华医学杂志，2007，87（7）：451-457
随着治疗剂量的调整，28天、90天的病 死率及APACHE II评分明显降低
项目
28天病死率（% ）
阻断SIRS发展是MODS 防治的关键
乌司他丁的药理特性及临床应用
KunitzN端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶
9
作用 机制
乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放
刺激因子
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
X X
抑制钙内流，阻断信号转 导，减少TNF-a/IL-1ß产生
Ca2+
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
Ca+
TNF-a
TNF-a TNF-a
NF-кB/Egr-1活化
98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁 （Bikunin）浓度<7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的 浓度<2.5mg/L
免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到 Bikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、 大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘 膜、大肠和阑尾等 炎症时，尿中的达到200mg/L，血浆里的游离Bik浓 度达到20mg/L，并与炎性生物标记正相关
13
组织蛋白酶
抑制中性粒细胞和 致病菌的活性
抑制中性粒细胞， 淋巴细胞和巨噬细 胞 抑制血液凝固
弹性蛋白酶 （弹性蛋白酶原） VII因子和X因子 激肽原酶 纤溶酶 （纤溶酶原） 凝血酶 （凝血酶原）
抑制激肽形成和血 管扩张
抑制血凝块溶解； 抑制恶性细胞入侵
裂解激肽原，激活激肽 （缓激肽和胰激肽）
降解纤维蛋白，使网聚血 细胞的纤维网（血块）解 聚 阻止PAR激活；抑制 使纤维蛋白原形成不溶性 血液凝固 的纤维蛋白 水解蛋白酶或细胞表面的 PAR
O-硫酸软骨素糖链：
与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制 炎性细胞因子释放 激活尿激酶
乌司他丁药理药效及相关药品简介.ppt
乌司他丁的构效关系
乌司他丁O－糖链与核内NF-κB
S. Kanayama ,Molecular structure and function analysis of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils, Cytokine 2008;42 :191–197
乌司他丁作用机制
乌司他丁对过度炎症反应的作用研究
抑制炎症中水解酶活性。 下调NF-κB。 抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少 TNF-α,IL-1,IL-6、IL-8,ICAM等炎症介质。 减少氧自由基
乌司他丁作用机制
乌司他丁改善循环灌注
在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、 通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。UTI抑制 kinins 形成，解除平滑肌异常扩张。
谢谢观赏 Thanks
乌司他丁药代动力学
• 健康正常男性30万单位／10ml静脉注射给 药后，3小时内血药浓度直线下降，清除半 衰期为40分钟；给药后6小时给药量的24 ％从尿中排泄。
• 呈一级动力学消除
一级动力学图
乌司他丁的药理效应
乌司他丁的主要药理作用
抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放 改善微循环，改善组织灌注
• 加贝酯(gabexatemesilate，GM)是70年代
日本研制的一种新的非肤类蛋白水解酶抑 制剂，商品名为Foy。它是国际上第一个用
于治疗胰腺炎的化学合成药物。具有分子
量小、无免疫原性的特点。临床上用于治
疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性发作、 术后急性胰腺炎等急性症状的改善。80年 代在德国、意大利等地区使用，GM又扩大 到治疗弥漫性血管内凝血(DIC)及急性出血 坏死性胰腺炎，疗效甚佳。
《乌司他丁用于临床常见危重症的专家共识(2023版)》解读PPT课件
抗炎作用
通过抑制炎症反应，乌司他丁可 减轻多器官功能障碍综合征的病
情。
个体化治疗
根据患者的具体病情和器官功能 状况，制定个体化的乌司他丁治 疗方案。同时，应注意监测患者 的生命体征和器官功能变化，及
时调整治疗方案。
04
临床案例分析与经验分享
成功案例介绍及效果评估
案例一
乌司他丁在急性胰腺炎治疗中的应用。通过早期、足量使 用乌司他丁，成功缓解患者炎症反应，降低器官损伤程度
探索乌司他丁的最佳用药 方案
针对不同危重症类型和患者群体，开展多中 心、大样本的临床研究，探索乌司他丁的最 佳用药方案，包括用药时机、剂量、疗程等
。
拓展其在更多危重症领域应用
要点一
拓展应用领域
要点二
开展联合用药研究
在现有研究基础上，进一步拓展乌司他丁在更多危重症领 域的应用，如急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、多器官功能 障碍综合征等。
适应症范围及使用方法
适应症范围
乌司他丁可用于治疗多种危重症，如脓毒症、重症胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征（ ARDS）等。
使用方法
乌司他丁一般采用静脉注射的方式给药，具体剂量和疗程需根据患者的病情和医生的建 议而定。
禁忌症与注意事项
禁忌症
对乌司他丁过敏的患者禁用；孕妇及哺乳期妇女慎用。
注意事项
在使用乌司他丁时，需密切监测患者的生命体征和病情变化；同时，要注意与其他药物的相互作用，避免不良反 应的发生。此外，对于危重症患者，乌司他丁仅作为辅助治疗手段，不能替代其他必要的治疗措施。
改善氧合
乌司他丁能够减轻肺部炎症反应，改善氧合功能，降低机械通气 时间和死亡率。
降低肺血管通透性
乌司他丁可抑制炎症反应，降低肺血管通透性，减少肺水肿的发 生。
乌司他丁临床应用
总结
乌司他丁具有精确的生物化学结构及明晰的抗炎、药理学机制
乌司他丁具有明确的器官保护作用；明显缩短脓毒症，重 症胰腺炎的住院时间，呼吸机支持时间，减轻症状，加速 好转；
乌司他丁毒性安全性良好，副作用发生率极低（0.8%）， 且均可在停药后消失；
乌司他丁疗效与剂量正相关； 乌司他丁是理想的ICU必备常用治疗药物。
长毒试验 连续腹腔注射4周 连续静脉注射4周
大鼠的无毒性剂量为50万单位/kg 犬的无毒性剂量为16万单位/kg
上市后研究
日本乌司他丁上市后研究数据显示：总病例8710例中，74例（0.8%）出 现副作用。主要为AST/ALT上升（0.4%），白细胞减少（0.2%），红疹 瘙痒等过敏症状（0.1%），腹泻等消化道症状（0.1%），血管痛等注射 部位异常（0.1%）
炎
症
具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。
在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNF-α 、IL-1β、IL-6、IL-8等
中性粒细胞脱颗粒释放弹性蛋白酶，损伤内皮细胞，使微循环血流淤滞， 组织坏死，造成器官功能损伤。
血管反应是炎症过程的中心环节。
炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染 性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有 的时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织 的炎症等等。
75 2,500
乌司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性 乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强
减少乌炎症司介他丁质膜及）溶稳酶定作体用酶释放
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+
乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果及炎症反应分析
乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果及炎症反应分析乌司他丁是一种广泛用于治疗重症肺炎的抗生素药物，它具有抑制细菌蛋白合成和抗菌活性的特点。
在临床上，乌司他丁被广泛应用于重症肺炎的治疗，具有显著的疗效。
本文将从乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果和炎症反应两个方面进行分析和探讨。
1. 乌司他丁的药理作用乌司他丁是一种广谱抗生素，可以抑制革兰氏阳性菌和阴性菌的生长，特别是对于厌氧菌具有良好的杀菌效果。
乌司他丁通过抑制细菌的蛋白合成过程，阻断了细菌的生长和繁殖，从而达到杀菌和抗菌的作用。
在治疗重症肺炎的过程中，乌司他丁可以有效清除病原体，减轻感染症状，促进患者康复。
2. 临床研究证据大量的临床研究表明，乌司他丁在治疗重症肺炎方面具有显著的疗效。
一项针对乌司他丁治疗社区获得性肺炎（CAP）的多中心研究显示，乌司他丁治疗组的治愈率显著高于对照组，且在细菌清除和临床症状缓解方面均表现出优势。
乌司他丁还被广泛用于医院获得性肺炎（HAP）和医院获得性呼吸机相关性肺炎（VAP）的治疗中，也取得了良好的临床效果。
3. 安全性和耐受性乌司他丁在临床上被广泛应用的其安全性和耐受性也得到了充分的验证。
临床研究表明，乌司他丁在治疗重症肺炎的过程中，不仅疗效显著，而且耐受性好，不良反应较少。
常见的不良反应包括恶心、腹泻、皮疹等，但在临床实践中很少见到严重不良反应的发生，且一般都能够通过对症处理缓解。
乌司他丁作为治疗重症肺炎的主要药物之一，具有显著的临床疗效，安全性和耐受性良好，是重症肺炎治疗中不可或缺的重要药物。
1. 炎症反应的机制重症肺炎是一种以肺实质感染和炎症反应为主要特征的疾病。
炎症反应是机体对抗病原体感染的重要方式，但过度的炎症反应也可能导致组织损伤和器官功能损害。
在重症肺炎患者中，炎症反应的失控往往是导致病情恶化和并发症发生的重要原因。
2. 乌司他丁对炎症反应的影响乌司他丁不仅具有抗菌活性，还具有一定的抗炎作用。
研究表明，乌司他丁可以通过抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应，从而保护肺组织免受炎症损伤。
全国年会课件：乌司他丁——脓毒症治疗的新希望？
全国年会课件：乌司他丁——脓毒症治疗的新希望？年会之一的任务就是讲座。
今年我的讲座之一就是“乌司他丁——脓毒症治疗的新希望？”我非常喜欢这个题目，因为我们在临床确实在使用该药时，而且是大剂量情况下成功的逆转了不少难治性感染性休克患者，而且效果令人印象深刻。
我知道，盲目地教唆别人使用非常规剂量是不对的。
但作为一件慎重的事情，尤其事关患者的生命和治疗结局，这就是一件值得讨论的事情，只要所基于的是科学与理性的分析。
我个人觉得，当前对乌司他丁的认识，存在不少错误的理解和引申，这影响了我们对该药的充分认知并影响对疗效的预计。
例如：1.乌司他丁仅是非特异性蛋白酶抑制剂乌司他丁确实是非特异性蛋白酶抑制剂，但不仅如此！在我看来，乌司他丁应该是蛋白酶抑制剂+膜稳定剂+炎性因子调节剂才对！简言之，从其独特的双kunitz结构中的O端和N端K区的抑酶，到O段糖链的膜稳定和N端糖链的对内皮细胞与各种炎性细胞结合力的等综合作用来看，应该是增效、广谱，这与其他有类似结构（多数是单kunitz结构）的货色是完全不同的！如果仅将认识停留在酶抑制剂时机是极其错误与存在偏倚的——如果低估的乌司他丁的这种“独特结构与抗炎抑酶功效”可真是对这个宝贝的侮辱。
2.乌司他丁常用于胰腺炎治疗是对淀粉酶酶类的抑制作用下图是乌司他丁对各种酶类抑制的50%抑制活性，值越低，则酶抑制作用更强。
可是你看到没有，其淀粉酶的抑制作用（2500）是对粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用（5.6）的1/500！这意味着什么？这说明，乌司他丁对胰腺炎的作用恐怕不是对淀粉酶或者其他酶类的抑制作用那么简单，而更可能是乌司他丁抑制了参与到胰腺炎的炎性细胞的激活以及对其释放的中性粒细胞相关炎性酶类的抑制！因此，如果指望乌司他丁降低淀粉酶不是不行，而更应该关注白细胞的激活，这才是乌司他丁真正有大作用的方向。
3.在胰腺炎治疗时，用了乌司他丁，就不要用生长抑素了！这又是一个错误的认识，生长抑素是抑制酶类分泌，乌斯他丁是对分泌的淀粉酶的水解，两个作用机理和靶点不一样，两者联用完全合理！4.外源性的乌司他丁，尤其大剂量使用副作用要考虑！有一定道理，但乌司他丁实际是机体自身合成的天然产物，无免疫原性，更没有抑肽酶这个早从市场撤离的产品的过敏报道，使用外源性乌司他丁要比多数其他常用药物安全。
乌司他丁在小儿先心病的应用 ppt课件
表2 两组患者不同时间点炎性因子及肺功能变化( n=40, x±s)
两组T1、T2、T3时间点IL-6、 TNF-α、MMP-9水平均明 显高于T 0 时间点, 观察组T1、 T2、T3时间点IL-6、TNF-α、 MMP-9水平均明显低于对 照组,(P<0.05)。 两组T1、T2、T3时间点OI明 显小于、 RI明显大于T0时 间点, 观察组T1、T2、T3时 间点OI明显高于对照组、 RI明显低于对照组 (均 P<0.05) 。
与CPB前相比，C组患儿T2和T3 两个时点Cd均有下降。其中C组 患儿T2Cd下降明显(P<0.05)。 组间比较，CPB后，Cd指标P组 和U组均优于C组(P>0.05),PU组 优于C组（P<0.05）
12
表4 四组患儿OI、RI、AaD02的变化(x±s)
T1：CPB前； T2：阻断升主动脉30min； T3：主动脉开放2h； T4：主动脉开放6h T5：主动脉开放24h
前列地尔和乌司他丁对小儿先天性心脏病体外循环后炎症反 应及肺损伤的影响
Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008 Nov 11;88(41):2893-7. 8
对象：58例择期行CPB下先天性心脏病矫治术患儿
方法：随机分为4组：对照组（C组，n=15）、前列地尔组(P 组, n=12)、乌司他丁组(U组, n=17)、前列地尔联合乌司 他丁组(PU组,n=14 ）。
先心病体外循环术后肺损伤情况及应用乌司他丁临
床效果分析
江苏省淮安市第一人民医院
J Clin Res,May 2017,Vol 34,№
22
乌司他丁在心胸外科围手术期的临床应用
对象：择期行心脏手术先天性心脏病患儿80例 方法：观察组（U组，n=40）CPB前10min予乌司他丁
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乌司他丁从粗品到制剂
乌司他丁粗品
乙醇沉淀
纯化乌司他丁原料药乌司他制剂包装灌装/封盖
配液
临床 疗效
乌司他丁说明书
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临床 疗效
急性循环衰竭的病理生理
各种原因（如严重感染、脓毒 症、创伤、急性心梗等）
PAMPs或DAMPs*
器官功能衰竭 患者死亡
*PAMPs：病原体相关分子模式 DAMPs：损伤相关分子模式
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简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁 （Bikunin）浓度<7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的 浓度<2.5mg/L
免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到 Bikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、 大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘 膜、大肠和阑尾等
不会被重吸收：
Bikunin穿过肾小球基底膜后，在近端肾小管 上皮细胞的溶酶体中积聚，不会被重吸收
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结构 功能
乌司他丁的结构及功能
O-硫酸软骨素糖链：
与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制 炎性细胞因子释放
激活尿激酶
Kunitz基团C端K区 ：抑制多种水解酶
糖蛋白，2个糖基 化位点
143个氨基酸组成 2个kunitz结构域 2条糖链
LPS刺激下，中性粒细胞释放TNF-a/IL-1β显著升高，乌司他丁对TNF-a/IL-1β释放有明显抑
制作用，并呈剂量相关性
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乌司他丁（UTI）对丝氨酸蛋白酶的作用
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乌司他丁缺陷动物，各器官组织损伤明显加 重
lung
kidney
liver
(A) UTI缺陷 鼠注射LPS； (B) 自然野生鼠注射LPS； (C) UTI缺陷鼠注射对照剂; (D) 自然野生鼠注射对照剂
对3名健康成年男性静脉给药：
5分钟后测定血浆放射性，测得体内残留量： 给药3小时后分别为：10.6%、9.5%、
12.2% 给药7小时后分别为：6.3%、4.6%、4.9% 给药后24小时为1~3% PD-10凝胶过滤法测定血浆半衰期： 第一相（3小时内）半衰期为33分钟 第二相（3-7小时内）半衰期为2小时 7小时后，血浆中存1%残留 回收实验表明，静脉注射后： 5小时，尿中放射活性为30-55% 48小时，尿中放射活性达82-96%
炎症时，尿中的达到200mg/L，血浆里的游离Bik浓 度达到20mg/L，并与炎性生物标记正相关
超过98%的血浆中的乌司他丁是以前体形式 (间-α-抑制剂（IαI）和前-α-抑制剂(PαI))存 在，肝脏是前体主要的合成场所
6
简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
• 机体产生炎症时，会激发前体转化成乌司他丁，产生的乌司他丁抑制炎症 反应，属于人体先天免疫活性能力的一部分 • 免疫抑制的病人，比如AIDS、化疗后WBC抑制，机体产生炎症时一般 Bikunin不增加
对热稳定，对酸稳定
N-端寡聚糖链：
调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞 的结合力，防止肾细胞坏死
通过唾液酸调节血细胞凝集
KunitzN端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶
10
作用 机制
乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+
刺激因子
Ca2+
X Ca2+
Ca2+
抑制钙内流，阻断信号转 导，减少TNF-a/IL-1ß产生
炎症反应期间 释放的丝氨酸 蛋白酶
抑制
乌司他丁
（UTI）
7
代谢
乌司他丁抗炎及快速的清除特性 保证了机体维持自身的修复和痊愈机制
瑞典Lund Mairo大学对3名健康男性志愿者（35-43岁） 静脉注射碘125标记（I125）UTI
日本厚生省公布的原研企业日本持田制药株式会社审批 资料文献，30×104UTI溶解于10ml生理盐水，3分钟内
3小时内血药浓度呈直线下降， 清除半衰期约为40分钟
单位：分钟 8
排泄
乌司他丁狭长的分子结构和低分子量 确保在肾中的快速滤过
狭长的分子结构：
Bikunin是一个长链分子，通过肾脏主要经肾 小球滤过，可在肾中快速的清除，滤过速度 是白蛋白的80倍
低分子量：
由于片段大小和糖基化程度不同，Bik的大 小可从3kDa-70kDa不等，由弹性蛋白酶释 放出的Bik平均分子量主要是30kDa ，不同 的测定方法，所获得的表观分子量不同
细胞 缺氧
微循环障 碍组织灌
注不足
过度炎 症反应
内皮细 胞损伤
毛细血 管渗漏
凝血 激活
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临床 疗效
急性循环衰竭（ACF）与休克、分类及病因
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
X Ca+
TNF-a
TNF-a NF-кB/Egr-1活化
TNF-a
X
TNF-a/IL-1ß
X
TNF-a Ca2+ TNF-a
Ca2+
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作用 机制
乌司他丁明显抑制TNF-a/IL-1β的释放
大鼠骨髓或人体血液分离的中性粒细胞
用对照液或不同浓度乌司他丁培养１小时，再用或不用LPS（内毒素）培养90分钟，用 ELISA法检测TNF-a/IL-1β水平。
16
目录
1 乌司他丁药理特性 2 乌司他丁的临床适应证 3 乌司他丁的安全性及量效关系
17
乌司他丁的发现及药品的研制
1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI）
1985年首先在日本上市（ulinastatin) 1993年广东天普公司成功研制乌司他丁原料药出口 1999年8月“天普洛安”（乌司他丁制剂）中国上市
Ken-Ichiro Inoue, et al, Exp Biol Med 230:281–287, 2005 Ken-Ichiro Inoue, et al, Mol Pharmacol 67:673–680, 2005
乌司他丁作用特点
有效抑制多种酶活性 多途径抑制过度炎症
人体内源性蛋白，抑制过度炎 症的同时保护组织脏器
乌司他丁的药理特性及临床应用
乌司他丁的药理特性及临床应用
致病因素
炎症反应威胁人类健康
炎症细胞
大量炎症介质 和细胞毒素
瀑布效应
恶性循环
机体代谢及器 官功能障碍
死亡
3
目录
1 乌司他丁药理特性 2 乌司他丁的临床适应证 3 乌司他丁的安全性及量效关系
4
目录
1 乌司他丁药理特性 2 乌司他丁的临床适应证 3 乌司他丁的安全性及量效关系