乌司他丁的药理特性及临床应用

KunitzN端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶
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作用 机制
乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放
刺激因子
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
X X
抑制钙内流，阻断信号转 导，减少TNF-a/IL-1ß产生
Ca2+
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
Ca+
TNF-a
TNF-a TNF-a
NF-кB/Egr-1活化

98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁 （Bikunin）浓度<7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的 浓度<2.5mg/L

免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到 Bikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、 大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘 膜、大肠和阑尾等 炎症时，尿中的达到200mg/L，血浆里的游离Bik浓 度达到20mg/L，并与炎性生物标记正相关
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组织蛋白酶
抑制中性粒细胞和 致病菌的活性
抑制中性粒细胞， 淋巴细胞和巨噬细 胞 抑制血液凝固
弹性蛋白酶 （弹性蛋白酶原） VII因子和X因子 激肽原酶 纤溶酶 （纤溶酶原） 凝血酶 （凝血酶原）
抑制激肽形成和血 管扩张
抑制血凝块溶解； 抑制恶性细胞入侵
裂解激肽原，激活激肽 （缓激肽和胰激肽）
降解纤维蛋白，使网聚血 细胞的纤维网（血块）解 聚 阻止PAR激活；抑制 使纤维蛋白原形成不溶性 血液凝固 的纤维蛋白 水解蛋白酶或细胞表面的 PAR
O-硫酸软骨素糖链：

与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制 炎性细胞因子释放 激活尿激酶
Kunitz基团C端K区 ：抑制多种水解酶

糖蛋白，2个糖基 化位点 143个氨基酸组成 2个kunitz结构域 2条糖链
对热稳定，对酸稳定


N-端寡聚糖链：

调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞 的结合力，防止肾细胞坏死 通过唾液酸调节血细胞凝集
乌司他丁的药理特性及临床应用
炎症反应威胁人类健康
致病因素
炎症细胞
大量炎症介质 和细胞毒素 瀑布效应
恶性循环
机体代谢及器 官功能障碍
死亡
2
目
录
1
乌司他丁药理特性
2
乌司他丁的临床适应证
3
乌司他丁的安全性及量效关系
3
目
录
1
乌司他丁药理特性
2
乌司他丁的临床适应证
3
乌司他丁的安全性及量效关系
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简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
超过98%的血浆中的乌司他丁是以前体形式 (间-α -抑制剂（Iα I）和前-α -抑制剂(Pα I))存 在，肝脏是前体主要的合成场所
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简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
•
机体产生炎症时，会激发前体转化成乌司他丁，产生的乌司他丁抑制炎症
反应，属于人体先天免疫活性能力的一部分
•
免疫抑制的病人，比如AIDS、化疗后WBC抑制，机体产生炎症时一般
胰蛋白酶（胰蛋白酶原）或 阻止PAR激活 胰凝乳蛋白酶（凝乳蛋白酶
乌司他丁缺陷动物，各器官组织损伤明显加重
lung
kidney
(A) UTI缺陷 鼠注射LPS； (B) 自然野生鼠注射LPS；
liver
(C) UTI缺陷鼠注射对照剂;
(D) 自然野生鼠注射对照剂
Ken-Ichiro Inoue, et al, Exp Biol Med 230:281–287, 2005 Ken-Ichiro Inoue, et al, Mol Pharmacol 67:673–680, 2005
低分子量：

由于片段大小和糖基化程度不同，Bik的大 小可从3kDa-70kDa不等，由弹性蛋白酶释 放出的Bik平均分子量主要是30kDa ，不同 的测定方法，所获得的表观分子量不同
不会被重吸收：

Bikunin穿过肾小球基底膜后，在近端肾小管 上皮细胞的溶酶体中积聚，不会被重吸收
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结构 功能
乌司他丁的结构及功能

PD-10凝胶过滤法测定血浆半衰期：

回收实验表明，静脉注射后：

3小时内血药浓度呈直线下降， 清除半衰期约为40分钟
单位：分钟 7
排泄
乌司他丁狭长的分子结构和低分子量 确保在肾中的快速滤过
狭长的分子结构：

Bikunin是一个长链分子，通过肾脏主要经肾 小球滤过，可在肾中快速的清除，滤过速度 是白蛋白的80倍
5分钟后测定血浆放射性，测得体内残留量：

给药3小时后分别为：10.6%、9.5%、 12.2% 给药7小时后分别为：6.3%、4.6%、4.9% 给药后24小时为1~3% 第一相（3小时内）半衰期为33分钟 第二相（3-7小时内）半衰期为2小时 7小时后，血浆中存1%残留 5小时，尿中放射活性为30-55% 48小时，尿中放射活性达82-96%
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乌司他丁（UTI）对丝氨酸蛋白酶的作用
胰蛋白酶家族 蛋白酶亚组（无活性形式） 乌司他丁（UTI）的 作用
蛋白酶的分子作用机制 白细胞中的溶菌酶，裂解 致病细胞的蛋白
水解血管壁上和结缔组织 的弹性蛋白；裂解致病原 细胞的蛋白 在凝血过程中引起凝血酶 原裂解为凝血酶
蛋白酶的生物学或病理学作用
中性粒细胞的溶酶体酶，清除 致病原；胞的溶酶体酶，清除 致病原；在慢性炎症中破坏细 胞和结缔组织 间接导致血小板聚集、内皮细 胞增殖 激肽原酶的释放导致激肽生成， 使血管扩张，更多血流进入感 染部位 凝血是组织再生的一个部分； 肿瘤细胞侵袭由边界细胞的纤 溶酶诱导 导致血小板聚集和内皮细胞增 殖 蛋白质的降解，在慢性炎症中 所有细胞都会释放（这种
Bikunin不增加
炎症反应期间 释放的丝氨酸 蛋白酶
抑制
乌司他丁 （UTI）
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代谢
乌司他丁抗炎及快速的清除特性 保证了机体维持自身的修复和痊愈机制
日本厚生省公布的原研企业日本持田制药株式会社审批 资料文献，30×104UTI溶解于10ml生理盐水，3分钟内 对3名健康成年男性静脉给药：
瑞典Lund Mairo大学对3名健康男性志愿者（35-43岁） 静脉注射碘125标记（I125）UTI
X X
TNF-a
Ca2+
TNF-a/IL-1ß
TNF-a
Ca2+
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作用 机制
乌司他丁明显抑制TNF-a/IL-1β的释放

大鼠骨髓或人体血液分离的中性粒细胞 用对照液或不同浓度乌司他丁培养１小时，再用或不用LPS（内毒素）培养90分钟，用 ELISA法检测TNF-a/IL-1β水平。 LPS刺激下，中性粒细胞释放TNF-a/IL-1β显著升高，乌司他丁对TNF-a/IL-1β释放有明 显抑制作用，并呈剂量相关性