银杏内酯

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百裕制药简介
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百裕制药--创新研发、安全生产、健康可持续发展
公司基本情况
• 公司创建于2005 年，注册资金 1000万元 现有员工600余人， 其中科技管理人员 60余人，硕士研 究生20人，本科 及大专以上学历 400余人 • • 四川省成长型中小
生产质量体系
• 加强质量管理体系 建设，确保产品质 量 • 加强技术攻关，优 • •
•有7项相关专利群保护
• 获奖
•获得国家中药重大项目科技奖 •获得国家中药十二五规划的重大支持 •中国中药走向世界的主要产品
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百裕银杏内酯注射液申报历程
•历程
1999年，临床前立题研究启动； 2003年，获得临床批件； 2004年，申请了的国内第一个用途专利； 2005年，启动I期临床； 2006年，启动了II＆III期临床； 2011年，取得新药证书及试生产批件； 2012年，启动IV临床；
银杏内酯A、B、C为血小板活化因子（PAF）拮抗剂，其中银杏内酯B的作用最强。 可以辅助白果内酯从多途径、多靶点阻止缺血瀑布




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白果内酯治疗心血管疾病的药理基础
抗自由基【1-2】 白果内酯能显著减少了自由基诱导的Bax高度，caspase-3的激活；并能提高细胞内SOD和 CAT的活性。 抗缺氧【3-5】 白果内酯通过上调线粒体细胞里还原型辅酶Ⅰ脱氢酶基因的表达和通过减少 4 相呼吸，增加 线粒体呼吸调节比率阻止氧化磷酸化的解偶联，从而增加ATP水平。 抗血小板聚集【16-17】 白果内酯通过抑制巨噬细胞一氧化氮合成酶介导的NO的过量产生 而达到抗血栓形成、抗血 小板聚集作用。 舒张血管【19-22】 白果内酯能抑制心肌细胞收缩力、舒张血管、降低血压。对年老者，随年龄增长舒张血管作 用呈上升趋势。 保护心肌细胞【23-25】 即使在急性缺血时，白果内酯仍对动作电位和心肌细胞离子电流产生积极作用；可以保护心 肌细胞免受溶血磷脂胆碱（LCP）诱导的损伤。在动物模型上也有心肌保护效果 。



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银杏内酯（A、B、C）治疗心血管疾病的药理基础
源自文库






抗缺氧【6-9】 银杏内酯对心肌缺血犬血流动力学和心肌氧代谢具有一定的改善作用，其提高缺血耐受与通 过p42/p44 MAPK通路、 PI3K/Akt/GSK-3 通路上调HIF-1α蛋白，激活相关信号通路有关。银杏 内酯B对细胞内氧化应激作用与Nox4表达的下调有关。 抗动脉粥样硬化【10-11】 银杏内酯 B能够有效地减轻或延缓 ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化的进展，能降低血清 CRP 含量，有效抑制主动脉 VCAM-1 mRNA 表达。 其抑制动脉粥样硬化的效果与抑制 PI3K 通道的活化相关。 保护血管内皮细胞【12-14】 银杏内酯 B可显著减轻H/R对内皮细胞的损伤,其作用是通过eNOS-NO途径，通过抑制ROS 介导的ERK2激酶及转录因子AP-1的表达而实现。并呈剂量依赖性抑制氧化低密度脂蛋白诱导 的脐静脉内皮细胞组织因子蛋白活性和 mRNA 的表达 。 抗血小板聚集【15-18】 抑制巨噬细胞一氧化氮合成酶介导的NO的过量产生而达到抗血栓形成、抗血小板聚集作用。 对胶原、二磷酸腺苷诱导的血小板活化有不同的调节机制。 保护心肌细胞【26-27】 银杏内酯B对过氧化氢致心肌细胞损伤有保护作用 ,机理与其抑制脂质过氧化和提高细胞内 钠钾泵活力的作用有关，并对大鼠心肌细胞凋亡具有保护作用。 抗钙超载【28-29】 银杏内酯B能抑制细胞内游离钙浓度的升高 并上调钙结合蛋白D28k mRNA的表达。
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银杏内酯A、B、C
抗血小板作用 银杏内酯是迄今为止自然界存在的生理活性最强的血小板活化因子（PAF）拮抗剂，银杏 内酯B的作用最强【55】。 银杏内酯A和银杏内酯C可以协同银杏内酯B【56】。 银杏内酯的抗血小板作用机制不同于阿司匹林（由TXA2介导），也不同于氯吡格雷（波 利维）和噻氯匹定（抵克力得）（ADP受体拮抗剂）。 抗炎作用和免疫调节作用 银杏内酯B的抗炎、PAF作用与NF-κB、OX-LDL、NO有关【51-52】。 银杏内酯A、银杏内酯B和白果内酯能抑制巨噬细胞一氧化氮合成酶介导的NO的过量产生 【9】 。 白果内酯和银杏内酯在调解CYP基因表达和酶活性的作用不同【7】。 抗氧化作用 银杏内酯的抗氧化、抗缺氧作用与上调HIF-1α的表达有关【49，52，54】。 抗兴奋性氨基酸毒性 银杏内酯 B抗兴奋性氨基酸 释放 【53】，白果内酯>银杏内酯C【25】。 银杏内酯B、白果内酯可以阻滞5-羟色胺A受体通道【38】。 银杏内酯B抗细胞调亡【46-47】与引起脑源性神经营养因子上调密切相关。 银杏内酯A、银杏内酯B能影响细胞代谢（CYP）【48】。 银杏内酯B治疗成人偏头痛已经临床证明，且不是安慰剂作用【57-59】。
专利研发体系
从2006年起公司开 始申请专利保护及 创建驰名商标 对众多的研究成果 已或正在申请专利 保护 利用5-10年的时间 将年营业收入的1020%用于研究开发 • • 建立规模达500人的 研究院 计划建成一个占地 500亩，集合医药研 发和生产基地等一 体的的现代化医药 产业园
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化生产流程，努力
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银杏总内酯是国际公认的银杏叶最重要的药效学活性成分
银杏总内酯是国际公认的银杏叶中最重要的药效成分 Angew Chem Int Ed Engl （IF：11.829）银杏内酯和白果内酯是银 杏叶提取物（含6%银杏总内酯）中最独特的成分，可以部分解释银 杏叶提取物的神经调节特性【1】。 因此，2008年，美国药典将银杏叶制剂中的银杏总内酯含量由6%提 高到12% 明确的分子式结构 分子量为400，易透过血脑屏障。
• 历程
2011年，10月获得生产批件 2012年，取得生产转正 2012年，4月正式上市销售 2012年，8亿 2013年，……
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银杏内酯与银杏叶提取物的提取纯化比较
银杏叶提取物：
（6步法）
银杏内酯： （36步法）
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银杏内酯与银杏叶提取物的获得
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银杏内酯注射液的质量标准
质量标准高 如：有效成分含量高达99%；杂质银杏酸含量不大于1ppm等。 质量标准全 25个核心检测指标。 检测时限长 一个检测周期最少需用时50个工作日。
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银杏内酯和银杏黄酮药理作用
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白果内酯：银杏总内酯的主要有效成分及核心成分
具有类神经营养因子作用[2-4] 能调节组织能量代谢 影响细胞色素CYP【5-8】 影响ATP【9-10】 保护线粒体【11-13】 保护神经元免受氧化应激 白果内酯可以启动血红素氧化酶的信号通路，从而对血红素氧化酶进行调控。而血红素氧 化酶在中枢神经的保护功能和调节中扮演着十分重要的角色。 白果内酯有很强的生物活性，具有促进神经生长的作用，可防止脑细胞线粒体氧化应激引 起的功能改变。 白果内酯在兴奋毒性和缺血时具有神经保护效应 抑制兴奋性神经介质释放【14-20，25，27】 抗自由基【22-23，4】 抗细胞凋亡和死亡【20，22，24】 具有防止脑、脊髓神经脱髓鞘作用 抗血小板聚集（PAF拮抗剂）【29-31】 改善微循环【32-34
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百裕银杏内酯注射液产品介绍
【药品名称】 通用名称：银杏内酯注射液 【成份】 主要成分为白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C等，辅料为甘油、乙醇。 【性状】 本品为无色或浅黄色澄明液体。 【功能主治】 活血化瘀，通经活络。用于中风病中经络（轻中度脑梗塞）恢复期淤血阻络 症，症见半 身不遂，口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木等。 【规格】每支装2ml（含萜类内酯10mg） 【用法用量】 静脉滴注。一次5支（10ml），临用前将药物缓缓加入到0.9%氯化钠注射液250ml 或5%葡 萄糖注射液250ml中稀释，缓慢静脉滴注，一日1次，用药期间需严格控制滴速，滴注速度不高于每分钟 40~60滴。疗程为14天。 【不良反应】 1、少数患者用药后可出现轻度眩晕、头痛、眼发涩发干、恶心、呕吐，胃脘胀满等。 2、个别患者用药后可出现中度面潮红，面唇发麻等。 【禁忌】 1、对本品或银杏类制剂有过敏或严重不良反应病史者禁用。 2、本品含有乙醇、甘油，对乙醇（酒精）、甘油过敏者禁用。 3、孕妇及哺乳期妇女禁用。 【药物相互作用】 本品尚无药物相互作用相关研究，因此，严禁混合配伍，谨慎联合用药。
3.1% 2.9%
70.0%
48%
5% 1%
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产品实验室检查及外观性状对比
普通银杏注射液：有效成分含量低，杂质 含量过高
银杏内酯注射液：有效成份清楚，作用机制 明确，杂质可控
白果内酯
银杏内酯B 银杏内酯C 银杏内酯A
普通银杏叶提取物注射液
银杏内酯注射液
有效成分含量
高则临床疗效提高；杂质成分含量低则安全性提高
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百裕银杏内酯注射液专利情况
•已获得国家发明专利2项
•专利名称：一种银杏内酯的药物组合物，专利号：ZL200610103625.6; ZL200610103625.0。 •本2项专利权期限为二十年，2026年7月25日期满，目前还有十四年的保护期。 •银杏内酯注射液属于专利药品（包涵新化合物、药物组合物、天然物提取物、微生物及其代谢 物），属于药物组合物专利
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为了远行
钟瑜 2012年4月22日 合肥
成都百裕科技制药有限责任公司
衷心感谢 孙总、周总、何总、杨总、陆总、李慧琴经理、李娟经理、王佳良 等所有提供帮助的领导和同事们！
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内容
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百裕制药简介 百裕银杏内酯注射液 脑血管病知识 市场浅析 产品策略计划及行动计划 总结
举例：
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百裕银杏内酯注射液与普通银杏注射液
普通银杏注射液 5ML含有银杏总内酯1.05mg 银杏内酯注射液 2ML含有银杏总内酯9.9mg
药效学成分30%
银杏黄酮 银杏内酯ABC 白果内酯 非药效学不明成分
24.0%
药效学成分99% 白果内酯 银杏内酯B 12% 银杏内酯J 34% 银杏内酯A 银杏内酯C


综上，白果内酯从多途径、多靶点阻止缺血瀑布，保护神经。 白果内酯易于通过血脑屏障[44]且银杏内酯能促进白果内酯透过血脑屏障[43]， 白果内酯对神经保护的作用呈量效关系 [4] 。
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白果内酯治疗神经内科其他疾病
老年痴呆（阿尔茨海默氏病、血管性痴呆）【35-36】 Pharmacopsychiatry.（IF：2.317）银杏叶提取物里非黄酮部分具备抗凋亡和神经保护能力， 白果内酯最有可能。并有治疗轻、 中度痴呆患者的临床研究证据【35】。 Neurochem Res.（2.722）白果内酯诱导调控磷脂酰肌醇3激酶 - 糖原合成激酶3β途径，减少淀粉 状β-缩氨酸合成【36】。 帕金森综合症（PA）【37-39】 Acta Pharmacol Sin.（IF:1.783）由6-OHDA导致的行为学变化，可通过白果内酯预处理得到 明显改善。白果内酯可显著抑制6-OHDA诱导的TH阳性神经元的丧失，降低NF-κB的活性，并 防止多巴胺能神经元凋亡【37】。 Neuropharmacology. （IF：3.909） BMC Neurosci. （IF：2.744）银杏内酯B、白果内酯可以阻 滞5-羟色胺A受体通道【38-39】。 脑水肿【40】 Neuroscience（IF：3.292）白果内酯能够强烈且特异性地减轻体内外脑缺血模型水肿形成。白 果内酯可能对脑卒中和脑外伤引起的脑水肿具有良好的治疗作用【40】。 糖尿病脑卒中【41】 Eur J Pharmacol（IF：2.585）银杏内酯和白果内酯在正常血糖水平时都能起到神经保护作用。 在高血糖状态下，银杏内酯对脑缺血的神经保护作用强，白果内酯的保护作用较弱【41】。 抗惊厥【42】 Life Sci.（IF：2.56）白果内酯通过增强谷氨酸脱羧酶（GAD）的活性，在GABA水平阻止4-O甲基吡哆醇（MPN）诱导的还原作用，而对抗MPN诱导惊厥作用【42】。
提高生产效率和推 动节能降耗 • • 强化安全和环保管 理 新建和改造生产设 施，促进产业不断 升级 • 是四川省医药质量 管理协会会员单位 •
企业
2010年度，公司 已实现年销售收入 1.2亿元，为国家 纳税158万元
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百裕银杏内酯注射液
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百裕银杏内酯注射液
• 研发
•银杏内酯注射液历经10年的研发周期 •累计投资达上亿元
•正在申请发明专利2项，并将申请国际专利（PCT途径）2项
•该2项专利发明专利各项实验及专利申请资料均已完成，将于2012年4月底获得中国及国际 发明专利申请号。 •专利1：一种银杏内酯的提取分离方法。 •专利2：银杏内酯注射液及其制备方法。
•计划再申请核心发明专利3-7项，申请国际专利3-5项
•随着项目的进一步深入研究，计划再申请提取工艺；制备工艺；质量控制标准；新的适应 症等发明专利，并适量申请国际专利（PCT途径）。 •计划2015年初步形成银杏内酯注射液知识产权群，对项目品种进行多方位、持续保护。