药物合成反应3
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2020/8/11
5．其他烃化剂 氟甲磺酸酯CF3SO2OR 及氟硼酸三烷基盐 R3O+BF4-可以避免消旋化的发生。
2020/8/11
二、酚的O-烃化 酚羟基和醇羟基—样，可以进行O-烃化。但
由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行。 1．烃化剂
酚是一种弱酸（水的Pka = 15.7，苯酚的Pka = 10，碳酸的一级Pka = 6.4），它们可与强碱如 NaOH 反应生成盐而溶于水但不与碳酸氢钠反应。
2020/8/11
镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及苄达 明(benzydamine)的合成:
2020/8/11
降压药物甲基多巴的中间体就是用硫酸二甲酯进 行甲基化的。
酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可制备 叔丁醚，此法可作为酚羟基的保护。
2020/8/11
2．位阻及螯合对烃化的影响
2020/8/11
Delepine 反应：用卤代烃与环六亚甲四胺(乌洛 托品，Methenamine)反应得季铵盐。然后水解 可得伯胺的反应。抗菌药氯霉素的一个中间体的 合成便采用了此反应：
2020/8/11
有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理 想。例如水杨酸的酚羟基邻位有羧基存在，羟基与羧羰基 可形成分子内氢键。此时若用MeI／NaOH 条件进行烃化反 应，产物主要是酯而不是预期的酚甲醚。硫酸二甲酯与碳 酸钾在干燥丙酮中或对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下都可以 甲基化有螯合作用的酚。
2020/8/11
2020/8/11
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
2020/8/11
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
2020/8/11
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟 基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到 鲨肝醇。
2020/8/11
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合 成提供更加巧妙的手段。
2020/8/11
反应溶剂：可用参加反应的醇也可将醇盐悬浮在 醚类(如乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳 烃(如苯或甲苯)、极性非质子溶剂(如DMSO、DMF 或HMPTA)或液氨中。质子溶剂有利于卤代烃的解 离，但能与RO-发生溶剂化作用．明显地降低了 RO-的亲核活性。而在极性非质子溶剂中，醇盐 的亲核性正如其碱性一样，得到了加强，往往对 反应产生有利影响。如所用卤代烃活性不够强， 可加入适量的碘化钾，使卤代烃中卤素被置换成 碘，而有利于烃化反应。
2020/8/11
上述反应为抗组胺药苯海拉明(Diphenhydramine)合成可 采用的两种方法。可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不 同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活 性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子 效应，羟基中氢原子的活性增大，在反中加入氢氧化钠作 除酸剂即可。显然，后一反应优于前一反应，收率较佳。
2020/8/11
3．环氧乙烷为烃化剂
环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子于上引入羟 乙基，亦称羟乙基化反应。此反应一般用酸或碱催化，反 应条件温和，速度快。酸催化属单分子亲核取代反应，而 碱催化则属双分子亲核取代反应。
2020/8/11
4．烯烃为烃化剂
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，也可 理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸 电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的 α-位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较 易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的 加成反应。
溶剂对烃化位置有较大影响： 酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主 要得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。Βιβλιοθήκη Baidu
2020/8/11
三、醇、酚羟基的保护 在复杂天然产物及药物的合成中，常遇到醇、
酚羟基的保护问题。保护的含义是：当一个化合 物有不止一个官能团，想在官能团A 处进行转换 反应，又不希望影响分子中其他官能团B、C 等时， 常先使官能团B、C 与某些试剂反应，生成其衍生 物，待达到目的之后再恢复为原来的功能团，此 衍生物在下一步官能团A 的转换时是稳定的。这 样，这些引入的基因叫保护基，可达到在下一步 反应中保护B、 C 等官能团的目的。
2020/8/11
常用保护羟基方法有： 1.酯化法 反应后可通过碱性水解除去。 2.苄醚法 反应完成后可在催化剂上加氢氢解除去。 3.四氢吡喃醚法 醇与二氢吡喃（DHP）在酸存在下反应即可引入 四氢吡喃基（形成四氢吡喃醚即THP）。同样在 温和的酸性条件水解，保护基被除去。 4．三芳基甲醚保护基
2020/8/11
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反 应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基 更容易进行烃化反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃 化反应义称氨基化反应。
2020/8/11
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤 代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中 加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成， 应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
第三章 烷基化反应
2020/8/11
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应 氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应
5．其他烃化剂 氟甲磺酸酯CF3SO2OR 及氟硼酸三烷基盐 R3O+BF4-可以避免消旋化的发生。
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二、酚的O-烃化 酚羟基和醇羟基—样，可以进行O-烃化。但
由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行。 1．烃化剂
酚是一种弱酸（水的Pka = 15.7，苯酚的Pka = 10，碳酸的一级Pka = 6.4），它们可与强碱如 NaOH 反应生成盐而溶于水但不与碳酸氢钠反应。
2020/8/11
镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及苄达 明(benzydamine)的合成:
2020/8/11
降压药物甲基多巴的中间体就是用硫酸二甲酯进 行甲基化的。
酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可制备 叔丁醚，此法可作为酚羟基的保护。
2020/8/11
2．位阻及螯合对烃化的影响
2020/8/11
Delepine 反应：用卤代烃与环六亚甲四胺(乌洛 托品，Methenamine)反应得季铵盐。然后水解 可得伯胺的反应。抗菌药氯霉素的一个中间体的 合成便采用了此反应：
2020/8/11
有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理 想。例如水杨酸的酚羟基邻位有羧基存在，羟基与羧羰基 可形成分子内氢键。此时若用MeI／NaOH 条件进行烃化反 应，产物主要是酯而不是预期的酚甲醚。硫酸二甲酯与碳 酸钾在干燥丙酮中或对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下都可以 甲基化有螯合作用的酚。
2020/8/11
2020/8/11
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
2020/8/11
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
2020/8/11
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟 基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到 鲨肝醇。
2020/8/11
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合 成提供更加巧妙的手段。
2020/8/11
反应溶剂：可用参加反应的醇也可将醇盐悬浮在 醚类(如乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳 烃(如苯或甲苯)、极性非质子溶剂(如DMSO、DMF 或HMPTA)或液氨中。质子溶剂有利于卤代烃的解 离，但能与RO-发生溶剂化作用．明显地降低了 RO-的亲核活性。而在极性非质子溶剂中，醇盐 的亲核性正如其碱性一样，得到了加强，往往对 反应产生有利影响。如所用卤代烃活性不够强， 可加入适量的碘化钾，使卤代烃中卤素被置换成 碘，而有利于烃化反应。
2020/8/11
上述反应为抗组胺药苯海拉明(Diphenhydramine)合成可 采用的两种方法。可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不 同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活 性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子 效应，羟基中氢原子的活性增大，在反中加入氢氧化钠作 除酸剂即可。显然，后一反应优于前一反应，收率较佳。
2020/8/11
3．环氧乙烷为烃化剂
环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子于上引入羟 乙基，亦称羟乙基化反应。此反应一般用酸或碱催化，反 应条件温和，速度快。酸催化属单分子亲核取代反应，而 碱催化则属双分子亲核取代反应。
2020/8/11
4．烯烃为烃化剂
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，也可 理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸 电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的 α-位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较 易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的 加成反应。
溶剂对烃化位置有较大影响： 酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主 要得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。Βιβλιοθήκη Baidu
2020/8/11
三、醇、酚羟基的保护 在复杂天然产物及药物的合成中，常遇到醇、
酚羟基的保护问题。保护的含义是：当一个化合 物有不止一个官能团，想在官能团A 处进行转换 反应，又不希望影响分子中其他官能团B、C 等时， 常先使官能团B、C 与某些试剂反应，生成其衍生 物，待达到目的之后再恢复为原来的功能团，此 衍生物在下一步官能团A 的转换时是稳定的。这 样，这些引入的基因叫保护基，可达到在下一步 反应中保护B、 C 等官能团的目的。
2020/8/11
常用保护羟基方法有： 1.酯化法 反应后可通过碱性水解除去。 2.苄醚法 反应完成后可在催化剂上加氢氢解除去。 3.四氢吡喃醚法 醇与二氢吡喃（DHP）在酸存在下反应即可引入 四氢吡喃基（形成四氢吡喃醚即THP）。同样在 温和的酸性条件水解，保护基被除去。 4．三芳基甲醚保护基
2020/8/11
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反 应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基 更容易进行烃化反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃 化反应义称氨基化反应。
2020/8/11
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤 代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中 加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成， 应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
第三章 烷基化反应
2020/8/11
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应 氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应