如何合理使用抗生素
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三代头孢：ESBL， AmpC； IMP：金属酶，真菌
Correct antibiotics Correct dosage Correct route of administration
重视病原学标本采集
Pneumoniae diplococcus
重视病原学标本采集
Klebsiella pneumoniae
Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655
AUC/MIC
时间
AUC:MIC
MIC
0
时间 (小时)
AUC = 浓度－时间曲线下面积 Cmax = 最大血浆浓度
小鼠肺炎模型中左氧氟沙星的药效学指标
方案 1 方案 2
10 8
CFU
汕大附一院2008年临床分离细菌构成比
2008年临床分离细菌构成比(%)
金黄色葡萄球菌 不动杆菌 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 溶血葡萄球菌 其他革兰氏阴性菌 酵母样菌 肠球菌属 链球菌属 表皮葡萄球菌 嗜麦芽窄食单胞菌 其他凝固酶阴性葡萄球菌 阴沟肠杆菌 洋葱假单胞菌
3.2 3.2 5.8
70 60 % Mortality 50 40 30 20 10 0 Activated C protein
Bernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344:699-709.
-6%
-10%
63% 63% 53% 53%
-17%
-32%
63%
47%
31% 31%
25% 25%
MIC ≥2
79.9
80
80.9 64.6 70.4 60.1 39.7 28.8 20 18.9 0.2 0.2 0.3 0.2 0.8
年 2004 (n=1418)
分离菌株的百分比(%)
60
40
35.1
20
0
2000 (n=945)
2001 (n=1026)
2002 (n=1317)
2003 (n=1297)
ICU起始不适当治疗的重症HAP或 败血症患者的死亡率
Alvarez-Lerma, 1996** Luna, 1997 Rello, 1997 Kollef, 1998 Ibrahim, 2000*** Harbarth, 2003*** Valles, 2003*** 15.6% 37% 33.3% 28.4% 24% 39% 31% 60.8% 61.9% 16.2% 24.7% 38% 91%
卡 氨 星 苄 西 头 林 孢 唑 头 头 林 孢 孢 哌 吡 酮 肟 /舒 巴 头 坦 孢 噻 头 肟 孢 西 头 丁 孢 头 他啶 孢 呋 头 辛酯 孢 呋 辛 庆 钠 大 霉 亚 素 胺 左 培南 氧 氟 沙 哌 拉 美 星 西 洛 林 培 /他 南 唑 巴 坦 阿 米
不动杆菌（189株） 阴沟肠杆菌（22株） 大肠埃希菌（213株） 肺炎克雷伯菌（205株） 铜绿假单胞菌（225株）
0%
20%
死亡率 40% 60%
80%
100%
(1,342 severe sepsis and septic shocks LENERCEPT study)
100
Survival of patients with sepsis
Survival (probability) (%) adequate
75
AUC ↓AUC ↑AUC =
↓ CL ↑ CL
药物毒性
AUC↑
AUC
Cmin
↓ AUC
治疗失败
给药间期
院内肺炎患者
(选择抗菌谱和敏感性均合适的治疗)
总住院 天数* 11 (7-16) 16 (9-23 ) 失败 39/223 (17.5%) P<0.1 147/457 (31.9 %) 病死率 4.9 % P<0.1 10.1%
Without
With
合理用药的建议—重视病原体
经验用药不可避免 经验用药的基础是循证医学 经验用药之前留取标本（血、尿、痰） 有了病原学结果该目标性用药
如何做到合理用药
正确选药：重视病原学标本采集 正确给药：重视PK/PD 剂量、时 间、间隔 控制原发疾病和感染的来源，增 强机体抵抗力 注意药物的选择耐药
如何合理使用抗生素
汕头大学医学院第一附属医院 呼吸内科 吴洁文
Using Antibiotics Appropriately
Correctly identify pathogen and its susceptibility Use antibiotic with narrowest spectrum possible to treat infection Duration should be no longer than necessary Treat the infection, not contamination or colonization Avoid unnecessary therapy. Like extended lengths of surgical prophylaxis, or antibiotic treatment of viral infections Minimize use of antibiotics in animal feed
6
4 2
0
0
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
1,75
2,00
LOG (AUC) F. SCAGLIONE ,ICAAC 1999
T>MIC
时间
MIC T>MIC
0
时间 (小时)
鼠肺炎克雷伯菌肺炎模型中头孢噻肟的峰浓度/MIC和疗效的关系
Log10 UFC/Polmone a 24 ore
F.M. Moller 1999
大于 MIC 时间(%)
脓毒血症对血清药物浓度的影响
脓毒血症
心脏指数增加 •毛细血管通透性增加 •体液交换 终末期 器官功能不全
清除率增加
分布容积增加
药物半衰期延长
清除率降低
低血清药物浓度
高血清药物浓度
需要增加剂量
需减少剂量
浓度－时间曲线
药物浓度 (µg/mL)
= 剂量 Cmax
重视病原学标本采集
P. aeruginosa
重视病原学标本采集
A. baumannii
重视病原学标本采集
Sputum and blood: MRSA
体内PK/PD
非靶位组织 的浓度 剂量 血浆浓度/时间 不良反应
药效学
靶位组织浓度 治疗作用
药代动力学
Peak
Area Under Curve T>MIC hours
PK/PD 调整 PK/PD 未调整° 未调整
° 无血清浓度
Scaglione F. IJAA-2002
*从诊断感染起
2007年广州地区 G-细菌耐药性监测
2007年广州地区 G-细菌耐药性监测
885株铜绿假单胞菌的耐药率(%)
耐 药 率 (%)
2007年广州地区 G-细菌耐药性监测
379株不动杆菌属的耐药率(%)
30%
31%
Hydrocortisone
Annane et al. JAMA 2002;288:862-871
Early goal
Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73
Adequate ATB therapy
Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.
3.3
2.1 2.4 3.9 2.4
11.9 11.5
7.5 6.4 11.6 12
12.7
王佩芬、郑小河：汕头大学医学院第一附属医院2008年细菌耐药监测
汕大附一院2008年G-菌对抗生素的敏感性
2008年主要革兰氏阴性杆菌对抗生素的敏感率（％）
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
100 0.5-h 10 3-h MIC (4 µg/mL)
1
0.1
0
2
4 时间 (小时)
6
8
Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386]
鼠感染模型中万古霉素治疗金葡菌时T>MIC和疗效的关系
24小时内Log10 UFC/肺组织
10 9 8 7 6 5 1 20 40 60 80 100
耐 药 率 (%)
2007年广州地区 G-细菌耐药性监测
236株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率(%)
耐 药 率 (%)
2007年广州地区 G-细菌耐药性监测
万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趋势
近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值≥1µg/mL*
100
MIC ≤0.5
MIC = 1
*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果
Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886 Microbiol.
结论：万古霉素MICs升高（2 μg/ml）的MRSA临床 菌株的高流行率要求万古霉素大剂量给药，以使其 谷浓度能够超过15 μg/ml。对于这些菌株所引起的 严重感染需要联合用药或其他药物替代治疗。
MIC
杀菌作用： 浓度依赖性和非浓度依赖性
9 8 7 妥布霉素 环丙沙星 替卡西林
Log10 6 CFU/mL 5
4 3 2 0 2 4 6 0 2 4 6 0
对照 0.25 x MIC 1 x MIC 4 x MIC 16 x MIC 64 x MIC
2
4
6
8
时间 (小时)
妥布霉素、环丙沙星和替卡西林在不同浓度（0.25倍MIC～64倍MIC）对铜 绿假单胞菌ATCC27853的时间-杀菌曲线
50
inadequate
25 Log-rank test, P <.001 Adjusted OR = 1.5 (CI, 1.1-2.2) 0 0 10 20 30
Survival (days)
Harbarth, Giarbino, Pugin et al. Am J Med, 2004
Gain in mortality in Patients With Sepsis
起始适当治疗 起始不适当治疗
63%
*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率．**包括HAP患者． ***血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.
临床疗效 (%) 100 80
65 83 70 ห้องสมุดไป่ตู้9 92
60 40 20 0
55
2
4
6 8 Cmax :MIC
10
12
Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99
氨基糖苷类每日一次给药与常规 每日三次给药方案的比较
浓度n (mg/L) 14 12 10 8 6 4 2 0 0 4 8 12 16 时间 (小时) 20 24 每日一次给药方案 常规 (每日三次给药方案)
10 9 8 7 6 5 0,1 1 10 100 1000 10000
峰浓度 / MIC
鼠肺炎克雷伯菌肺炎模型中头孢噻肟的T>MIC和疗效的关系
Log10 UFC/Polmone a 24 ore
10 9 8 7 6 5 1 20 40 60 80 100 大于 MIC 的时间(%)
美罗培南500 mg静滴给药，0.5 小时 给药和3 小时给药 浓度 (µg/mL)
Craig et al 1991
药效学参数 (体内作用)
浓度 Cmax:MIC AUC:MIC
MIC T>MIC
0
时间 (小时)
AUC = 浓度－时间曲线下面积 Cmax = 最大血浆浓度
Cmax:MIC
浓度 Cmax:MIC
MIC
0
时间 (小时)
Cmax = 最大血浆浓度
氨基糖苷类：Cmax:MIC值和临床疗 效间的关系
王佩芬、郑小河：汕头大学医学院第一附属医院2008年细菌耐药监测
汕大附一院2008年G+菌对抗生素的敏感性
2008年主要革兰氏阳性细菌对抗生素的敏感率（％）
120 100 80 60 40 20 0
Correct antibiotics Correct dosage Correct route of administration
重视病原学标本采集
Pneumoniae diplococcus
重视病原学标本采集
Klebsiella pneumoniae
Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655
AUC/MIC
时间
AUC:MIC
MIC
0
时间 (小时)
AUC = 浓度－时间曲线下面积 Cmax = 最大血浆浓度
小鼠肺炎模型中左氧氟沙星的药效学指标
方案 1 方案 2
10 8
CFU
汕大附一院2008年临床分离细菌构成比
2008年临床分离细菌构成比(%)
金黄色葡萄球菌 不动杆菌 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 溶血葡萄球菌 其他革兰氏阴性菌 酵母样菌 肠球菌属 链球菌属 表皮葡萄球菌 嗜麦芽窄食单胞菌 其他凝固酶阴性葡萄球菌 阴沟肠杆菌 洋葱假单胞菌
3.2 3.2 5.8
70 60 % Mortality 50 40 30 20 10 0 Activated C protein
Bernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344:699-709.
-6%
-10%
63% 63% 53% 53%
-17%
-32%
63%
47%
31% 31%
25% 25%
MIC ≥2
79.9
80
80.9 64.6 70.4 60.1 39.7 28.8 20 18.9 0.2 0.2 0.3 0.2 0.8
年 2004 (n=1418)
分离菌株的百分比(%)
60
40
35.1
20
0
2000 (n=945)
2001 (n=1026)
2002 (n=1317)
2003 (n=1297)
ICU起始不适当治疗的重症HAP或 败血症患者的死亡率
Alvarez-Lerma, 1996** Luna, 1997 Rello, 1997 Kollef, 1998 Ibrahim, 2000*** Harbarth, 2003*** Valles, 2003*** 15.6% 37% 33.3% 28.4% 24% 39% 31% 60.8% 61.9% 16.2% 24.7% 38% 91%
卡 氨 星 苄 西 头 林 孢 唑 头 头 林 孢 孢 哌 吡 酮 肟 /舒 巴 头 坦 孢 噻 头 肟 孢 西 头 丁 孢 头 他啶 孢 呋 头 辛酯 孢 呋 辛 庆 钠 大 霉 亚 素 胺 左 培南 氧 氟 沙 哌 拉 美 星 西 洛 林 培 /他 南 唑 巴 坦 阿 米
不动杆菌（189株） 阴沟肠杆菌（22株） 大肠埃希菌（213株） 肺炎克雷伯菌（205株） 铜绿假单胞菌（225株）
0%
20%
死亡率 40% 60%
80%
100%
(1,342 severe sepsis and septic shocks LENERCEPT study)
100
Survival of patients with sepsis
Survival (probability) (%) adequate
75
AUC ↓AUC ↑AUC =
↓ CL ↑ CL
药物毒性
AUC↑
AUC
Cmin
↓ AUC
治疗失败
给药间期
院内肺炎患者
(选择抗菌谱和敏感性均合适的治疗)
总住院 天数* 11 (7-16) 16 (9-23 ) 失败 39/223 (17.5%) P<0.1 147/457 (31.9 %) 病死率 4.9 % P<0.1 10.1%
Without
With
合理用药的建议—重视病原体
经验用药不可避免 经验用药的基础是循证医学 经验用药之前留取标本（血、尿、痰） 有了病原学结果该目标性用药
如何做到合理用药
正确选药：重视病原学标本采集 正确给药：重视PK/PD 剂量、时 间、间隔 控制原发疾病和感染的来源，增 强机体抵抗力 注意药物的选择耐药
如何合理使用抗生素
汕头大学医学院第一附属医院 呼吸内科 吴洁文
Using Antibiotics Appropriately
Correctly identify pathogen and its susceptibility Use antibiotic with narrowest spectrum possible to treat infection Duration should be no longer than necessary Treat the infection, not contamination or colonization Avoid unnecessary therapy. Like extended lengths of surgical prophylaxis, or antibiotic treatment of viral infections Minimize use of antibiotics in animal feed
6
4 2
0
0
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
1,75
2,00
LOG (AUC) F. SCAGLIONE ,ICAAC 1999
T>MIC
时间
MIC T>MIC
0
时间 (小时)
鼠肺炎克雷伯菌肺炎模型中头孢噻肟的峰浓度/MIC和疗效的关系
Log10 UFC/Polmone a 24 ore
F.M. Moller 1999
大于 MIC 时间(%)
脓毒血症对血清药物浓度的影响
脓毒血症
心脏指数增加 •毛细血管通透性增加 •体液交换 终末期 器官功能不全
清除率增加
分布容积增加
药物半衰期延长
清除率降低
低血清药物浓度
高血清药物浓度
需要增加剂量
需减少剂量
浓度－时间曲线
药物浓度 (µg/mL)
= 剂量 Cmax
重视病原学标本采集
P. aeruginosa
重视病原学标本采集
A. baumannii
重视病原学标本采集
Sputum and blood: MRSA
体内PK/PD
非靶位组织 的浓度 剂量 血浆浓度/时间 不良反应
药效学
靶位组织浓度 治疗作用
药代动力学
Peak
Area Under Curve T>MIC hours
PK/PD 调整 PK/PD 未调整° 未调整
° 无血清浓度
Scaglione F. IJAA-2002
*从诊断感染起
2007年广州地区 G-细菌耐药性监测
2007年广州地区 G-细菌耐药性监测
885株铜绿假单胞菌的耐药率(%)
耐 药 率 (%)
2007年广州地区 G-细菌耐药性监测
379株不动杆菌属的耐药率(%)
30%
31%
Hydrocortisone
Annane et al. JAMA 2002;288:862-871
Early goal
Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73
Adequate ATB therapy
Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.
3.3
2.1 2.4 3.9 2.4
11.9 11.5
7.5 6.4 11.6 12
12.7
王佩芬、郑小河：汕头大学医学院第一附属医院2008年细菌耐药监测
汕大附一院2008年G-菌对抗生素的敏感性
2008年主要革兰氏阴性杆菌对抗生素的敏感率（％）
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
100 0.5-h 10 3-h MIC (4 µg/mL)
1
0.1
0
2
4 时间 (小时)
6
8
Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386]
鼠感染模型中万古霉素治疗金葡菌时T>MIC和疗效的关系
24小时内Log10 UFC/肺组织
10 9 8 7 6 5 1 20 40 60 80 100
耐 药 率 (%)
2007年广州地区 G-细菌耐药性监测
236株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率(%)
耐 药 率 (%)
2007年广州地区 G-细菌耐药性监测
万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趋势
近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值≥1µg/mL*
100
MIC ≤0.5
MIC = 1
*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果
Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886 Microbiol.
结论：万古霉素MICs升高（2 μg/ml）的MRSA临床 菌株的高流行率要求万古霉素大剂量给药，以使其 谷浓度能够超过15 μg/ml。对于这些菌株所引起的 严重感染需要联合用药或其他药物替代治疗。
MIC
杀菌作用： 浓度依赖性和非浓度依赖性
9 8 7 妥布霉素 环丙沙星 替卡西林
Log10 6 CFU/mL 5
4 3 2 0 2 4 6 0 2 4 6 0
对照 0.25 x MIC 1 x MIC 4 x MIC 16 x MIC 64 x MIC
2
4
6
8
时间 (小时)
妥布霉素、环丙沙星和替卡西林在不同浓度（0.25倍MIC～64倍MIC）对铜 绿假单胞菌ATCC27853的时间-杀菌曲线
50
inadequate
25 Log-rank test, P <.001 Adjusted OR = 1.5 (CI, 1.1-2.2) 0 0 10 20 30
Survival (days)
Harbarth, Giarbino, Pugin et al. Am J Med, 2004
Gain in mortality in Patients With Sepsis
起始适当治疗 起始不适当治疗
63%
*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率．**包括HAP患者． ***血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.
临床疗效 (%) 100 80
65 83 70 ห้องสมุดไป่ตู้9 92
60 40 20 0
55
2
4
6 8 Cmax :MIC
10
12
Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99
氨基糖苷类每日一次给药与常规 每日三次给药方案的比较
浓度n (mg/L) 14 12 10 8 6 4 2 0 0 4 8 12 16 时间 (小时) 20 24 每日一次给药方案 常规 (每日三次给药方案)
10 9 8 7 6 5 0,1 1 10 100 1000 10000
峰浓度 / MIC
鼠肺炎克雷伯菌肺炎模型中头孢噻肟的T>MIC和疗效的关系
Log10 UFC/Polmone a 24 ore
10 9 8 7 6 5 1 20 40 60 80 100 大于 MIC 的时间(%)
美罗培南500 mg静滴给药，0.5 小时 给药和3 小时给药 浓度 (µg/mL)
Craig et al 1991
药效学参数 (体内作用)
浓度 Cmax:MIC AUC:MIC
MIC T>MIC
0
时间 (小时)
AUC = 浓度－时间曲线下面积 Cmax = 最大血浆浓度
Cmax:MIC
浓度 Cmax:MIC
MIC
0
时间 (小时)
Cmax = 最大血浆浓度
氨基糖苷类：Cmax:MIC值和临床疗 效间的关系
王佩芬、郑小河：汕头大学医学院第一附属医院2008年细菌耐药监测
汕大附一院2008年G+菌对抗生素的敏感性
2008年主要革兰氏阳性细菌对抗生素的敏感率（％）
120 100 80 60 40 20 0