2020-2021 MAO-B抑制剂治疗帕金森病的作用

2020-2021 MAO-B抑制剂治疗帕金森病的作用帕金森病

帕金森病（PD）是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要病理变化是中脑黑质多巴胺（DA）能神经元选择性变性，其发病机制迄今不明，但遗传因素在PD发病过程中也起着一定重要作用。流行病学调查显示，中国约170万例PD患者，65岁以上人群PD发病率为男性1.7%，女性1.6%。

PD研究的主要障碍是缺乏人类活性DA神经元，而诱导多功能干细胞（iPS）技术为干细胞领域研究提供了新的研究工具，研究人员得以在细胞水平非侵入式地研究PD。本文主要从PD发病的遗传分子学机制研究、应用iPS技术成功构建DA能神经元来探讨单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂对PD治疗的作用。

1、PD发病的遗传分子学机制

迄今为止，已发现与PD相关的基因有10余种，从中识别出500个不同的突变。遗传学研究显示，50%隐性PD与Parkin、PINK1以及DJ-1基因突变相关。目前，在这些基因中，Parkin仍是PD相关基因中研究的热点之一。

Parkin基因编码的Parkin蛋白具有E3泛素―蛋白连接酶活性。研究表明该蛋白对维持DA能神经元的正常功能非常重要。Parkin基因突变使DA 能神经元内异常的蛋白无法降解，并可增加细胞内的氧化应激，从而导致DA能神经元的死亡。

笔者团队对中国69例早发型PD患者进行了Parkin基因突变情况分析，发现19例（约27.5%）PD患者具有Parkin基因不同外显子的重排突变或点突变，其中9例为Parkin基因纯和突变或复合杂合突变。

2、应用iPS技术探讨PD病因

2006年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）首次将小鼠成纤维细胞诱导为iPS细胞，2007年将人上皮细胞诱导为iPS细胞，并因此获得2012年诺贝尔生理或医学奖。iPS技术从根本上改变了发育生物学领域的研究，为许多疾病的治疗带来了新的希望。

美国纽约州立大学布法罗分校研究人员采用iPS技术，揭示PD攻击人中枢系统的机制，该研究结果发表于《自然免疫学》杂志。

研究人员在取得Parkin基因突变的PD患者和正常对照者知情同意的情况下，取其腋下皮肤组织少许，并对其重编程为iPS，再分化为中脑DA能神经元。结果显示，Parkin基因突变的DA能神经元可增加MAO转录和

DA氧化所致的氧化应激，这与既往研究一致：Parkin基因可抑制MAO-A 和MAO-B表达。此外，Parkin基因通过增强DA传递准确性和抑制DA 氧化来控制DA利用。

因此，该研究可为PD的治疗研究提供一个新的靶标和筛选平台。如果药物能够模拟Parkin的保护性功能，就有潜力治疗PD。

3、MAO-B抑制剂治疗PD的作用

目前，PD治疗的一线药物有左旋多巴+卡比多巴、DA受体激动剂、MAO-B 抑制剂（如司来吉兰等），二线药物有抗胆碱能药物、DA再摄取抑制剂以及儿茶酚胺甲基氧位转移酶抑制剂。《中国帕金森病治疗指南（第二版）》指出，保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者症状，PD一旦被诊断即应予以保护性治疗。

司来吉兰主要作用机制为抑制DA降解，使DA积蓄；抑制突触前受体及DA再摄取。研究证实，MAO-B抑制剂通过抗氧化应激、抑制突触核蛋白凝集、减少细胞凋亡以及神经营养作用等保护神经元，部分临床试验显示该药可能延缓PD疾病进展。

此外，研究显示，大剂量左旋多巴在转化为多巴胺和自身氧化代谢的过程中，会产生氧自由基，增加机体的氧化应激水平，从而可能损伤神经细胞。

MAO-B抑制剂可能有对抗氧化应激、抑制神经毒性的作用。

4、小结

Parkin突变的DA能神经元可显著增加MAO表达和DA氧化所致的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可能为Parkin突变型PD患者提供合理的治疗选择。