2018年仿制药行业一致性评价专题分析报告

２０１８年仿制药行业一致性评价专题分析报告
目录
1. 提质控费促发展，仿制药一致性评价一举多得 (5)
1.1.政策密集出台，仿制药企2018年大考将近 (7)
1.2.他山之石：美、日仿制药一致性评价历史沿革 (8)
2. 一致性评价战线长，各阶段环环相扣 (11)
2.1.一致性评价战线长，全程在两年左右 (11)
2.2.一致性评价的首要环节—参比制剂选择 (13)
3. 仿制药企业、CRO迎来机遇与挑战 (15)
3.1.招投标利好，扶持政策兑现 (15)
3.2.剩者为王——仿制药迎来竞争蓝海 (16)
3.3.医院端临床资源紧张，一站式服务CRO公司占据先机 (19)
4. 仿制药行业迎来结构性调整机会 (23)
4.1.大品种进口替代空间大，建议关注京新药业，信立泰，德展健康 (26)
4.2.制剂出口转内销政策放宽，看好华海药业借政策红利弯道超车 (33)
4.3.临床资源紧缺，CRO行业重归高速发展跑道，建议关注泰格医药 (36)
5. 风险提示： (37)
图表目录
图表1：282个过度重复品种已经批准文号企业数量分布 (5)
图表2：2011-2015年我国卫生总费用支出 (5)
图表3：2016年中国获取ANDA批件数目 (6)
图表4：一致性评价政策及业务指导信息 (7)
图表5：美国“药物有效性研究实施项目”历史沿革 (9)
图表6：日本药品品质再评价历程 (9)
图表7：日本“药品品质再评价工程”及后续政策概要 (9)
图表8：日本“药品品质再评价工程”期间药企数量变化 (9)
图表9：中美日政策比较 (10)
图表10：质量和一致性评价流程 (11)
图表11：一致性评价审核审批流程图 (12)
图表12：改规格、改剂型、改盐基品种一致性评价配套技术指南 (14)
图表13：参比制剂选择顺序 (14)
图表14：各省份一致性评价扶持政策 (15)
图表15：289目录单个产品企业持有批文数量 (17)
图表16：拥有批文数量最多的前5个品种 (17)
图表17：各省放弃评价清单数量 (18)
图表18：各省份一致性评价进度 (18)
图表19：部分省市积极改善临床资源紧缺情况 (19)
图表20：BCS分类情况 (20)
图表21：国际上关于BE豁免出台的指导文件 (20)
图表22：289基药目录中可豁免或简化BE品种名单（征求意见稿） (20)
图表23：CRO一致性评价服务内容 (22)
图表24：早期通过省局核查提交总局受理品种 (23)
图表25：接收号/受理号赋予原则 (23)
图表26：未改变处方工艺审批申请（截止到2017年11月20日） (24)
图表27：改变处方工艺审批申请（截止到2017年11月20日） (24)
图表28：京新药业CDE已受理品种（截止11月17日） (26)
图表29：瑞舒伐他汀钙片BE试验已完成情况（截止11月17日） (26)
图表30：重点城市样本医院瑞舒伐他汀销售情况 (26)
图表31：2017H1瑞舒伐他汀市场格局（销售额端） (26)
图表32：瑞舒伐他汀各品牌价格（10mg） (27)
图表33：2017H1瑞舒伐他汀销量格局估算（按5mg计算） (27)
图表34：瑞舒伐他汀各厂商中标情况 (28)
图表35：舍曲林各品牌价格（50mg） (28)
图表36：2017H1舍曲林销量占比（按50mg估算） (28)
图表37：2017H1左乙拉西坦市场竞争格局 (29)
图表38：左乙拉西坦各品牌价格（0.5g） (29)
图表39：2017H1左乙拉西坦销量占比（按0.25g估算） (29)
图表40：CDE已受理品种 (29)
图表41：重点城市样本医院氯吡格雷销售情况 (30)
图表42：2017H1氯吡格雷市场格局 (30)
图表43：氯吡格雷各品牌价格（75mg） (30)
图表44：2017H1氯吡格雷销量估算（按75mg计算） (30)
图表45：氯吡格雷各厂商中标情况 (31)
图表46：德展健康BE试验进展情况 (31)
图表47：阿托伐他汀钙BE进展情况 (31)
图表48：阿托伐他汀各品牌价格（20mg） (32)
图表49：2017H1阿托伐他汀片20mg销量估算 (32)
图表50：阿托伐他汀各厂商中标情况 (33)
图表51：境外上市药品在国内上市情况分类及要求 (33)
图表52：华海药业2016年以来获得ANDA批件 (34)
图表53：华海药业国内要业务占比 (34)
图表54：华海药业转报品种（截止到11月22日） (35)
图表55：CDE受理情况查询（截止到11月22日） (35)
图表56：泰格医药收购标的一览 (36)
1.提质控费促发展，仿制药一致性评价一举多得
国内仿制药质量参差不齐，批文过度重复严重。

根据CDE数据，我国现有药品生产企业7342家，远超欧美、日本等发达国家水平。

行业集中度不高，仿制药企参比制剂选择混乱，导致了我国仿制药质量良莠不齐难以保证。

2016年CFDA曾发布《总局关于发布过度重复药品提示信息的公告》（2016年第153号），统计显示2012-2014年间已上市的2750个通用名品种中，有282个品种已获批准文号在销批准文号企业数多于20家，其中20-49家企业的有60个，50-99家企业的有93个，100家以上的有129个批文。

图表1：282个过度重复品种已经批准文号企业数量分布
资料来源：CFDA，东吴证券研究所
通过对样本医院3年间药品销售使用情况分析，有21个品种有超过100家企业产品上市流通，70个品种均有50-99家生产企业产品上市流通。

推动仿制药一致性评价工作重要原因是可以降低医疗支出。

原研药疗效可以保证但是价格昂贵，医保负担沉重。

数据显示，我国近年来医疗支出占GDP的比重逐年上升。

推行仿制药一致性评价，使仿制药物在保证疗效的同时，通过了较低廉的价格形成竞争，提高了药物的可及性，降低医疗支出。

图表2：2011-2015年我国卫生总费用支出
资料来源：中国统计年鉴，东吴证券研究所
药辅和制剂水平对标国外仍有较大差距。

我国仿制药的水平和发达国家相比仍有较大差距，主要体现在辅料以及制剂水平上。

虽然近年来，我国仿制药行业得到了一定的发展，也有部分产品成功在国外上市，然而所占的比重仍然十分有限。

2016年美国FDA一共发出630个ANDA 批件，其中来自于中国的只有30个。

仿制药一致性评价推进，倒逼企业提升仿制药整体的发展水平，促进我国制药行业发展，提升国际竞争力。

图表3：2016年中国获取ANDA批件数目
资料来源：FDA，东吴证券研究所
推行仿制药质量和疗效一致性评价成为解决问题的答案。

所谓一致性评价，就是评判仿制药和原研药是否药学等同和生物学等效（BE）。

具有相同剂型的活性成分在体内从制剂中释放出来进入血液，如果说受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，即认为生物等效。

通过一致性评价后的仿制药在临床上可与原研药相互
替代，同时还具备价格较低的优势，成为了解决上述困境的答案。

1.1.政策密集出台，仿制药企2018年大考将近
通过对供给侧改革，提升仿制药质量，控制医保药品支出费用，淘
汰出清落后的产能提升行业集中度成为必然趋势。

2015年政府颁布的《国
务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》明确提出“力争2018
年底前完成，对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致
的原则，分期分批进行质量一致性评价。

”今年以来，CFDA密集出台
了《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》等业
务指导信息，一致性评价工作进展迅速。

图表4：一致性评价政策及业务指导信息
1.2.他山之石：美、日仿制药一致性评价历史沿革
美国和日本在上世纪70年代就开始一致性评价。

美国作为目前全球公认的医药技术最为发达、医药产业最为成熟的国家，其药品监管的水平得到世界各国的普遍认同。

而日本政府2002年提出“生物产业立国”的国家战略，对医药产业投资力度加大，医药市场日趋完善。

因此研究美、日仿制药一致性评价的历史沿革，对理解我国当前一致性评价的开展有重要借鉴意义。

美国在1971年启动生物等效性评价，历时10年，淘汰了6000种药品。

日本于20世纪70年代建立了药品上市后的再评价和再审查制度，并写进1979年修订的《药事法》中。

针对市场上仿制药品目繁多、质量参差的现象，日本历史上共进行了3次大规模的药品再评价工程。

由于体外溶出实验周期长、费用大，许多小型药企无力承担而被迫做出二选一的决策，即破产或被收购，而大型药企在同样面对挑战的同时也迎来了低价收购优质资产的机会。

美国由于医药产业已经较为成熟，原研药企与仿制药企发展均十分良好。

1968年，迫于“反应停”等事件的恶劣影响，美国开始药物有效性研究实施项目（Drug Efficacy Study Implementation，DESI），基于历史上药品审评法规不完善进行追溯审查，主要对药品的有效性进行再评价。

2004年1月起，美国推出了“固体制剂溶出曲线数据库”，详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点，此后溶出曲线的研究在口服固体制剂质量控制研究中发挥着越来越重要的作用。

2015年，FDA颁布《仿制药一致性评价指导原则》及《基于BCS 分类系统的速释固体口服制剂生物利用度与生物等效性研究及生物等效性豁免》指南，进一步规范仿制药一致性评价过程。

图表5：美国“药物有效性研究实施项目”历史沿革
资料来源：FDA，东吴证券研究所整理
日本于20世纪70年代建立了药品上市后的再评价和再审查制度，并写进1979年修订的《药事法》中。

针对市场上仿制药品目繁多、质量
参差的现象，日本历史上共进行了3次大规模的药品再评价工程。

图表6：日本药品品质再评价历程
图表7：日本“药品品质再评价工程”及后续政策概要图表8：日本“药品品质再评价工程”期间药企数量变化
资料来源：厚生劳动省，东吴证券研究所整理
资料来源：厚生劳动省，东吴证券研究所
图表9：中美日政策比较
CFDA FDA
2. 一致性评价战线长，各阶段环环相扣
2.1. 一致性评价战线长，全程在两年左右
一致性评价可以分为药学研究和生物学等同(BE)两个阶段。

其中药
学研究部分主要包括处方前研究、处方研究和质量研究，耗时约12-15
个月。

（1）药学研究耗时长
处方研究阶段是药学研究部分的重要环节。

仿制药研发绝不是对原研药的简单重复。

原研厂家会对药物的递送系统，处方中不同聚合物及
其配比、药辅比例等诸多信息进行专利保护。

仿制药需要绕开这些专利
保护，
同时还得保证BE 的等效，具有一定的技术壁垒。

在处方确定之后，
需要进行放大生产，对中试样品进行检测。

通过对放大后中试样品的检
验，确定处方工艺的可行性。

中试产品与参比品的溶出曲线对比，间接为生产工艺参数范围的确定提供重要依据。

质量研究阶段主要是参照药典，进行制剂质量研究。

进行稳定性试
验考察。

稳定性期间的溶出曲线与原研品对比情况要着重考察。

稳定性
试验原本需要36个月，目前规定三批中试以上规模自制样品的3个月稳
定性研究数据和溶出曲线对比研究做完。

现在获取初步的稳定性研究数
据之后提交相应数据就能做BE 的备案，给了批文就可以做BE 。

（2）BE 研究需提升成功率，降低时间成本
图表10：质量和一致性评价流程
资料来源：产业调研，东吴证券研究所整理
BE研究阶段开始之前先企业对BE样品进行制备，提交BE备案材料。

BE备案之后，还需要通过伦理检验，开始招募志愿者。

BE试验时
长是比较短的，大概一个项目一个月的时间，而一个BE项目从开始到结
束耗时约6个月时间。

然而实际上，BE的通过率并不高，基本为40%-50%。

一旦BE不通过，还需要从处方工艺重头来过，整个战线会拉的更长。

因
此在药学研究方面，会以高标准去做一致性评价。

企业在做BE实验前采
取做预BE的方式以提高成功率。

一致性评价从提出申请到审批全部完成大约需要5个月左右的时间。

药企仿制药质量和疗效一致性评价工作的资料现在是直接报送总局行政
受理部门。

部门将在5个工作日内进行形式审查。

形式审查通过，由总
局药品审评中心在45个工作日内立卷审查。

对于符合要求的申报，由总
局药品审评中心于60个工作日内完成技术审评。

总局药品审评中心合规
办公室协调总局审核查验中心和药品审评中心的工作并进行抽检。

最后
由药审中心汇总结果，对通过的品种授予一致性评价标识，列入中国已
上市药品目录集，享有相应政策。

如果以首批CDE已受理品种的受理时
间9月25号开始计算，我们估计这些品种最早17年12月底，最晚18
年1月可以审批通过。

图表11：一致性评价审核审批流程图
资料来源：CFDA，东吴证券研究所
2.2.一致性评价的首要环节—参比制剂选择
参比制剂目录明确部分品种的参比选择。

2017年10月13日，CFDA 发布仿制药第九批和第十批参比制剂目录。

此次共有288个品种规格入
选，加上前期发布的八批参比制剂目录，目前参比制剂目录中品规数已
经上升到898个。

前八批发布的参比制剂目录中，已覆盖了《2018年底
前须完成仿制药一致性评价品种目录》中的163个品种（219品规）。

该
目录中另约有90左右品种为改规格、改剂型、改盐基的品种，已发布指
南明确参比制剂的选择依据，已对《289品种目录》中大多数品种的参比
制剂选择给出指导。

289目录中的参比制剂选择标准基本明确。

改规格的
仿制药以该品种原规格做参比制剂。

改规格药品（口服固体制剂）评价一般考虑 改规格的科学性和合理性 药学研究
生物等效试验或临床试验
改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑 改剂型的科学性和合理性
药学研究
生物等效试验或临床试验
改盐基药品评价一般考虑 改盐基的科学性和合理性
药学研究
非临床研究
生物等效试验或临床试验 资料来源：CFDA ，东吴证券研究所
未明确参比制剂的品种，
CDE 将尽快组织研究讨论未明确参比制剂
品种的相关问题。

药企也可以直接向CDE 提出咨询。

对于无参比制剂的，
由药品生产企业进行临床有效性试验。

选择路径给出参比制剂选择优先顺序。

根据《关于仿制药质量和疗
效一致性评价工作有关事项的公告》，参比制剂的选择顺序已进一步明
确。

国家总局也将继续对企业备案的参比制剂进行遴选和确认，对于符
合参比制剂要求的发布参比制剂目录。

图表13：参比制剂选择顺序
资料来源：CFDA ，东吴证券研究所
参比制剂的获得方法得到明确。

企业可以通过申报一次性进口申请
及进口备案、通关等程序来获得参比制剂，也可以通过其他方式获得参
比制剂，在提交一致性评价资料时提供足以证明参比制剂真实性的证据
即可。

3.仿制药企业、CRO迎来机遇与挑战
仿制药企业当前面临对的最大问题是时间问题。

基药目录中的品种需要在2018年以前一致性评价工作，非基药目录的品种需要尽早完成一
致性评价工作。

医院面临的问题是临床资源供应紧张，一致性评价工作
需要占据床位，医院还需要承担风险。

由于很多中小企业研发实力薄弱，
药学研究阶段成为了瓶颈，CRO公司有望凭借专业性的研发能力获益。

3.1.招投标利好，扶持政策兑现
国家层面在医保支付政策和招标中对通过一致性评价品种给予激励，提出三三原则：通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以
适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。

同品种药品通过
一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选
用未通过一致性评价的品种。

未超过3家的，优先采购和使用已通过一
致性评价的品种。

（三三原则）
现行药品定价是通过招投标来完成。

先通过各项指标的划分成不同的竞价组。

同一竞价组内的产品经过“双信封制”评分，再通过竞价或
者谈判方式中标。

在这样的规则下，原研药位于不同层次，价格相差很
多。

对通过一致性评价的品种，在招标中有望与原研品种进入同一分组。

各省出台相关扶持政策助力本地企业在仿制药一致性评价中占得先机，鼓励企业加快一致性评价工作。

目前有出台政策的省份及具体政策
内容见表，河北、山西、辽宁、吉林、黑龙江、天津、上海、河南、陕
西、四川、云南、青海、广西、西藏、新疆、内蒙古暂无具体省内扶持
政策或扶持资金数据。

图表14：各省份一致性评价扶持政策
省份省内地区扶持政策内容
重庆文补助100万元。

补助资金分三个阶段拨付：对已购买经国家公布确认参比制剂的，拨付10%；对已完成药学研究并向国家指定平台登记生物等效性试验的，拨付50%；剩余补助资金待一致性评价通过后拨付。

对通过一致性评价，且排在全国同品种前三位的，每个批文再一次性给予200万元奖励。

江苏无锡在无锡开展的仿制药一致性评价申报品种取得国家药监部门备案或受理通知书后，每个项目可获不超过100万元的市级资助资金支持。

江苏泰州对新通过一致性评价的药品品种，每个品种给予最高50万元的奖
励。

浙江衢州对于通过一致性评价的品种给予80万元的一次性奖励，同品种前三家通过的视同获得一类新药生产批件另给予一次性20万奖励。

安徽对完成质量和疗效一致性评价的仿制药，每个品种给予一次性奖补100万元，单个企业最高可达300万元。

安徽亳州对符合奖扶条件且通过一致性评价的每个品种，在约定期限内达到约定目标的，由财政一次性给予600万元作为一致性评价科研经费补助等。

福建省内生产企业在2018年年底前完成一致性评价的品种，按评价成本20%比例、最高不超过100万予以一次性奖补，省级和当地政府（不含厦门）各按50%比例分担。

福建福州市获得全国首家通过一致性评价的品种，给予一次性奖补150万元。

福建泉州市按评价成本20%的比例、最高不超过100万元予以一次性奖补。

对于成为国内首家通过一致性评价的其他化学药品仿制药口服固体制剂（非基药），在此基础上由市级财政再予以评价成本10%的比例、最高不超过50万元的另行奖励。

江西对通过评价的品种给予50万元-100万元的奖补。

山东对于企业开展体外一致性评价研究的品种，每个品种支持资金100万元;对于完成体外一致性评价研究，获批开展体内生物等效性试验的品种，每个品种支持资金200万元。

对于国内同品种前三家通过一致性评价的品种，视同获得一类新药生产批件，一次性奖励100万元;其他通过一致性评价的品种，视同获得改良型新药生产批件，一次性奖励50万元。

湖北武汉东湖对通过国家食药监总局仿制药一致性评价并在东湖高新区内进入生产销售的药品，每个按不超过实际申报研发投入的50%给予补贴，最高可达500万元。

湖南对同品种全国或湖南省内首家通过一致性评价且经过专利检索无侵权风险的，一次性给予100万元补助。

海南开展一致性评价的企业都可申请补贴支持，每个品种补贴50万元；通过国家一致性评价的药品，每个品种还可给予50万元一次性奖励，并从通过的第二年开始，连续两年以该品种当年缴纳的增值税市级留成部分为标准进行奖励，累计总额不超过200万元。

如果是国内首家通过的品种，则给予100万元一次性奖励。

贵州贵州将对通过一致性评价的每个药品生产企业每个品种给予人民币100万元以上项目资金支持。

宁夏通过评价的每个药品（品种）奖补200万元，对于进入仿制药一致性评价工作程序的，可先期拨付10%的奖补资金。

资料来源：各省市药监局，东吴证券研究所整理
3.2.剩者为王——仿制药迎来竞争蓝海
一致性评价为仿制药企业带来的是市场格局重塑的结构性机会，剩下的企业能够参与分配被淘汰公司与原研厂家的市场空间。

289目录中单
个品种拥有批文企业数少于10家的仅占43%。

图表15：289目录单个产品企业持有批文数量
资料来源：CFDA ，东吴证券研究所整理
在激烈的竞争格局面前，企业势必会结合公司战略对部分品种进行
舍弃，优先考虑对公司业绩贡献较多的品种进行一致性评价。

研发实力
雄厚，品种丰富的公司将从行业集中度的提升中长期获益。

不少企业选择性的放弃了竞争激烈品种的一致性评价。

289目录中持
有文号的企业总量最多的前5个品种分别是复方磺胺甲恶唑片、诺氟沙
星胶囊、甲硝唑片、盐酸小檗碱盘和维生素B6片，明确放弃对应品种的
企业数量分别为391、234、212、232和187家。

自2017年2月起，江苏、浙江、安徽、江西、海南、四川、陕西和
甘肃都分别公布一致性评价企业拟放弃的名单，其中先公布的省份江苏
是以技术合作开发的方式婉转地表示放弃之意，之后发布的浙江、安徽、
江西、海南、四川、陕西和甘肃则是直接公布放弃的名单。

山东、天津、
河北、辽宁、北京、重庆、河南、青海省、贵州省、云南省、广东省、
内蒙古自治区、广西壮族自治区、西藏自治区、宁夏回族自治区和新疆
维吾尔自治区等省暂无具体进度数据。

图表16：拥有批文数量最多的前5个品种
1
复方磺胺甲噁唑片 782 350 41 391 109 3
诺氟沙星胶囊 594 327 33 234 114 4
甲硝唑片 535 298 25 212 118 2
盐酸小檗碱片 515 259 24 232 89 8 维生素B6片 409 213 9 187 71 资料来源：CFDA ，东吴证券研究所
图表17：各省放弃评价清单数量
浙江上报的160个批文拟不开展仿制药质量和疗效一致性评价。

安徽企业明确放弃评价的有317个文号(全省共有批准文号843个,占38%)。

江西明确放弃228个文号评价。

海南241个文号中，有34%的文号选择了放弃。

四川明确放弃评价文号253个。

陕西拟放弃评价的有111个文号。

甘肃企业选择放弃批准文号的有122个，全省的260个批准文号中，占比47.0%。

资料来源：各省市药监局，东吴证券研究所整理
企业积极推进非基药品种一致性评价工作。

目前属于基药目录中的参比制剂备案占比率不足50%。

我们认为企业主要的考虑：
1.不在基药目录内的这些品种往往是为企业贡献巨大利润的品种，未
来仍需要对这些品种进行一致性评价。

2.三三原则利好率先通过一致性评价的品种，享受招标及医保支付上
的优惠，企业有动力提前布局抢占市场先机。

浙江需开展仿制药一致性评价的品种有462个(涉及文号1025个)；其中需首批开展并应在2018年底前完成、在289个基本药物目录中的品种数有162个(涉及文号510个)。

安徽2018年底前，全省共有批准文号843个，目前已开始评价工作的有24个，其他501个文号尚未启动。

福建72个药品品种启动。

江西首批开展评价的有30个文号，其中2个文号全部完成评价。

5个文号已完成药学研究工作，进入BE试验阶段。

山西首批需做一致性评价的品种有124个品种，涉及全省68家药品生产企业。

占该省120家药品生产企业的56.7%。

吉林2018年前需完成基药目录中一致性评价品种的批准文号共1154个，与其他省份相比，排名全国第4。

黑龙江根据7月底的统计结果，有544个批准文号准备进行研究评价，已有14家企业正在对35个品种进行药学研究。

湖北111个药品品种、547个药品批准文号，已有65个文号开展评价。

湖南现企业均已对需进行评价的品种进行了梳理，对主导产品开展了评价工作。