妇科恶性肿瘤靶向免疫治疗进展

No HR defects
BRCA1 promoter Methylation 11%
Mutation of Fanconi Anemia genes,5%
Mutation of ATM or ATR,2%
PTEN mutation, 7%
EMSY amplification, 8%
RAD51C hypemethylatio n,3%
三线及三线以上治疗失败的携带有害或疑 似有害的BRCA胚系变异的晚期卵巢癌
III Olaparib II Olaparib
胚系BRCA突变患者中位PFS显著延长： 19.1m vs. 5.5m，降低70%的疾病进展或 死亡风险
降低65%疾病进展或死亡风险，降低27% 死亡风险
含铂化疗后达到缓解的、复发的上皮性卵 巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治 疗，无论是否携带BRCA突变
I-II Rucaparib BRCA胚系突变患者的ORR为59.5%
II Rucaparib BRCA突变组、高LOH组、低LOH组的中 位PFS分别为：12.8m，5.7m，5.2m
两线及两线以上治疗失败的、携带BRCA 胚系/体系突变的卵巢癌患者
III Niraparib 中位PFS较安慰剂组延长15.5个月，非
如何为妇科恶性肿瘤患者寻找 新的治疗机会？
妇科恶性肿瘤严重威胁女性健康
Estimated New Cases
Estimated Deaths
Uterine cervix Uterine corpus Ovary Vulva Vagina & other genital
New Cases 12,820 61,380 22,440 6,020 4,810
N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15):1382-92.
PARP抑制剂在卵巢癌中显神效
研究名称 分期 药物
主要研究结果回顾
FDA获批适应症
Study 42 SOLO-2
Study 19 Study 10 ARIEL2 Nபைடு நூலகம்VA
II Olaparib
较安慰剂组轻度延长2个月OS，增加 8.8%5年生存，中位PFS延长6.9m
No. 8007（20%） 3175（8%） 15,783（39%） 11,017（27%） 2,710（7%）
卵巢癌2年、5年、10年生存率分别为65%、44%、36%
Obstet Gynecol. 2012 Sep;120(3):612-8.
卵巢癌难以治愈
卵巢癌对治疗的初始应答率约为80%
但约一半的卵巢癌在两年内发生复发
Bell et al. Nature,2011
DNA Damage Repair缺陷的肿瘤对PARP抑制剂更敏感
➢ NGS检测发现16/49位前列腺癌患者存在DDR缺陷，其中14名对Olaparib响应(88%)
N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18):1697-708.
NGS可帮助寻找子宫内膜癌可能的治疗靶点
Lancet Oncol 2014; 15: e268–78.
NGS助力晚期宫颈癌寻找可能的治疗靶点
Cancer Med. 2015 Oct;4(10):1484-93.
液态活检助力妇科恶性肿瘤的基因检测
640例不同种类的癌症患者，＞75%的患者都可检测到ctDNA
2011 Nature: Cancer immunotherapy
comes of age
2012 NEJM: Tumor Immunotherapy
Directed at PD-1
2013 Science: Breakthrough of the year Cancer immunotherapy
International Journal of Gynecology and Obstetrics.2006;95(supplement 1):S161–S192.
晚期子宫内膜癌、晚期宫颈癌五年生存均不足20%
CA Cancer J Clin. 2016;66:7–30.
卵巢癌开启精准医疗时代新篇章
复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性
BRCA胚系突变但存在HRD患者中位PFS延 腹膜癌的维持治疗（既往含铂化疗为CR
长9.1m
或PR）
BRCAness表型的肿瘤对PARP抑制剂更敏感
卵巢癌中HR缺陷比例高达50% Germline:15% Somatic:6%
BRCA1/2 mutations 21%
I期临床研究：Veliparib联合拓扑替康
卵巢癌患者
Clin Cancer Res. 2018 Feb 15;24(4):744-752.
I期临床研究：奥拉帕利联合vistusertib（mTORC1/2抑制剂）
Presented By Shannon Westin at 2018 ASCO Annual Meeting
Pembrolizumab
Pembrolizumab NSCLC二线
Pembrolizumab NSCLC一线
Deaths 4,210 10,920 14,080 1,150 1,240
Death Rate 33% 18% 63% 19% 26% CA Cancer J Clin. 2016;66:7–30.
卵巢癌整体预后较差
大部分卵巢癌诊断在III期或IV期
AJCC stage I II III IV unkown
卵巢癌其他可能治疗靶点
Ovarian cancer. Lancet. 2014; 384: 1376-88. Nature,2011
子宫内膜癌可进一步分为四种亚型
Nature,02 May 2013 497,67-73.
子宫内膜癌的精准治疗模式
European Journal of Cancer 59 (2016) 99e108.
ctDNA提示疾病进展比影像学平均提前7个月
Sci Transl Med. 2014 February 19; 6(224): 224ra24. PLoS ONE 10 (12): e0145754
肿瘤治疗的新纪元：免疫治疗
2008 NEJM: Cancer immunotherapy The End Game Begins