第四章_神经营养因子
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A, the NGF dimer with each subunit colored differently for clarity. B, the tertiary fold for the NGF subunit. The three disulfide bridges are drawn as whitesticks with green indicating the sulfur- atom.
（一）基因和分子结构
NGF基因→ mRNA → 前体蛋白 前体蛋白有两种： ➢长→ 7S NGF (α2βγ2三种亚基组成的复合体) ➢短→2.5S NGF(β亚单位：两个肽链(每个肽链
118 aa)组成的二聚体，分子量26 kD)
17
Three-dimensional representation of NGF.
Cholinergic differentiation factor/leukemia Inbibitory factor
Ciliary neurotrophic factor Oncostatin M Growth-promoting activity Sweat gland factor Interleukin-6, interleukin-11
FGF-9 (GAF)
3.胶质细胞源性神经营养 Glial-derived
因子
factor
neurotrophin
①胶质细胞源性神经营养 Glial-derived neurotrophin factor- GDNF-1
因子-1
1
②胶质细胞源性神经营养 Glial-derived neurotrophin factor-2 GDNF-2 因子-2
TrkA(P140trkA)受体是分子量140 kD的跨膜糖 蛋白，解离常数Kd=10-11mmol/L，是NGF的 高亲和力受体。 TrkA受体与NGF结合既可以激活内在的酪氨 酸激酶活性，又可以作为底物自身磷酸化。
23
Alternative splicing generates many Trk receptor isoforms
11
③ ④ ⑤ 4.转化生长因子家族 ①转化生长因子-α ②转化生长因子-β ③表皮生长因子 ④活化素A 5.生神经因子家族
①胆碱能分化因子/白血病抑 制因子
②睫状神经营养因子 ③制瘤素M ④生长促进活性物质 ⑤汗腺因子 ⑥白介素-6和白介素-11
Neurturin Persephin Artemin
FGF-4(KaposiFGF)
FGF-5
⑥成纤维细胞生长因子-6
Fibroblast growth factor-6
FGF-6
⑦成纤维细胞生长因子-7 （角质细胞生长因子）
Fibroblast growth factor-7 (Keratinocyte growth factor)
FGF-7 (KGF)
7
3.神经营养因子不仅来源于靶细胞(靶源性/逆 行转运)，也来源于传入神经元及神经鞘细 胞(旁分泌)，甚至来源于支配神经元本身 (自分泌)。
4.不同的神经营养因子可以结合同一受体或 受体亚基。
Trk受体：NGF, BDNF, NT-3和NT-4/5 不同营养因子共用一种受体或一种受体亚基，
体现了同一类神经营养因子作用相似性的本质。
第四章 神经营养因子
掌握要点：
1.神经生长因子家族的组成和受体类型 2.NGF的主要生物学效应
2
神经营养因子的发现：
1934年，Hamburger在鸡胚芽上发现受神经支配的 外周组织对神经中枢的发生有调节作用。
1948年，Buerker发现向3日龄鸡胚植入小鼠肉瘤S180，使鸡胚脊神经节和交感神经节明显增大。
神经生长因子基因家族： NGF、BDNF、NT-3和NT-4/5
基因都位于1号染色体短臂近端，活性形式均 为二聚体，单体分子量14 kD左右，氨基酸序列相 似。 受体： 高亲和力受体：
➢TrkA—NGF ➢TrkB—BDNF和NT-4/5 ➢TrkC—NT-3 低亲和力受体：p75NTR蛋白
15
16
②碱性成纤维细胞生长因 子
③成纤维细胞生长因子-3
Basic fibroblast growth factor Fibroblast growth factor-3
FGF-2(bFGF)
FGF-3(Int-2)
10
④成纤维细胞生长因子-4 ⑤成纤维细胞生长因子-5
Fibroblast growth factor-4 Fibroblast growth factor-5
⑧成纤维细胞生长因子-8 (雄激素诱导性生长因子)
Fibroblast growth factor-8 (Androgen-inducible growth factor)
FGF-8 (AIGF)
⑨成纤维细胞生长因子-9 （神经胶质激活因子）
Fibroblast growth factor-9 (Glial activating factor)
NTN PSP ART
TGF--α TGF-β EGF
CDF/LIF CNTF OSM GPA SGF IL-6, IL-11
12
第一节 神经生长因子基因家族
一、 神经生长因子
1952年 意大利科学家Levi-Montalcini发现了NGF。 1960年 美国科学家Cohen提取纯化NGF，证明其生 物活性。 1970年 Cohen证明NGF是个复合蛋白。 1984年 NGF的研究重点从周围神经系统拓展到中枢 神经系统，乃至非神经系统。 1986年 Montalcini和Cohen因对NGF研究的杰出而 荣获诺贝尔生理医学奖。
脑 源 性 神 经 营 养 因 子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)
神经营养素-3、4/5和-6 （neurotrophin-3, 4/5,-6, NT-
3, NT-4/5, NT-6)
3
1934: Victor Hamburger discovered that removal of a limb bud resulted in reduced numbers of sensory and motor neurons in the spinal cord.
18
该家族分子结构的保守性： ①起始密码子之后的信号肽； ②与N端相连的糖基化部位和一个蛋白水解的裂
解部位； ③由二对不平衡的β-链形成的三维结构，以及6
个半胱氨酸残基形成的3个二硫键。
19
（二）NGF的分布
神经组织：中枢和周围神经系统的神经元和 神经胶质细胞都可以合成NGF，如海马、 大脑皮质、小脑、下丘脑、运动神经元、周 围神经的脊神经节、自主神经节等。 ➢靶源性逆向分泌 ➢顺行性分泌 ➢旁分泌 ➢自分泌
5
营养因子理论(trophic factor theory)：
神经元的生长必须有来自靶组织的神经营养 因子逆向专一的作用于支配神经元。
神经营养因子的作用: 1. 一种神经营养因子作用于一种神经细胞 产生多种效应。
➢促进神经元的存活 ➢促进神经元轴突的发生、分支和延伸 ➢影响神经肽和神经纤维蛋白的合成
8
神经营养因子的分泌方式
9
名称
表4-1 神经营养因子的分类
缩写
1.神经生长因子基因家族 ①神经生长因子
Nerve growth factor gene family
Nerve growth factor
NGF
②脑源性神经营养因子
Brain-derived neurotrophic factor
BDNF
‘halo’ effect
Eight-day-old sensory ganglia from chick embryos. (a) The ganglion, which faces a fragment of chick embryonic tissue (ct), shows fibroblasts but few nerve fibers. (b) Ganglion cultured in the presence of fragments of mouse sarcoma for 24 h. (c) Ganglion cultured in the presence of fragments of mouse sarcoma for 48 h. In (b) and (c), the ganglia, facing fragments of sarcoma (s), show the typical ‘halo’ effect elicited by the growth factor released from the sarcoma. In (c), note the first evidence of a neurotropic effect of the growth factor.
21
（三）NGF的受体
一、受体的类型 Trk-R包括TrkA、TrkB和TrkC。 NGF：TrkA；p75NTR Trk是原癌基因产物，该基因既编码原肌球蛋白， 又编码酪氨酸激酶受体，因此称为原肌球蛋白受 体激酶(tropomyosin receptor kinase, Trk)。
22
二、TrkA的分子结构
1952年，Levi-Montalcini 用鸡胚背根节组织培养技 术建立了检测促进神经发育的生长因子活性的方法。
1960年Cohen从蛇毒和小鼠颌下腺中分离纯化出该物 质 ， 并 命 名 为 神 经 生 长 因 子 (nerve growth factor, NGF)。
20世纪80年代末期，相继发现一系列神经营养因子：
20
NGF的分布
周围组织：颌下腺(雄性小鼠)、前列腺（豚鼠）、 成纤维细胞、平滑肌细胞以及骨骼肌细胞。
肿瘤组织（间充质）：成神经细胞瘤、神经纤维 瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、黑色素瘤等。
其它来源： 蛇毒：Crotalidae, Viperidae, Elapidae 金鱼的脑 培养的细胞：C6胶质瘤细胞，成纤维细胞瘤细胞， 骨骼肌细胞，肉瘤37和180等
6
2.一种神经营养因子影响不同类型的神经细 胞。
神经生长因子：背根神经节神经元、海马胆碱能 神经元
睫状神经营养因子：睫状神经节神经元、背根神 经节神经元、交感神经节神经元、运动神经元和 黑质多巴胺能神经元 神经营养因子对不同类型神经细胞的识别统 一于这些神经细胞上特定神经营养因子受体的存 在。
Transforming growth factor family
Transforming growth factor family-α Transforming growth factor family-β
Epidermal growth factor Activin A Neuropoietic factors family
13
Rita Levi Montalcini
Stanley cohen
Photomicrographs of sensory ganglia removed from an eight-day-old chick embryo and cultured for 24 h at 37 °C. Ganglia were cultured (a) in a medium containing no nerve growth factor (NGF) and (b) in a medium containing 10 ng ml−1 of NGF. 14
③神经营养素-3
Neurotrophin-3
NT-3
④神经营养素-4/5
Neurotrophin-4/5
NT-4/5
2.成纤维细胞生长因子家族 ①酸性成纤维细胞生长因子
Fibroblast growth factor family
Acidic fibroblast growth factor
FGF-1(aFGF)
1939: Victor Hamburger showed that
ห้องสมุดไป่ตู้
transplantation of a supernumerary
limb resulted in increased numbers of
sensory and motor neurons in the
spinal cord.
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（一）基因和分子结构
NGF基因→ mRNA → 前体蛋白 前体蛋白有两种： ➢长→ 7S NGF (α2βγ2三种亚基组成的复合体) ➢短→2.5S NGF(β亚单位：两个肽链(每个肽链
118 aa)组成的二聚体，分子量26 kD)
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Three-dimensional representation of NGF.
Cholinergic differentiation factor/leukemia Inbibitory factor
Ciliary neurotrophic factor Oncostatin M Growth-promoting activity Sweat gland factor Interleukin-6, interleukin-11
FGF-9 (GAF)
3.胶质细胞源性神经营养 Glial-derived
因子
factor
neurotrophin
①胶质细胞源性神经营养 Glial-derived neurotrophin factor- GDNF-1
因子-1
1
②胶质细胞源性神经营养 Glial-derived neurotrophin factor-2 GDNF-2 因子-2
TrkA(P140trkA)受体是分子量140 kD的跨膜糖 蛋白，解离常数Kd=10-11mmol/L，是NGF的 高亲和力受体。 TrkA受体与NGF结合既可以激活内在的酪氨 酸激酶活性，又可以作为底物自身磷酸化。
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Alternative splicing generates many Trk receptor isoforms
11
③ ④ ⑤ 4.转化生长因子家族 ①转化生长因子-α ②转化生长因子-β ③表皮生长因子 ④活化素A 5.生神经因子家族
①胆碱能分化因子/白血病抑 制因子
②睫状神经营养因子 ③制瘤素M ④生长促进活性物质 ⑤汗腺因子 ⑥白介素-6和白介素-11
Neurturin Persephin Artemin
FGF-4(KaposiFGF)
FGF-5
⑥成纤维细胞生长因子-6
Fibroblast growth factor-6
FGF-6
⑦成纤维细胞生长因子-7 （角质细胞生长因子）
Fibroblast growth factor-7 (Keratinocyte growth factor)
FGF-7 (KGF)
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3.神经营养因子不仅来源于靶细胞(靶源性/逆 行转运)，也来源于传入神经元及神经鞘细 胞(旁分泌)，甚至来源于支配神经元本身 (自分泌)。
4.不同的神经营养因子可以结合同一受体或 受体亚基。
Trk受体：NGF, BDNF, NT-3和NT-4/5 不同营养因子共用一种受体或一种受体亚基，
体现了同一类神经营养因子作用相似性的本质。
第四章 神经营养因子
掌握要点：
1.神经生长因子家族的组成和受体类型 2.NGF的主要生物学效应
2
神经营养因子的发现：
1934年，Hamburger在鸡胚芽上发现受神经支配的 外周组织对神经中枢的发生有调节作用。
1948年，Buerker发现向3日龄鸡胚植入小鼠肉瘤S180，使鸡胚脊神经节和交感神经节明显增大。
神经生长因子基因家族： NGF、BDNF、NT-3和NT-4/5
基因都位于1号染色体短臂近端，活性形式均 为二聚体，单体分子量14 kD左右，氨基酸序列相 似。 受体： 高亲和力受体：
➢TrkA—NGF ➢TrkB—BDNF和NT-4/5 ➢TrkC—NT-3 低亲和力受体：p75NTR蛋白
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②碱性成纤维细胞生长因 子
③成纤维细胞生长因子-3
Basic fibroblast growth factor Fibroblast growth factor-3
FGF-2(bFGF)
FGF-3(Int-2)
10
④成纤维细胞生长因子-4 ⑤成纤维细胞生长因子-5
Fibroblast growth factor-4 Fibroblast growth factor-5
⑧成纤维细胞生长因子-8 (雄激素诱导性生长因子)
Fibroblast growth factor-8 (Androgen-inducible growth factor)
FGF-8 (AIGF)
⑨成纤维细胞生长因子-9 （神经胶质激活因子）
Fibroblast growth factor-9 (Glial activating factor)
NTN PSP ART
TGF--α TGF-β EGF
CDF/LIF CNTF OSM GPA SGF IL-6, IL-11
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第一节 神经生长因子基因家族
一、 神经生长因子
1952年 意大利科学家Levi-Montalcini发现了NGF。 1960年 美国科学家Cohen提取纯化NGF，证明其生 物活性。 1970年 Cohen证明NGF是个复合蛋白。 1984年 NGF的研究重点从周围神经系统拓展到中枢 神经系统，乃至非神经系统。 1986年 Montalcini和Cohen因对NGF研究的杰出而 荣获诺贝尔生理医学奖。
脑 源 性 神 经 营 养 因 子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)
神经营养素-3、4/5和-6 （neurotrophin-3, 4/5,-6, NT-
3, NT-4/5, NT-6)
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1934: Victor Hamburger discovered that removal of a limb bud resulted in reduced numbers of sensory and motor neurons in the spinal cord.
18
该家族分子结构的保守性： ①起始密码子之后的信号肽； ②与N端相连的糖基化部位和一个蛋白水解的裂
解部位； ③由二对不平衡的β-链形成的三维结构，以及6
个半胱氨酸残基形成的3个二硫键。
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（二）NGF的分布
神经组织：中枢和周围神经系统的神经元和 神经胶质细胞都可以合成NGF，如海马、 大脑皮质、小脑、下丘脑、运动神经元、周 围神经的脊神经节、自主神经节等。 ➢靶源性逆向分泌 ➢顺行性分泌 ➢旁分泌 ➢自分泌
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营养因子理论(trophic factor theory)：
神经元的生长必须有来自靶组织的神经营养 因子逆向专一的作用于支配神经元。
神经营养因子的作用: 1. 一种神经营养因子作用于一种神经细胞 产生多种效应。
➢促进神经元的存活 ➢促进神经元轴突的发生、分支和延伸 ➢影响神经肽和神经纤维蛋白的合成
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神经营养因子的分泌方式
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名称
表4-1 神经营养因子的分类
缩写
1.神经生长因子基因家族 ①神经生长因子
Nerve growth factor gene family
Nerve growth factor
NGF
②脑源性神经营养因子
Brain-derived neurotrophic factor
BDNF
‘halo’ effect
Eight-day-old sensory ganglia from chick embryos. (a) The ganglion, which faces a fragment of chick embryonic tissue (ct), shows fibroblasts but few nerve fibers. (b) Ganglion cultured in the presence of fragments of mouse sarcoma for 24 h. (c) Ganglion cultured in the presence of fragments of mouse sarcoma for 48 h. In (b) and (c), the ganglia, facing fragments of sarcoma (s), show the typical ‘halo’ effect elicited by the growth factor released from the sarcoma. In (c), note the first evidence of a neurotropic effect of the growth factor.
21
（三）NGF的受体
一、受体的类型 Trk-R包括TrkA、TrkB和TrkC。 NGF：TrkA；p75NTR Trk是原癌基因产物，该基因既编码原肌球蛋白， 又编码酪氨酸激酶受体，因此称为原肌球蛋白受 体激酶(tropomyosin receptor kinase, Trk)。
22
二、TrkA的分子结构
1952年，Levi-Montalcini 用鸡胚背根节组织培养技 术建立了检测促进神经发育的生长因子活性的方法。
1960年Cohen从蛇毒和小鼠颌下腺中分离纯化出该物 质 ， 并 命 名 为 神 经 生 长 因 子 (nerve growth factor, NGF)。
20世纪80年代末期，相继发现一系列神经营养因子：
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NGF的分布
周围组织：颌下腺(雄性小鼠)、前列腺（豚鼠）、 成纤维细胞、平滑肌细胞以及骨骼肌细胞。
肿瘤组织（间充质）：成神经细胞瘤、神经纤维 瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、黑色素瘤等。
其它来源： 蛇毒：Crotalidae, Viperidae, Elapidae 金鱼的脑 培养的细胞：C6胶质瘤细胞，成纤维细胞瘤细胞， 骨骼肌细胞，肉瘤37和180等
6
2.一种神经营养因子影响不同类型的神经细 胞。
神经生长因子：背根神经节神经元、海马胆碱能 神经元
睫状神经营养因子：睫状神经节神经元、背根神 经节神经元、交感神经节神经元、运动神经元和 黑质多巴胺能神经元 神经营养因子对不同类型神经细胞的识别统 一于这些神经细胞上特定神经营养因子受体的存 在。
Transforming growth factor family
Transforming growth factor family-α Transforming growth factor family-β
Epidermal growth factor Activin A Neuropoietic factors family
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Rita Levi Montalcini
Stanley cohen
Photomicrographs of sensory ganglia removed from an eight-day-old chick embryo and cultured for 24 h at 37 °C. Ganglia were cultured (a) in a medium containing no nerve growth factor (NGF) and (b) in a medium containing 10 ng ml−1 of NGF. 14
③神经营养素-3
Neurotrophin-3
NT-3
④神经营养素-4/5
Neurotrophin-4/5
NT-4/5
2.成纤维细胞生长因子家族 ①酸性成纤维细胞生长因子
Fibroblast growth factor family
Acidic fibroblast growth factor
FGF-1(aFGF)
1939: Victor Hamburger showed that
ห้องสมุดไป่ตู้
transplantation of a supernumerary
limb resulted in increased numbers of
sensory and motor neurons in the
spinal cord.
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