基因检测与华法林个体化给药

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华法林的药动学
• S-华法林的活性为R华法林的3倍以上。 • S-华法林主要由 CYP2C9代谢，其代谢 产物仅有微弱的抗凝 作用。 • CYP2C9酶活性下降会 导致华法林在体内的 清除减慢。
CYP2C9
华法林体内代谢的关键酶 CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于 CYP3A 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含 子 CYP2C9基因具有超过50多种单核苷酸多 态性(SNP)，最常见的等位基因型是 CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和 CYP2C9*3型。
姓名：赵晓艳 病区床号： 送检样本：外周血
性别：女
年龄：39 岁
身高：149cm
体重：50kg
民族：汉族
住院号：
病区床号：
临床诊断：风湿性心脏病，二尖瓣狭窄伴关闭不全，胃十二指肠溃疡 样本接收日期：
临床诊断：风湿性心脏病联合瓣膜病，血管性头痛
样本接收日期：
送检样本：外周血 样本评估：符合要求 检测项目：华法林用药指导的基因检测 检测基因：CYP2C9 和 VKORC1 基因 检测位点：CYP2C9*3(1075A＞C)和 VKORC1-1639G＞A 检测方法：荧光染色原位杂交及染色体核型分析 检测结果：华法林相关基因位点 序号 1 检测基因 CYP2C9 VKORC1 检测位点 1075A＞C 1639G＞A 检测结果 AA：CYP2C9 野生纯合型 AA：VKORC1 突变纯合型
The use of a pharmacogenetic algorithm for estimating the appropriate initial dose of warfarin produces recommendations that are significantly closer to the required stable therapeutic dose than those derived from a clinical algorithm or a fixed-dose approach. The greatest benefits were observed in the 46.2% of the population that required 21 mg or less of warfarin per week or 49 mg or more per week for therapeutic anticoagu lation.
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
• 基因检测指导个体化用药： 2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（ Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传 差异可能影响其对该药物的反应。
药物的代谢和药效受基因变异的影响较大： CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已 经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率 相关[1]。 VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出 对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。
维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3 个外显子，2个内含子。 VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量 相关，B组与高剂量相关。 亚洲人中A组单体型的频率高达85％- 89％ SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A 目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完 全连锁的 -1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量
使用华法林的另一 个特点是其稳定剂量在 不同种族间及个体间存 在着较大差异。与欧洲 人相比，中国人对华法 林的抗凝作用更为敏感， 所需的稳定剂量比欧洲 人要低40％-50％，而不 同个体间稳定剂量的差 异可达20倍以上。
应对方案
• 国际标准化比值 (INR) –INR = (patient PT/mean normal PT)ISI –INR 2.0-3.0 –需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床 使用的易用性。 Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式 • Coagucheck S ® —— INR监测仪
携带CYP2C9突变型 的患者，出现INR值过 高和严重出血事件的风 险要显著高于野生型患 者，且达到稳定剂量所 需时间更长，剂量较野 生型患者低。
内容
华法林简介
CYP2C9和华法林药动学
VKORC1和华法林药效学 基因介导的华法林给药方案 个体化药学服务项目简介
华法林的药效学
• 通过抑制维生素K在肝脏 细胞内合成凝血因子F2、 F7、F9、F10，从而发挥 抗凝作用。 • 体内环氧型维生素K被还 原为氢醌型维生素K由维 生素环氧化物还原酶复合 体（VKORC）完成，华法 林主要是抑制该酶而产生 作用。 • VKORC1基因突变导致其对 华法林的敏感性发生变化 。
VKORC1
• Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero
• Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African A merican, otherwise zero • Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixe d, otherwise zero • Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoi n, rifampin, or rifampicin, otherwise zero • Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise zero
Legend for use of algorithms: • Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc… • VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero • VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero • VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or un known, otherwise zero • CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero • CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero • CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero • CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero • CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero • CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, other wise zero
内容
华法林简介
CYP2C9和华法林药动学
VKORC1和华法林药效学 基因介导的华法林给药方案 个体化药学服务项目简介
华法林药物代谢动力学
经胃肠道迅速吸收，生物利用度高
口服90分钟后达血药浓度峰值
半衰期36-42小时
与血浆蛋白结合（主要是白蛋白） 量效关系受遗传和环境因素影响
INR最佳范围
抗凝
临床事件
治疗窗
出血
INR ↑药物
2.0 to 3.0
↓药物
INR异常升高的处理建议
INR 5 9 20
严重出血/ 严重过量 停用1-2次
减量或
停用一次 停用
VK1 1-2.5mg
#VK1 2-5mg
VK1 3-5mg
静脉VK1 （10mg）
新鲜血浆或浓缩 凝血酶原
VK1/12小时
基因检测与华法林
个体化给药方案
董永成
2014-07-03
内容
华来自百度文库林简介
CYP2C9和华法林药动学
VKORC1和华法林药效学 基因介导的华法林给药方案 个体化药学服务项目简介
凝血途径
华法林（Warfarin）抗凝机制
双香豆素类抗凝药；口服，长期服用 通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用
携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林 更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂 量较小。 VKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要 的华法林剂量显著低于 -1693GA或GG（ 1173TC或CC）。
CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？
内容
华法林简介
• 医生主观上不愿使用华法林治疗 • 患者依从性不好
治疗效果 出血风险
通常情况 下，患者在治 疗过程中，只 有33%-64%的 时间达标.
与剂量直接
相关的ADR发 生率为 6 –
39%
存在隐忧
运用华法林抗凝治 疗的同时，也成倍地增 加了患者出血的发生率， 甚至是危及生命，尤其 是在治疗初期的数周到 数月内。据统计，服用 华法林的患者中，每年 每100人中，平均有15. 2人次发生出血副作用， 其中致命性的大出血有 3.5人次。
* 出血危险因素：近期出血病史，酗酒，肝肾功能不全，应用阿司 匹林或其他非甾体抗炎药 #急诊手术或拔牙，快速逆转
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十堰太和医院 化学药物用药指导的基因检测报告单
姓名：周胜荣
十堰太和医院 化学药物用药指导的基因检测报告单
性别：女 年龄：50 岁 身高：160cm 体重：54kg 民族：汉族 住院号：
华法林临床应用

心房颤动（心率紊乱） 中风 心脏病发作 深静脉血栓（DVT） 肺动脉栓塞 心脏瓣膜疾病或更换
华法林的问题
• 治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL • 个体化差异大 • 药物起效和失效缓慢
• 需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间 （PT）和国家标准化比值（INR）
CYP2C9和华法林药动学
VKORC1和华法林药效学 基因介导的华法林给药方案 个体化药学服务项目简介
根据基因型预测起始剂量
综合数学模型计算维持剂量
国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数据，制订了华法林的剂量运 算法，它明显优于传统的固定剂量方案。 联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成 共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的用 于本研究的数据分析
1.
Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9. 3. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 [J]. Nature , 2004, 427(6974):537-41.