基因检测与华法林个体化给药
基因检测指导华法林抗凝治疗
基因检测指导华法林抗凝治疗摘要：华法林是一种常用的口服抗凝药物，在预防和治疗血栓性疾病中发挥着重要作用。
然而，由于华法林剂量的个体差异性较大，容易导致不良反应。
而基因检测技术的引入为华法林抗凝治疗个体化提供了新的思路。
本文旨在综述基因检测在华法林抗凝治疗中的应用现状和前景，探讨其对用药效果及安全性的影响，并讨论相关问题和挑战。
关键词：基因检测；华法林；抗凝治疗引言：华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制凝血因子的合成来预防和治疗血栓性疾病。
然而，华法林的用药存在剂量调整困难、个体反应差异大等问题，容易导致出血或血栓复发等不良反应。
近年来，随着基因检测技术的快速发展，个体化用药逐渐成为可能，通过基因检测可以了解患者的遗传变异情况，进而指导华法林的剂量调整，提高治疗效果和安全性。
一、基因检测指导华法林抗凝治疗的必要性（一）华法林用药中的个体差异和不良反应问题尽管华法林在临床中被广泛应用，但其剂量的个体化调整仍然存在困难。
华法林的剂量由多个因素决定，包括患者的年龄、体重、性别、基础疾病、遗传因素以及与华法林相互作用的药物等。
这些因素的不同组合会导致不同患者之间对华法林的敏感性存在显著差异。
如果华法林的剂量过大，可能会增加出血的风险；而剂量过小，则可能无法达到预期的抗凝效果，增加血栓事件的发生风险。
（二）基因检测技术在个体化医疗中的作用基因检测技术能够对个体的遗传信息进行分析和解读，从而为个体化医疗提供有价值的信息。
在华法林抗凝治疗中，基因检测可以鉴定与华法林敏感性相关的基因变异，帮助医生预测患者对华法林的反应，并调整合适的剂量。
通过基因检测，医生可以了解患者是否携带与华法林敏感性相关的基因变异，进而根据个体患者的遗传背景和其他临床因素，选择合适的华法林剂量和监测方案，从而实现个体化的治疗。
目前，常用的基因检测方法包括聚合酶链式反应（PCR）、测序技术、芯片技术等。
这些技术具有高通量、高灵敏度和高特异性等优点，可以同时检测多个基因位点的变异情况。
华法林基因检测结果解读
华法林基因检测结果解读华法林基因检测是一项常用的遗传检测方法，用于预测个体对华法林药物的反应。
根据华法林基因检测结果，可以帮助医生制定更加个体化的用药方案，确保药物的安全和疗效。
华法林是一种抗凝血药物，常用于防治血栓疾病。
然而，华法林的剂量调控非常复杂，因为不同人对该药物的反应存在差异。
华法林基因检测主要检测两个关键基因：CYP2C9和VKORC1。
CYP2C9基因编码的酶参与华法林的代谢和清除，一些基因型变异会导致该酶活性下降。
基因型状态为*1/*1的个体是正常代谢者，对华法林的剂量需要较低。
然而，*1/*2和*1/*3基因型的个体需要更低剂量才能达到合适的抗凝血效果。
VKORC1基因编码的酶参与华法林的作用机制，其基因型与华法林的剂量反应性强相关。
基因型为A/A的个体对华法林的敏感度较高，剂量需要较低。
而基因型为G/G的个体对华法林较不敏感，剂量需要较高。
根据华法林基因检测结果解读，医生可以根据个体的基因型和相应的用药指南，制定适合患者的用药方案。
对于基因型为*1/*1的患者，一般常规剂量即可。
对于基因型为*1/*2或*1/*3的患者，医生会减少初始剂量并进行进一步调整，以减少出血风险。
而对于VKORC1基因型为A/A的患者，则可能需要更低的剂量来避免药物过量。
相反，对于VKORC1基因型为G/G 的患者，可能需要更高的剂量来达到治疗效果。
华法林基因检测结果的解读需要由专业的医生进行，以确保准确性和安全性。
在进行这项基因检测之前，患者应与医生充分沟通，了解检测目的、方法和可能的风险。
总之，华法林基因检测结果的解读可以帮助医生个体化用药方案，增加华法林药物治疗的安全性和疗效，减少不良反应的发生。
然而，这项检测结果只是医生用来参考的依据之一，最终的用药方案还需综合考虑患者的临床状况和其他相关因素。
基因检测对华法林和硫酸氢氯吡格雷个体化用药的临床指导价值
根据 悦再孕圆悦员怨 基因型第 远愿员 号及第 远猿远 号碱基对等位 基因功能缺失情况，远园 例患者中快代谢型：野生型伊员/伊员 （远愿员郧郧/远猿远郧郧）圆圆 例（猿苑豫）、中间代谢型：突变杂合型元员/ 伊圆 （远猿远郧郧/远愿员郧粤）、伊员/伊猿 （远猿远郧粤/远愿员郧郧）圆远 例 （源猿豫 ），慢 代 谢 ： 突 变 纯 合 型 伊圆/伊圆 （远猿远郧郧/远愿员郧郧）、伊圆/伊猿 （远猿远郧粤/
窑 2082 窑
中国药物与临床 2019 年 6 月第 19 卷第 12 期 Chinese Remedies & Clinics，June 2019,Vol.19,No.12
基因导向华法林个体化治疗
基因导向华法林个体化治疗人体对药物的反应存在巨大的个体差异，体重相近的两个人给予相同剂量的药物，他们各自的血浆药物浓度水平可能相差10倍以上。
药物相互作用、药物与食物相互作用、性别、年龄、疾病状态（即肾脏和肝脏的功能）以及妊娠都可能引发药物反应的个体差异。
遗传因素也可能起到了重要作用，因为每个个体对药物的反应具有高度可再现性。
药物基因组学是研究遗传性及获得性基因变异对药物反应作用的一门学科。
证实影响药物吸收、代谢以及作用（在受体水平时）的遗传机制，使个体化治疗成为可能，使药物疗效最优化，药物的毒性最小化。
本研究将以华法林为例，综述华法林药物基因组学的研究现状，为临床合理用药提供依据。
[Abstract] There is tremendous interindividual variability in the response to pharmacologic agents. Plasma drug levels can vary more than 10-fold when the same drug dose is administered to two individuals having approximately the same weight. Drug-drug interactions，drug-food interactions，sex，age，disease state （ie，renal and hepatic function）and pregnancy can all influence variability in drug responses between patients. Genetic factors are also likely to play a major role，since the individual response to a given pharmacologic agent is highly reproducible. Pharmacogenomics is the study of the role of inherited and acquired genetic variation on drug response. The identification of genetic factors that influence drug absorption，metabolism，and action at the receptor level should allow for individualized therapy. This could optimize drug efficacy and minimize toxicity profiles. This article will take warfarin as an example，to review the research status of warfarin pharmacogenomics，and to provide the basis for clinical rational use of drugs.[Key words] Warfarin；Pharmacogenomics；Gene polymorphism；CYP2C9；VKORC1基于遗传药理学的个体化医学的发展已经受到很多国家的高度重视。
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析近年来，人们逐渐意识到药物个体化治疗的重要性，基因检测作为个体化治疗的一种工具被广泛应用。
药物相关基因检测是利用分子生物学技术，检测患者体内与药物代谢、药效、药品副作用相关的基因多态性，进而预测药物疗效、毒性和耐受性。
本文将探讨药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义。
首先，药物相关基因检测可在用药前预测药物反应，避免过度治疗和药物副作用。
临床上有许多药物需要进行个体化调整，因为不同个体会因为药代谢的差异而对药物有不同的反应。
例如，华法林治疗需要根据患者的基因型进行个体化调整，避免血小板减少症、出血等药物副作用。
药物相关基因检测可以通过检测患者的基因变异来预判药物代谢的情况，从而减少不必要的药物副作用，提高用药安全性。
其次，药物相关基因检测可指导临床药物剂量调整。
药物剂量调整需要考虑到患者的体重、年龄、性别、肝功能、肾功能等因素。
基因检测可定量检测患者体内药物代谢酶的活性，以此为基础指导药物剂量调整。
例如，重度代谢型患者需要减少给药剂量，而轻度代谢型患者需要增加给药剂量。
药物相关基因检测可以帮助医生调整用药剂量，缩短给药时间，减少药物的不良反应，提高治疗效果。
最后，药物相关基因检测可用于药物的选择。
基因检测可以帮助医生确定患者最适合的药物类型和治疗方案。
基因检测可以检测患者基因的多态性，并根据检测结果预测药物疗效和药物不良反应，从而指导医生选择最合适的药物治疗方案。
例如，乳腺癌患者ER表达情况会影响化疗药物敏感性和药物抗性，以此来指导乳腺癌患者化疗药物的选择。
综上所述，药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义重大。
药物相关基因检测可以帮助医生预测患者药物反应，指导药物剂量调整和药物选择，提高药物的临床疗效和安全性，个体化治疗也将为临床治疗带来更多的机会。
遗传性疾病的基因检测与个体化干预
遗传性疾病的基因检测与个体化干预在医学领域不断发展的今天，遗传性疾病的研究和防治已经取得了显著的进步。
其中，基因检测作为一项关键的技术手段，为遗传性疾病的诊断、风险评估和个体化干预提供了重要的依据。
什么是遗传性疾病呢？简单来说，就是由于基因突变或染色体异常导致的疾病。
这些突变或异常可以从父母遗传给子女，或者在胚胎发育过程中自发产生。
遗传性疾病种类繁多，包括单基因遗传病（如囊性纤维化、血友病等）、多基因遗传病（如高血压、糖尿病等）以及染色体病（如唐氏综合征、特纳综合征等）。
基因检测是如何揭开遗传性疾病神秘面纱的呢？它主要通过分析人体细胞中的 DNA 序列，来检测是否存在与疾病相关的基因突变或变异。
目前常见的基因检测方法有多种。
比如，聚合酶链式反应（PCR）技术可以对特定的基因片段进行扩增和检测；基因测序技术则能够全面、精确地读取整个基因组的信息。
还有基因芯片技术，能够同时检测多个基因位点的变异情况。
基因检测在遗传性疾病的诊断中具有重要意义。
对于一些症状不典型或者难以确诊的疾病，基因检测可以提供明确的诊断依据。
比如，对于一些患有不明原因的智力障碍、发育迟缓的儿童，通过基因检测可能会发现潜在的基因突变，从而确诊为某种特定的遗传性疾病。
此外，基因检测还可以用于疾病的产前诊断。
孕妇在怀孕期间，可以通过羊水穿刺、绒毛膜取样等方法获取胎儿的细胞进行基因检测，及早发现胎儿是否患有遗传性疾病，为家庭的生育决策提供重要参考。
除了诊断，基因检测在遗传性疾病的风险评估方面也发挥着重要作用。
对于有家族病史的人群，通过基因检测可以评估其携带致病基因的风险，提前采取预防措施。
比如，如果一个家族中有多人患有乳腺癌或卵巢癌，家族中的其他女性成员可以进行相关基因检测，如BRCA1 和BRCA2 基因的检测。
如果检测结果显示携带致病基因突变，那么这些女性就可以通过加强监测（如更频繁的乳腺检查、卵巢检查）、预防性手术（如乳腺切除、卵巢切除）等方式来降低患癌的风险。
个体化用药基因检测
5mg，分两次
77.6元
年使用金额 182.5~730元 关节置换术6314.5元 房颤12629元
15914元 28324元
年使用金额 高出华法林
5584.5~6132 11899~12446.5 15184~15731.5 27594~28141.5
口服抗凝药的患者往往需要长期服用，尤其是房颤患者为预防卒中发生甚至需终身用药！ 与新型口服抗凝药高昂的治疗费用相比，华法林经济实惠，更容易让患者接受！ 很多患者可能短期内使用新型抗凝药，但延期使用可能会换用华法林！ 因此，从长期治疗的成本上，华法林不会立马完全失去市场！
CYP2C19基因检测报告解读及指导氯吡格雷用药建议
使用氯吡格雷
CYP2C19基因分型
快代谢 *1/*1
中代谢 *1/*2、*1/*3
慢代谢
*2/*2、*2/*3、 *3/*3
常规使用氯吡格雷
增加氯吡格雷剂量 或换用其他抗血小 板药（替格瑞洛）
换用其他抗血小板药 （如替格瑞洛）
或增加氯吡格雷剂量、 联用西洛他唑
CYP2C9&VKORC1基因如何影响华法林？
CYP2C9基因
✓ 是细胞色素P450酶第二亚家族中的重要成员，参与华法林药物在体 内的代谢，对其体内浓度 有较大影响。
✓ 中国人群最常见的突变型为 *3型，CYP2C9 *3携带者代谢能力弱， 使用华法林后浓度会蓄积，容易出现出血事件，因此需要的华法林 剂量小。
➢ 氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，进入人体后，必须在肝脏 中被代谢转化为有活性的产物后才具有抗血小板作用，而在被转化 为活性产物之前，氯吡格雷是不具有抗血小板作用的。
➢ 氯吡格雷在肝脏中的代谢活化主要是由CYP2C19基因编码的S-美芬 妥英羟化酶完成（44.9%）。
个体化药物治疗的技术研究
个体化药物治疗的技术研究随着医疗科技的不断发展，越来越多的医生可以通过基因测序、药代动力学等技术来为病人量身定制个体化治疗方案。
个体化药物治疗是一种新兴且具有潜力的药物策略，它可以为不同病人制定特定的治疗方案，并根据其具体的临床情况进行药物调整。
这种治疗方法可以提高临床治疗效果，减少不必要的经济和生命负担，对于提高社会医疗水平具有重要意义。
个体化药物治疗的技术核心是基因测序技术，它可以分析一个人的基因组变异和表达信息，确定药物的安全性和有效性。
基因测序技术的价格逐渐下降，且越来越多的人愿意接受基因测试，因此个体化药物治疗的实施条件越来越成熟。
目前，基因测序技术已经实现了对于一些药物的基因检测，例如华法林、氟尿嘧啶等药物的基因检测可以判断其使用安全性和有效性，但是仍有许多药物的基因检测需要进一步完善。
个体化药物治疗还需要配合药代动力学研究，药代动力学研究可以分析药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，了解药物在不同病人体内的代谢差异，进而确定药物的剂量和使用频率。
药代动力学技术已经成为个体化药物治疗中不可或缺的一部分，目前越来越多的药物研究开始加入药代动力学考虑，为病人提供更为精准的治疗。
在个体化药物治疗方案中，实时监测是至关重要的一个环节，医生需要密切关注病人的病情变化和药物剂量的调整，根据情况及时进行调整，以提高治疗效果。
因此，个体化药物治疗需要建立基于AI技术的辅助决策系统，以实现对患者的实时监测和治疗方案动态调整。
目前虽然基于AI的辅助决策系统还没有被广泛的应用在临床实践中，但是这是个体化药物治疗未来发展的一个重要方向。
总体来看，个体化药物治疗是一种全新的、高科技的治疗方式，不仅可以为患者提供个性化的治疗服务，还可以提高治疗效果和降低治疗成本。
此外，个体化药物治疗的技术研究还在不断发展，例如基于人工智能的决策辅助系统等新技术的出现，更能够为患者提供更加优质的医疗服务。
因此，相信在未来的时间里，个体化药物治疗将会得到更加广泛的应用，为人们的健康保驾护航。
华法林基因检测
华法林基因检测操作过程较为繁琐，需要采集患者静脉血液并进行特殊处理 。
患者依从性和伦理问题
患者依从性差
部分患者可能不愿意接受华法林基因检测，或者在检测后不按照检测结果调整华 法林剂量。
伦理问题
华法林基因检测涉及到患者基因信息，因此存在一定的伦理问题，如患者隐私保 护、检测结果的可信度和可解释性等问题。
基因检测的结果可以用来制定个体化的用药方案，针对每个患者的基因特点 进行精准用药。
提高疗效并降低副作用
个体化的用药方案可以更好地适应患者的代谢特点，从而提高疗效并降低药 物副作用。
监测治疗效果
评估治疗效果
基因检测可以监测患者使用华法林后的治疗效果，了解患者的病情进展情况。
及时调整治疗方案
通过基因检测，可以及时了解患者对华法林治疗的反应，根据检测结果调整治疗 方案，以提高疗效和改善患者预后。
意义
华法林基因检测有助于预测个体对华法林的敏感性和反应性 ，为临床个体化用药提供参考，避免因基因差异引起的药物 不良反应。
检测方法
基于SNP的检测方法
通过检测与华法林代谢相关的单核苷酸多态性（SNP）位点，预测个体对药 物的代谢和清除能力。
基于基因组的检测方法
通过全基因组关联研究（GWAS）分析，发现与华法林代谢相关的基因变异 位点，预测个体对药物的代谢和清除能力。3华法林基因检测的结果分析
基因突变类型鉴定
基因突变类型鉴定是指确定基因序列中发生变异的类型和位 置，包括单核苷酸变异、插入或缺失等。这些变异可能影响 华法林的代谢和敏感性，从而影响抗凝效果。
基因突变类型的鉴定方法包括基因测序、基因芯片和生物信 息学分析等。这些技术可以检测到基因序列中的变异，并对 其进行分类和注释，为后续的分析提供基础数据。
CYP2C19 基因检测对药物个体化治疗
提高检测准确 性：通过优化 检测方法提高 检测的准确性 减少误诊和漏
诊的可能性
技术进步：基因检测技术不断发展准确性和灵敏度不断提高
应用领域：从药物个体化治疗扩展到其他领域如疾病风险评估、遗传咨询 等
成本降低：随着技术的成熟和普及基因检测成本逐渐降低让更多人受益
法规完善：政府对基因检测的监管和法规不断完善保障检测结果的准确性 和隐私保护
CYP2C19基因 检测是药物个 体化治疗的重
要手段
CYP2C19基因 检测可以预测 药物代谢和疗
效
CYP2C19基因 检测有助于提 高药物治疗效 果和减少不良
反应
CYP2C19基因 检测在药物个 体化治疗中具 有广阔的应用
前景
研究方向：基因检测技术在药物 个体化治疗中的应用
展望：基因检测技术在药物个体 化治疗中的发展趋势
单击添加标题
案例二：患者B使用抗抑郁药物氟西汀通过CYP2C19基因检测发现其代 谢能力较强调整剂量后患者抑郁症状得到有效控制。
单击添加标题
案例三：患者C使用抗癫痫药物卡马西平通过CYP2C19基因检测发现其 代谢能力较弱调整剂量后患者癫痫发作频率降低。
单击添加标题
案例四：患者D使用抗高血压药物氯沙坦通过CYP2C19基因检测发现其 代谢能力较强调整剂量后患者血压得到有效控制。
检测结果可能受到其他因素 影响如饮食、生活习惯等
检测成本高难以普及
检测结果可能存在误差影响 治疗效果
检测结果可能无法准确预测 药物反应需要结合临床观察
和经验
提高检测灵敏 度：通过改进 检测方法提高 检测的灵敏度
和准确性
降低检测成本： 通过优化检测 流程降低检测 成本提高检测 的可行性和普
华法林药物遗传学基因CYP2C9与VKORCI与个体化给药
•
CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？
基因型预测起始剂量
• 华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始 剂量。
药物转运基因多态性
药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细胞 必须经过膜载体的转运，这种作用在肠道吸收过程中有着重要的意义。药物的进一步转运，如 重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞 及感染微生物组织中也与主动转运有着密切的关系。
个体化治疗是根据每个病人的遗传结构实行分子诊断，选择合适的药物和剂量，优化治 疗方案，是个体化医学的先行领域；
药物安全性是病人从个体化用药首先受益的领域；
当前，虽然不是所有的药物都能实行基因导向的个体化治疗，对于前药、安全药物浓度 范围窄、以及作用靶点是重要分子或途径的药物个体化治疗已经有显著临床应用意义；
• CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero
• CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwis e zero
• CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记 5 C蛋白缺损 (遗传性或获得性） 6 TPMT 变异 7 UGT1A1 变异 8 HLA-B*1502 等位基因 9 尿素循环障碍(UCD) 10 CYP2C9 突变等 11 Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 12 家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变 13 G6PD 缺损 14 HLA-B*5701 等位基因
华法林的基因组学与个体化给药_孙安修
VKOＲC1-1639G ＞ A GG GA AA
表 1 CYP2C9 以及 VKOＲC1 不同基因型患者华法林 INＲ 达标日剂量推荐表（ mg / d）
CYP2C9* 1 /* 1 5 ～7 5 ～7 3 ～4
CYP2C9* 1 /* 2 5 ～7 3 ～4 3 ～4
CYP2C9* 1 /* 3 3 ～4 3 ～4
GGCX 是细胞的一种膜蛋白，催化凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 的 γ-羧化作用。人类 GGCX 的基因突变导致华法林抗凝活性 下降，从而达到目标 INＲ 所需的剂量增加。 2. 3 载脂蛋白 E（ ApoE） 基因
ApoE 是血浆脂蛋白的主要成分，协助维生素 K 转运至肝 脏。ApoE 最主要的 3 个基因型是 E2、E3 和 E4。Kohnke 等［8］ 研究结果显示，携带 E4 等位基因的患者，维生素 K 在肝脏摄 入量增多，故华法林的 INＲ 达标剂量相应增加。ApoE 基因可 以解释 6% 华法林达标剂量的个体差异。 2. 4 CYP4F2 基因
华法林的基因组学与个体化给药
孙安修* ，顾 欣#（ 扬州大学医学院，江苏省扬州市第一人民医院药剂科，江Ｒ973 + . 2
文献标志码 A
DOI 10. 14009 / j． issn． 1672-2124． 2015． 05． 004
文章编号 1672 － 2124（ 2015） 05 － 0569 － 02
0. 5 ～ 2
CYP2C9* 2 /* 2 3 ～4 3 ～4
0. 5 ～ 2
CYP2C9* 2 /* 3 3 ～4
0. 5 ～ 2 0. 5 ～ 2
CYP2C9* 3 /* 3 0. 5 ～ 2 0. 5 ～ 2 0. 5 ～ 2
基因检测指导华法林剂量汇总.
2*、*3是影响CYP2C9功能的最常见突变位点
基因型 *1/*1 *1/*2 *1/*3 图示 CYP2C9基因存在众多多态性（突变频率 >1%），根据发现的先后顺序，依次命名为 *2、*3、*4…，无突变则命名为*1；
治疗窗窄、个体差异大，剂量很难把握
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μ g/mL； 个体化差异大（比如：起始剂量给予3-5mg/天，而达到INR2.0-3.0所需的稳 定剂量可能1-20mg /天）； 药物起效和失效缓慢，需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标 准化比值（INR）； 医生主观上不愿使用华法林治疗，患者依从性不好。 摸索剂量需要数周（月），而不良事件高发期在30-60天。
剂盒
细胞因子F2、F5及 MTHFR基因型检测试
剂盒
CYP2C9、VKORC1基 因型检测试剂盒 2007-09 2008-01 2008-04 Nanosphere Autogenomics PARAGONDX 基因芯片 基因芯片 基因芯片
2008-07
OSMETECH
电传感器
国内已有个体化用药基因检测产品获批
4
Hale Waihona Puke 2012第3401329号
第一节
CYP2C9\VKORC1基因检测的意义 <华法林>
华法林的发现与应用
1920年，美国北部和加拿大牧场的牛群，发生无法解释的严重出血，甚至直至 死亡的情况。 1921年，加拿大一位兽医，推测发酵过的苜蓿代替玉米是出血的主因，但无法 知道其中成分。
基因多态性与华法林个体用药的关系
基因多态性与华法林个体用药的关系强亚平【摘要】华法林作为最常用的口服抗凝药物之一,广泛应用于慢性心房颤动、静脉血栓、肺栓塞及心脏瓣膜置换术后等抗凝治疗.如何安全有效地应用华法林一直是心血管领域研究的热点和亟待解决的难题.近年来,对华法林的药物基因组学研究发现,决定华法林代谢和作用的基因多态性在很大程度上决定了华法林有效抗凝治疗剂量的个体差异.现就基因多态性与华法林个体化用药的关系予以综述.%Warfarin, as one of the most commonly used oral anticoagulant drugs, is widely used as anticoagulant treatment for chronic atrial fibrillation,venous thrombosis,pulmonary embolism,and after heart valve replacement surgery. The safe and effective application of warfarin has always been a hot spot and urgent problem in cardiovascular research field. In recent years, the drug genomics study of warfarin found that gene polymorphism which determined metabolism and the role of warfarin,largely determines differences in the effective anticoagulant dose between individuals. Here is to summarize the relationship between the gene polymorphism and individualized medication of warfarin.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)001【总页数】4页(P136-139)【关键词】华法林;基因多态性;个体化用药【作者】强亚平【作者单位】皖南医学院弋矶山医院心血管内科,安徽,芜湖,241000【正文语种】中文【中图分类】R973.2华法林是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的双香豆素类口服抗凝血药，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜病、瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺栓塞和深静脉血栓形成等。
华法林抗凝治疗剂量调整方案
华法林抗凝治疗剂量调整方案一、基因给药（本方案基于基因检测报告给药）1. 首次剂量：根据《基因检测报告》结果建议的初始剂量给药，生物瓣置换、主动脉瓣机械瓣置换、瓣环植入患者采取就低原则，二尖瓣、三尖瓣机械瓣置患者换采取就高原则。
举例：《基因检测报告》结果建议的初始剂量为3-4mg，生物瓣置换、主动脉瓣机械瓣置换、瓣环植入患者服用3mg，二尖瓣、三尖瓣机械瓣置换患者服用3.75mg。
2. 维持剂量：一般情况下，24h 后自第二剂开始按《基因检测报告》推荐剂量，采用就近原则服用。
维持剂量服用 2 剂后，每日监测PT/INR，根据INR 值调整剂量。
举例：《基因检测报告》结果推荐日剂量为3.15mg，则患者实际应服用3mg，2 日后根据INR 值进行调整；《基因检测报告》结果推荐日剂量为 3.65mg，则患者实际应服用3.75mg，2 日后根据INR 值进行调整。
二、常规给药（适用于未进行基因检测或暂未收到基因检测结果报告的患者）1. 首次剂量：体重≤70kg 的患者，服用3mg/日；体重＞70kg 的患者，服用4.5mg；恶液质患者，服用 1.5mg/日。
2. 维持剂量：一般情况下，24h 后（第2 剂）仍按首次剂量给药。
每日监测PT/INR。
自48h（第3 剂）起根据PT/INR 值调整剂量。
3. 基因多态性只能解释30％～60％的华法林个体差异。
还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能及合并用药等因素来选择合适的剂量。
三、对于长期瓣膜疾病、恶液质患者，原则：剂量宜少不宜多。
四、住院患者华法林治疗方案住院病人华法林初始治疗方案调整表并疾病以及INR 变化趋势等因素综合情况来确定。
一周后华法林维持治疗方案调整表五、门诊患者华法林治疗方案于第三日之后开始监测INR，并以INR 为参考调整随后的华法林用药剂量。
在用药后第一周监测3-4 次INR 并调整剂量，第二周监测2 次并调整剂量，然后每周监测1 次并调整剂量直至稳定。
药物基因检测—个体化用药的前提
药物基因检测—个体化⽤药的前提⼀提到基因检测，估计很多⼈就会想到“亲⼦鉴定”。
中国像这样对基因检测存在误解的“基因盲”绝不在少数。
为此，⼩编觉得有必要给⼴⼤的“基因盲”们来⼀次科普，以后请别⼀提基因检测就说是“亲⼦鉴定”！基因检测可以⽤在哪些⽅⾯？“亲⼦鉴定”仅仅是基因检测⼀个很⼩的应⽤，基因检测已被越来越多应⽤于医学领域，为精准医疗发展提供了最重要的基⽯，也已成为⽬前疾病筛查、诊断、治疗不可获缺的⼀种⽅法。
以下是基因检测最主要的5个⽅⾯的⽤途：1) 辅助临床诊断很多疾病表现出来的症状类似，临床上很难进⾏鉴别诊断，容易混淆。
若是通过基因检测，在基因层⾯找到致病原因，可以辅助临床医⽣鉴别诊断甚⾄纠正临床上的诊断。
2) 个体化治疗治疗的效果与很多因素相关，排除外在的原因，⼈与⼈之间治疗的差异主要受遗传因素的影响。
其中最为重要的是药物基因组学（pharmagogenetics），也就是通过基因检测帮助实现个体化治疗，指导药物服⽤剂量，提⾼疗效，减少不良反应的发⽣。
3) 预知疾病发⽣风险通过基因检测，帮助我们及早发现健康“地雷”——疾病预警基因，就可以采取积极有效的⽅法，主动、有针对性地进⾏⼲预。
家喻户晓的例⼦是著名演员安吉丽娜·朱莉检测出了‘错误的’癌基因BRCA1，是乳腺癌易感基因，然后接受预防性的双侧乳腺切除术及卵巢切除。
⽽粪便基因检测，已成为指南推荐的结肠癌筛查的⼿段之⼀。
4) 指导⽣育：主要指产前诊断（⾃然怀孕后进⾏），或是试管婴⼉在胚胎植⼊前进⾏筛查或诊断，帮助⽣育健康的宝宝。
例如⽆创产前基因检测可以准确地筛查出唐⽒综合征患⼉，防⽌缺陷基因向下⼀代遗传。
5) 为造⾎⼲细胞移植提供精确的配型信息：如地中海贫⾎、⽩⾎病等，需要通过移植造⾎⼲细胞进⾏治疗时，必须进⾏HLA分型，以降低移植后排斥反应的发⽣率。
以上基于基因检测技术的医学领域5⼤应⽤都⾮常有意义，⽽第2点药物基因组学指导个体化治疗，是和最多⼈相关、在医学领域应⽤最宽泛的⼀个应⽤，正确的使⽤甚⾄可以挽救⽣命，我们今天就展开来谈⼀谈。
华法林个体化基因检测临床应用价值研究新进展
华法林个体化基因检测临床应用价值研究新进展摘要：华法林是临床应用广泛、疗效确切的抗凝剂。
但由于食物、药物、基因等因素的影响，华法林的个体变异需要经常监测。
近年来，大量研究表明华法林个体化基因检测可在一定程度上平衡栓塞和出血的风险，有望实现结合基因检测的个体化治疗。
然而，在临床应用中，哪些基因检测能让患者受益更多，仍存在争议。
本文从患者因素、药物相互作用、基因分型和经济效益等方面综述华法林个体化基因检测的可行性和临床意义。
关键词：华法林个体化基因检测；临床应用价值；研究新进展前言华法林是一种疗效确切的口服香豆素抗凝剂。
广泛应用于房颤、静脉血栓栓塞、心脏瓣膜置换术等患者的抗凝治疗。
然而，治疗窗口较窄，个体差异较大。
甚至有研究指出，华法林在不同患者中达到国际标准化比值(INR)的有效剂量差异接近20倍。
因此，对华法林剂量影响因素的研究成为热点，尤其是遗传因素，使用华法林时考虑患者遗传信息的差异[1]，但不要求在检测基因型之前对每个患者用药，只建议如现有基因型的检测结果，在决定华法林的适当剂量时应考虑。
2010年，FDA再次更新了指南，建议在使用前进行基因检测。
然而，基因检测的临床应用仍存在争议。
因此，本文在近期研究的基础上，从患者因素、药物相互作用、遗传因素和成本-效果研究等方面探讨基因引导华法林剂量调控的临床可行性，为临床合理使用基因检测提供参考。
1.患者因素影响华法林剂量的因素包括年龄、性别和体重，其中年龄是不可忽视的因素。
随着年龄的增长，心血管疾病的发病率逐渐增加，而老年患者的病理生理发生变化，肝肾功能下降，导致药物的吸收、分布、代谢和排泄发生变化[2]。
此外，老年人常联合使用抗血小板、调脂、抗心律失常等药物，多种药物相互作用可能导致出血风险增加。
为了降低老年患者使用华法林的出血风险，建议华法林抗凝治疗75岁以上心房颤动患者的靶点INR为1.6 ~ 2.5。
研究表明，华法林在老年人中剂量随年龄增加而减少；每10年下降8%。
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华法林的药动学
• S-华法林的活性为R华法林的3倍以上。 • S-华法林主要由 CYP2C9代谢，其代谢 产物仅有微弱的抗凝 作用。 • CYP2C9酶活性下降会 导致华法林在体内的 清除减慢。
CYP2C9
华法林体内代谢的关键酶 CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于 CYP3A 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含 子 CYP2C9基因具有超过50多种单核苷酸多 态性(SNP)，最常见的等位基因型是 CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和 CYP2C9*3型。
• 医生主观上不愿使用华法林治疗 • 患者依从性不好
治疗效果 出血风险
通常情况 下，患者在治 疗过程中，只 有33%-64%的 时间达标.
与剂量直接
相关的ADR发 生率为 6 –
39%
存在隐忧
运用华法林抗凝治 疗的同时，也成倍地增 加了患者出血的发生率， 甚至是危及生命，尤其 是在治疗初期的数周到 数月内。据统计，服用 华法林的患者中，每年 每100人中，平均有15. 2人次发生出血副作用， 其中致命性的大出血有 3.5人次。
姓名：赵晓艳 病区床号： 送检样本：外周血
性别：女
年龄：39 岁
身高：149cm
体重：50kg
民族：汉族
住院号：
病区床号：
临床诊断：风湿性心脏病，二尖瓣狭窄伴关闭不全，胃十二指肠溃疡 样本接收日期：
临床诊断：风湿性心脏病联合瓣膜病，血管性头痛
样本接收日期：
送检样本：外周血 样本评估：符合要求 检测项目：华法林用药指导的基因检测 检测基因：CYP2C9 和 VKORC1 基因 检测位点：CYP2C9*3(1075A＞C)和 VKORC1-1639G＞A 检测方法：荧光染色原位杂交及染色体核型分析 检测结果：华法林相关基因位点 序号 1 检测基因 CYP2C9 VKORC1 检测位点 1075A＞C 1639G＞A 检测结果 AA：CYP2C9 野生纯合型 AA：VKORC1 突变纯合型
Legend for use of algorithms: • Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc… • VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero • VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero • VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or un known, otherwise zero • CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero • CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero • CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero • CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero • CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero • CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, other wise zero
• 通过抑制维生素K在肝脏 细胞内合成凝血因子F2、 F7、F9、F10，从而发挥 抗凝作用。 • 体内环氧型维生素K被还 原为氢醌型维生素K由维 生素环氧化物还原酶复合 体（VKORC）完成，华法 林主要是抑制该酶而产生 作用。 • VKORC1基因突变导致其对 华法林的敏感性发生变化 。
VKORC1
华法林临床应用
心房颤动（心率紊乱） 中风 心脏病发作 深静脉血栓（DVT） 肺动脉栓塞 心脏瓣膜疾病或更换
华法林的问题
• 治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL • 个体化差异大 • 药物起效和失效缓慢
• 需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间 （PT）和国家标准化比值（INR）
内容
华法林简介
CYP2C9和华法林药动学
VKORC1和华法林药效学 基因介导的华法林给药方案 个体化药学服务项目简介
华法林药物代谢动力学
经胃肠道迅速吸收，生物利用度高
口服90分钟后达血药浓度峰值
半衰期36-42小时
与血浆蛋白结合（主要是白蛋白） 量效关系受遗传和环境因素影响
使用华法林的另一 个特点是其稳定剂量在 不同种族间及个体间存 在着较大差异。与欧洲 人相比，中国人对华法 林的抗凝作用更为敏感， 所需的稳定剂量比欧洲 人要低40％-50％，而不 同个体间稳定剂量的差 异可达20倍以上。
应对方案
• 国际标准化比值 (INR) –INR = (patient PT/mean normal PT)ISI –INR 2.0-3.0 –需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床 使用的易用性。 Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式 • Coagucheck S ® —— INR监测仪
1.
Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9. 3. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 [J]. Nature , 2004, 427(6974):537-41.
The use of a pharmacogenetic algorithm for estimating the appropriate initial dose of warfarin produces recommendations that are significantly closer to the required stable therapeutic dose than those derived from a clinical algorithm or a fixed-dose approach. The greatest benefits were observed in the 46.2% of the population that required 21 mg or less of warfarin per week or 49 mg or more per week for therapeutic anticoagu lation.
* 出血危险因素：近期出血病史，酗酒，肝肾功能不全，应用阿司 匹林或其他非甾体抗炎药 #急诊手术或拔牙，快速逆转
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十堰太和医院 化学药物用药指导的基因检测报告单
姓名：周胜荣
十堰太和医院 化学药物用药指导的基因检测报告单
性别：女 年龄：50 ห้องสมุดไป่ตู้ 身高：160cm 体重：54kg 民族：汉族 住院号：
基因检测与华法林
个体化给药方案
董永成
2014-07-03
内容
华法林简介
CYP2C9和华法林药动学
VKORC1和华法林药效学 基因介导的华法林给药方案 个体化药学服务项目简介
凝血途径
华法林（Warfarin）抗凝机制
双香豆素类抗凝药；口服，长期服用 通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
• 基因检测指导个体化用药： 2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（ Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传 差异可能影响其对该药物的反应。
药物的代谢和药效受基因变异的影响较大： CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已 经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率 相关[1]。 VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出 对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。
维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3 个外显子，2个内含子。 VKORC1基因可分为A、B两组单体型，A组与华法林低剂量 相关，B组与高剂量相关。 亚洲人中A组单体型的频率高达85％- 89％ SNP包括：内含子1173C>T和5’上游区的-1639G>A 目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完 全连锁的 -1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量
• Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero
• Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African A merican, otherwise zero • Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixe d, otherwise zero • Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoi n, rifampin, or rifampicin, otherwise zero • Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise zero