Chin J General Surg：恩度联合方案辅助化疗显著提高Ⅲ期结直肠癌3年无病生存率!

Chin J General Surg：恩度联合方案辅助化疗显著提高Ⅲ期结直肠癌3年无病生存率!

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2014-01-20戴德坚等

肿瘤靶向治疗是当前研究热点，特别是抗肿瘤血管生成治疗已被公认为是一种有效的治疗策略。研究表明，恩度(重组人血管内皮抑制素，recombinant human endostatin)联合细胞毒性药物可使肺癌等恶性肿瘤患者获益且具有良好安全性。据此推测，恩度联合传统化疗方案应用于结直肠癌辅助化疗可能使患者获益。因此，上海市第八人民医院结直肠外科和上海交通大学附属第一人民医院普外科联合开展了一项恩度联

合FOLFOX4方案应用于Ⅱ和Ⅲ期结直肠癌辅助化疗的临床随机对照研究，拟评估恩度联合FOLFOX4方

案(奥沙利铂、亚叶酸钙、5一氟尿嘧啶)在Ⅱ和Ⅲ期结直肠癌辅助治疗中的长期疗效。

本研究目的是评估恩度联合FOLFOX4方案在Ⅱ和Ⅲ期结直肠癌患者辅助化疗中的长期有效性.

所有符合入组标准患者被随机分配到FOLFOX4组(对照组)和FOLFOX4联合恩度组(试验组).恩度7.5

mg/m2静滴第1～7天,每2周重复1次,总共12个周期.

本试验共入组197例受试者,其中对照组105例,试验组92例.两组间基线资料分布基本平衡,中位随访时间

为42个月.

本研究结果显示，试验组较对照组对Ⅲ期结肠癌和直肠癌3年DFS分别显著提高34％和17％，具有明显优越

性，特别是同时使Ⅲ期结肠癌患者的转移复发风险显著降低81％，差异有统计学意义(HR =0.19,95％

CI0.05～0.75,P=0.0124)。表明恩度联合FOLFOX4方案可以使Ⅲ期结直肠癌患者长期显著获益。

NSABP C-08研究是全球首个评估贝伐单抗靶向抗肿瘤血管生成联合FOLFOX6应用于Ⅱ和Ⅲ期结肠癌辅助治疗的大型国际多中心临床随机对照试验，其研究结果显示，虽然贝伐单抗不能使进展期结肠癌患者长期获益，但在其暴露期内可使Ⅲ期结肠癌患者转移复发风险显著降低39％(HR=0．61，P<0．01)，取得短暂获益，且AVANT试验也获得类似的研究结果。这两项研究表明抗肿瘤血管生成治疗能够降低进展期结肠癌转移复发风险，与本研究结果一致。但贝伐单抗联合FOLFOX6或FOLFOX4不能使进展期结肠癌患者长期获益，与本研究观察到恩度联合FOLFOX4可使Ⅲ期结直肠癌患者长期显著获益不一致，提示贝伐单抗与恩度可能具有不同的药理作用机制。首先，血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)是一种强烈的促血管生成因子，贝伐单抗与VEGF分子相结合抗肿瘤新生血管形成使肿瘤组织血管退化，引起肿瘤组织缺氧。缺氧是促进多种恶性实体瘤血管再生一个公认的诱导因素，其通过表达缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)、成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth factor，bFGF)和VEGF等多种促血管再生因子促进新生血管形成，而且多数恶性实体瘤能够表达多种促血管形成蛋白，但贝伐单抗仅仅被证实只

与VEGF分子相结合，长期抑制一种促血管形成路径(如VEGF)能够导致“肿瘤逃逸”，即促进恶性实体瘤表达bFGF等其他促血管生成因子，通过异质化使得肿瘤细胞获得对细胞毒性或抗血管生成药物耐药，提示贝伐单抗抑制肿瘤血管生成治疗只有短暂的治疗效果，长期疗效不显著。其次，恩度不仅可以抑

制VEGF、bFGF、HIF-1等多种促血管生成因子多靶点发挥抗肿瘤血管生成作用，还可以与VEGF C分子结合抑制淋巴管形成，提示恩度较贝伐单抗更难诱导肿瘤细胞产生耐药，具有更强的抑制肿瘤血管再生作用，而且可以阻止肿瘤细胞淋巴管转移进一步遏制肿瘤进展。再次，恩度与贝伐单抗一样本身不具有细胞毒性，但可以通过抗肿瘤新生血管生成使肿瘤血管正常化，提高氧分子、化疗药物到达肿瘤部位的浓度，增强氧自由基、化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效果，提示恩度与细胞毒性药物联用具有协同作用。以上分析提示，与贝伐单抗相比，恩度联合传统细胞毒性药物应用于进展期结直肠癌辅助化疗可能具有更强的协同作用和更强的抗肿瘤活性。因此，恩度联合FOLFOX4方案应用于Ⅲ期结直肠癌辅助治疗是一种有效的手段。

本研究发现试验组较对照组并未使Ⅱ期结肠癌或直肠癌患者DFS显著提高，Ⅱ期结肠癌患者不能从合辅助化疗中获益，与O’Connor研究结果一致，但McKenzie等报道Ⅱ结肠癌患者可以从辅助化疗中获益。因此，Ⅱ期结肠癌患者是否适合进行辅助化疗目前仍存有很大争议，有必要针对该群体作进一步大规模多中心的临床随机对照研究。

既往表明，在多种晚期恶性肿瘤中应用恩度联合传统化学药物治疗具有良好的耐受性和安全性。本试验中受试者常见轻至中度的恶性、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少、肝功能损害等化疗不良反应，但未观察到有关恩度的特异不良反应和由恩度引起的患者死亡，两组患者对不良反应均耐受良好。因此，恩度联

合FOLFOX4方案治疗具有良好的安全性。

总之，恩度FOLFOX4方案可以显著提高Ⅲ期结直肠癌患者3年DFS，使这一群体患者获益，提示恩度联合细胞毒性药物用于Ⅲ期结直肠癌辅助治疗是一种有效的策略，但该方案尚不能使Ⅱ期患者获益。

作者：谢智华戴德坚钟林易宜傅骏张治进张玉浩（上海市第八人民医院结直肠外科，上海交通大学附属第一人民医院普外科）

中华普通外科杂志，.2013,28(10)

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