可治性罕见病—非典型溶血性尿毒症

可治性罕见病—非典型溶血性尿毒症

一、疾病概述

溶血性尿毒症(hemolytic uremic syndrome，HUS)最早由Gasser于1955年报道，主要临床特征是微血管性溶血性贫血，急性肾损伤和血小板减少。HUS的确切发病机制目前尚不很清楚，不同因素引起的HUS的具体机制也不尽相同。目前认为，血栓性微血管病变(thrombotic micro-angiopathy，TMA)是主要的致病途径。各种因素及炎性物质通过不同方式导致微血管内皮损伤，激活血小板使其在损伤部位聚集，大量纤维蛋白在血管内沉积，加上血管内皮本身的肿胀，使管腔变窄。同时，腔内纤维蛋白形成丝网，红细胞及血小板经过时受纤维蛋白网的机械作用而遭损伤，引起微血管性血栓、溶血性贫血和血小板计数减少，肾小球微血管栓塞则会导致肾损伤和肾功能不全。

二、临床特征

HUS的临床表现很复杂。目前，较为理想的分类方法是根据其病因及典型临床特征，分为以下7型：①典型HUS(流行性HUS)。典型的HUS发病前2～14 d常有先兆性腹泻，且多为出血性腹泻，所以又称D+HUS。胃肠道症状往往先于HUS的典型症状之前，并常有下消化道的出血。肾性症状包括血尿、蛋白尿、少尿或多尿。少尿、液体潴留和高血压还会引起充血性心力衰竭。D+ HUS 的病程一般为2～3周。①非典型HUS(atypical hemolytic uremic syndrome)(散发型HUS或D-HUS)。此型HUS不伴有先兆性腹泻，占总发生率的5%～10%，可发生于儿童的任何年龄阶段及成人。D- HUS发病无性别差异，无季节性倾向，常隐匿起病，与肿瘤、恶性高血压、先兆子痫等原发病症有关。多数患者在急性期需透析治疗，预后较差，其病死率、复发率及肾终末衰竭发生率都明显高于D+HUS。英国的一项对照研究显示，D- HUS患者病死率为27%，终末期衰竭发生率几乎达一半以上。D- HUS年长患者在急性期病死率很高，发作期有严重肾功能改变者预后也很差。①移植相关型HUS。肾移植后3%～14%的患者会发生HUS，并且与术后环孢素(CsA)的使用有密切关系。移植后发生的HUS部分属复发性，临床表现多类似D -HUS。此型HUS是导致肾移植失败的重要原因，移植物存活率显著低于正常未发生HUS的移植者，并发和未并发HUS的移植肾1

年存活率分别为4%和80%。骨髓移植后，HUS的发生率约为6%，多发生于移植术后1～6个月之内。骨髓移植后发生HUS已有很多报道，原因可能与使用CsA、移植后放疗、大剂量化疗及排异反应和感染等因素有关，起病多较急，预后凶险。①肿瘤和化疗相关型HUS。肿瘤患者，特别是进行大剂量化疗的患者中也有较高的HUS发病率，恶性、转移性腺癌的患者中6%可发生此型HUS，其中胃肠道腺癌占一半以上，这些患者预后较差。化疗药物如丝裂霉素、长春新碱、博来霉素等大剂量使用后54天至14个月内可发生HUS，使用丝裂霉素治疗时HUS发生率达2%～10%。HUS的发生与药物的剂量密切相关，累积剂量>60 mg 时几乎都不同程度地发生了HUS。①妊娠相关型HUS。妊娠期合并感染性流产、妊娠高血压综合征、胎盘早剥等病理产科时易发生HUS，分娩后部分可缓解。妊娠期血液流变学改变和出凝血变化可能是发生

HUS的原因之一。产后HUS也不少见，多数发生于伴严重肾功能不全的神经症状及严重高血压的患者；亦可见于正常分娩，多发生于分娩后3个月以内，平均为2. 6～16 d。产后HUS预后很差，病死率高，可达50%～60%。存活者肾功能不全发生率也很高。①家族型HUS。家族型HUS在成人及儿童均可发生，虽少见，但预后极差，儿童患者多为常染色体隐性遗传型，而成人则多为常染色体显性遗传，且女性好发。此型HUS常伴有恶性高血压，其预后更差。①HIV 感染相关型HUS。1984年首例HIV感染相关型HUS的报道来自一名男性同性恋者。HUS作为AIDS的并发症之一，目前有上升趋势，HUS还可是HIV感染的首发症状。感染和滥用可卡因可能是激发因素，但本型HUS临床病例较少，有赖于进一步研究。

三、诊断

通常根据有无腹泻将HUS分为典型性HUS(D+ HUS)和非典型性HUS(D -HUS)。HUS的典型三联征为急性肾衰竭，血小板计数减少，微血管病性溶血性贫血。典型HUS多有血样便、水样便、腹痛等消化道前驱症状，但约20%患者并无上述症状；非典型HUS无血样腹泻，多与血管病变有关。传统用于HUS辅助诊断的化验检查主要包括：肾脏病理及肾功能的检查，微血管病性溶血性贫血方面的检查、凝血和纤溶功能的检查等。肾脏病理检查中可见：①系膜增宽，毛细血管壁增厚、内皮细胞肿胀、管腔狭窄、内皮下间隙扩大可出现双轨征，可伴

有广泛毛细血管微血栓形成；①肾小动脉病变：小叶间动脉血栓形成、动脉内膜水肿、肌内膜细胞增生，伴肾小球缺血性改变；①肾小球及肾动脉病变同时存在。无论以何种表现为主，均不伴有明显的细胞增生及炎细胞浸润。免疫荧光及电镜检查可见血栓以纤维蛋白成分为主，无大量免疫复合物沉积，内皮下可见“绒毛状”透明疏松物质，基底膜结构正常。

补体成分检测：可查C3，C4和H因子，I因子及补体的抗体。所有临床上符合aHUS者需查C3，C4和H因子，I因子，外周血单核细胞CD46表达（流式细胞术）以判断预后和为选择移植提供有用的帮助[1,2]。临床拟诊aHUS的所有患者需检查ADAMTS - 13活性，如果ADAMTS - 13低于参考值的10%则应检查是否存在遗传缺陷或抗ADAMTS - 13抗体。

有研究认为TTP发病机制与血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS - 13)有关；而HUS发病可能由于细菌毒素或补体异常等因素所致；HELLP综合征诱发TMA 是由于血管内皮细胞的严重损害。妊娠晚期ADAMTS - 13的活性下降及产后血液高凝状态也可能是触发TTP/HUS发病的原因。HELLP综合征虽然多数分娩后症状缓解，也应考虑有产后病情恶化的可能，但经治疗后TMA仍不缓解时则应考虑有TTP/HUS的可能。妊娠期TTP常在孕24周以内发病，通过检测ADAMTS - 13可鉴别诊断TTP。当TTP在孕晚期或产后出现时往往与HUS难以鉴别。鉴于两者临床表现类似、治疗手段相似，也有人提议可不将两者鉴别诊断。笔者亦认为因TTP/HUS病情凶险，只有及时控制临床症状才能有效降低病死率，可暂无鉴别诊断。

近年来对这些化验检查的进一步研究发现：氮质血症持续时间的长短可作为肾脏病变后遗症轻重的一预测指标；而血乳酸脱氢酶( LDL)的水平不仅反映血细胞破坏的严重程度，同时也反映组织缺血的严重程度，而且可作为血浆置换治疗反应性的指标。

产后溶血性尿毒症(postpartum hemolytic uremic syndrome，PHUS)为非典型溶血性尿毒症的一种，是指孕妇产后出现以微血管病性及病理性溶血性贫血、血小板计数减少和急性肾衰竭为主要特点的临床综合征，发病率为1：25 000。1968年首次报道PHUS，该病是产科严重、罕见的并发症，早期诊断困难，导致患者病死率高，严重危害孕产妇的生命安全。