肿瘤的发生模式

异质性
恶性肿瘤
（二）、 肿瘤发生的DDS模式：
（-）
基因损伤与癌变（Damage of gene & Canceration）
DNA损伤修复机制 启动自杀程序
启动细胞周期素设置“关卡”
去阻与增殖（Derepression & Proliferation）
免疫监视与杀伤细胞 端粒作用 抑制肿瘤血管形成 生长抑素抑制肿瘤细胞增殖
激发剂和促癌物 致癌物引发初始变化称为激发作用。 （initiation） 促癌物的协同的作用称为促进作用。 (promotion) 完全致癌剂和不完全致癌剂 细胞癌变的机制




DNA损伤后诱发的凋亡细胞中伴有P53基因 表达增强 将野生型wP53基因导入缺乏内源性P53基 因的小鼠白血病细胞系和其它肿瘤细胞系后， 这些细胞系的细胞增殖停止，并发生凋亡 P53基因点突变或完全缺乏普遍存在于人的 肿瘤组织中
2. 启动细胞周期素，设置 G1→S ， G2→M 的
“关卡”使恶变的细胞不能增殖
选择与演进（Selection & Progression）
2. 端粒的阻遏作用(端粒和肿瘤)


端粒（telomeres）:位于染色体末端 的DNA高保守的重复序列(AGGGTT) 有三个功能：1、2、3、

端粒酶： 以 RNA为模板的逆转录酶，合成端粒 肿瘤的端粒危机： 端粒缩短 + 端粒酶活化
选择与演进（Selection & Progression）
3. 抑制肿瘤的血管形成（Tumor angiogenesis）
肿瘤发生的DDS模式：
（-）
基因损伤与癌变（Damage of gene & Canceration）
DNA损伤修复机制 启动自杀程序
启动细胞周期素设置“关卡”
去阻与增殖（Derepression & Proliferation）

肿瘤的异质性 即肿瘤细胞的不同亚克隆 附加突变
克隆
亚克隆
获得不同特性
二、肿瘤发生模式
(一)、Kumar模式图（稍改）
获得性的环境因素 化学致癌物 电离辐射 致癌病毒 激活促进生长 的癌基因 改变了基因产物的表述 和调节性基因产物的丧失 多克隆性增生 附加突变 单克隆性增生 附加突变 转化和演进过程 灭活肿瘤抑制基因 体细胞基因组的突变 遗传性突变 （基因因素）
选择与演进（Selection & Progression）
此阶段的保护机制
1. 概率保护： 不是所有的基因或DNA损伤都会导致 癌变，损伤的基因必须是与细胞生长、 分化调控有关的癌基因与抑癌基因 单个基因改变往往也不能导致肿瘤发生， 而是需要几个癌基因激活和几个 抑癌基因的灭活
2. DNA损伤的修复
去阻与增殖（Derepression & Proliferation）
免疫监视与杀伤细胞 端粒作用 抑制肿瘤血管形成 生长抑素抑制肿瘤细胞增殖
选择与演进（Selection & Progression）
选择和演进

进入增殖阶段后，但是否发展为癌“肿”还要受到机 体抗癌机制的多重阻遏 此阶段的阻遏机制：
是肿瘤生长的强大的驱动力

肿瘤发生的DDS模式 ：
（-）
基因损伤与癌变（Damage of gene & Canceration）
DNA损伤修复机制 启动自杀程序
启动细胞周期素设置“关卡”
去阻与增殖（Derepression & Proliferation）
免疫监视与杀伤细胞 端粒作用 抑制肿瘤血管形成 生长抑素抑制肿瘤细胞增殖
免疫监视与杀伤细胞 端粒作用 抑制肿瘤血管形成 生长抑素抑制肿瘤细胞增殖
选择与演进（Selection & Progression）
4、免疫监视与杀伤细胞 抗肿瘤的免疫效应机制： 细胞免疫为主：毒性T细胞（CTL）自 然杀伤（NK）和吞噬细胞 体液免疫为辅：激活补体，介导NK细 胞参加的抗体介导的细胞毒作用 （ADCC）
激发阶段 促发阶段 激发因子（lnitiator） 细胞基因恶变 致癌因子（carcinogen） 促发因子promotor辅癌因子 发展为恶性肿瘤
1. 2. 3. 4. X X YYYYYYYY YYYYYYYY YYYYYYYY X 无肿瘤 有肿瘤 无肿瘤 无肿瘤
(每周二次）
X: 始发剂为多环碳氢化合物，用次致癌剂量 Y: 促发剂为巴豆油
1. 生长抑素抑制细胞进一步增殖 生长抑素（（Somatostatin，SS）是一种环状的多 肽激素。广泛存在于人体内分泌、外分泌系统中和生 长激素一起参与再生的调控

作用：


抑制细胞增殖 调节人体激素的分泌 特性：似乎任何组织都可产生பைடு நூலகம்种抑素抑制本身的 增生 通过生长抑素受体来发挥作用，是特异性的 生长抑素抑制肿瘤的机制可以有两种形式 直接作用：与特异性生长抑素受体结合，直接发挥 抑癌作用 间接作用：通过抑制促进肿瘤生长的细胞因子或 激素抑制肿瘤血管形成
三、肿瘤发生的多阶段论 （一）、多步癌变的分子基础 认为：单个基因的改变不能造成细胞完 全恶化，要多基因的改变。 即多个癌基因激活或更多肿瘤抑制基因 的丧失。阶梯性积累起来
（二）、Berenblum（柏瑞白鲁姆）

提出的二阶段学说，激发促发二过程。激发过程是 短暂的，大多不可逆，促发则很长10-20年。

1、体细胞基因突变学说 （mutation hypothesis） 指化学致瘤物质或物理因素引起基因中 DNA碱基顺序的改变或（肿瘤病毒片端） 外来基因引入细胞基因，从而导致细胞 的癌变。 这种说法能将不同的致癌因素的作用在 发病机理的基础上统一起来。


2、基因表达失调学说 （epiqeuetic hypothesis） 认为癌变的原因不是基因本身改变，而 是由于致癌物质的作用引起基因表现的 调控失常，特别是细胞生长、分裂、分 化等调控失常所致，则导致细胞持续分 裂并失去分化成熟的能力，从而发生癌 变。 某些恶性肿瘤逆转的事实支持这一假说。

3、肿瘤基因学说（oncogene） 一般认为宿主体内正常细胞中有肿瘤基 因存在，只是处于抑制状态而已，一旦 外界各种因素刺激细胞，激发肿瘤基因， 在基因变化的前提下，细胞DNA结构改变， 影响蛋白质和酶的代谢，导致细胞恶化 和转变。
癌基因
（1）、原癌基因、癌基因及其产物
诱发动物肿瘤

逆转录病毒（RNA病毒） 中的一段基因片段 体外转化细胞 正常细胞中的DNA中发现与上述病毒基因片段几乎 完全相同的DNA序列，被称为细胞癌基因。 如ras，myc等
细胞周期调节蛋白: 周期素(cyclin) 周期素依赖激酶(CDK) 周期素依赖激酶抑制物(CDK inhibitors)
校验点分子(“关卡”) p53
pRb
肿瘤发生的DDS模式：
（-）
基因损伤与癌变（Damage of gene & Canceration）
DNA损伤修复机制 启动自杀程序
启动细胞周期素设置“关卡”
肿 瘤 发 生 的DDS模 式
同济大学医学院 病理教研室
宋 伯 根
一、肿瘤发生的有关学说和理论
（一）、以往的主要细胞癌变学说及其基本理论
1、胚胎迷芽学说 肿瘤是胚胎发育过程中组织的迷离，在一定的因素 1889年 Coheim 而发展成为肿瘤影响下 2、异常细胞呼吸学说： 肿瘤细胞无氧酵解增加，正常呼吸过程减弱， 1926年Warbury 因而认为异常细胞呼吸是癌变的本质 3、体细胞突变学说： 由于染色体畸变、基因突变而导致细胞癌变 1929年Boveri 1962年Bruckey 4、膜系统异常学说： 癌变的关键不在乎核DNA，主要是细胞膜系统 1963年Pilot 的异常而使mRNA功能失效而导致细胞癌变 5、癌基因活化学说： 所有正常细胞中都有“癌基因”的存在，而平常受抑制 1962年 Busch 而不表达，当为某些刺激因子所激活，则导致癌变 1974年 Hidematsu 6、病毒基因插入学说： 致瘤DNA病毒或致瘤RNA病毒，后者通过 1969年 Huebner 逆转录酶为相应的DNA，插入宿主细胞的基因组， 1971年 Temin 而在一定的条件下，导致癌变


非激活形式——原癌基因

细胞癌基因
激活形式——癌基因

原癌基因编码的蛋白质大多是一种受体 是一种对正常细胞生长十分重要的细胞 生长因子和生长因子受体。（如纤维母 细胞生长因子，表皮细胞生长因子等）
原癌基因的激活
点头变 染色体易位 插入突变 基因缺失 基因扩增
致瘤因素
原癌基因
结构改变
癌基因
调节原癌基因表达的基因发生改变 原癌基因 过度表达 癌基因
肿瘤抑制基因
编码蛋白 P53蛋白、 P105-Rb蛋白 （核内野生型） （核结合蛋白） 阻止 脱磷酸化活化 促进
磷酸化失活
Go/G1
S期
（三）有关肿瘤发生中的几个现象
The Progression and Heterogeneity of Tumor „Progression‟------The mailgnant tumors change their invension ability more and more in the growth progress. „Heterogeneity‟------A monoclone origin tumor cell occurs different subclone cell ( on aspects of invasion ability, speed of growth, response to hormone and sensibility of anti-tumor drug) in the growth progress. (Attach gene mutation)
肿瘤发生的DDS模式：
（-）
基因损伤与癌变（Damage of gene & Canceration）
DNA损伤修复机制 启动自杀程序
启动细胞周期素设置“关卡”
去阻与增殖（Derepression & Proliferation）
免疫监视与杀伤细胞 端粒作用 抑制肿瘤血管形成 生长抑素抑制肿瘤细胞增殖
免疫监视与杀伤细胞 端粒作用 抑制肿瘤血管形成 生长抑素抑制肿瘤细胞增殖
选择与演进（Selection & Progression）
去阻与增殖：
此阶段的阻遏机制 1. 启动恶化细胞的自杀程序，引起癌变细 胞的凋亡
凋亡调节基因 (B-cell lymphoma/leukemia,bcl)家族中
bcl-2 抑制细胞凋亡 p53 bax 促进凋亡 （正常情况：bcl-2和 bax保持平衡）

（二）、有关细胞癌变的各种分子病理学说的共同概念
无论是化学致癌因子、致瘤病毒或电离辐射等， 均由于作用于细胞的生物大分子（如核酸、蛋白质） 或其他细胞成分，造成细胞遗传信息的传递错误， 而出现细胞分裂失控、异常分化和破坏性生长等 肿瘤的生物学行为。 就上述认识的关键存在两大学派和综合观点：
(1). 切除修复
2. 重组修复（后复制修复）
修复失效，损伤的DNA完成遗传 过程，细胞发生恶性转化，即癌变
肿瘤发生的DDS模式：
（-）
基因损伤与癌变（Damage of gene & Canceration）
DNA损伤修复机制 启动自杀程序
启动细胞周期素设置“关卡”
去阻与增殖（Derepression & Proliferation）
选择与演进：




选择性出现有利于肿瘤生长和演进的亚 克隆（异质性） 这种选择使肿瘤在生长过程中能保留适 应性生长的亚克隆，肿瘤形成并演进 这种异质性选择的机制是通过肿瘤细胞 的附加突变，来逃避机体的阻遏，实现 肿瘤的演进 如：





通过异质性选择，使肿瘤细胞丧失特异性生 长抑素受体，或需要生长因子较少的亚克隆 通过异质性选择，使端粒酶激活 细胞永生化 改变代谢方式，出现无氧酵解；异质性选择 需血供较少的亚克隆 异质性选择抗原性低的亚克隆，附加突变改 变抗原特性，逃避机体免疫监视和杀伤细胞 的杀灭 附加突变，能分泌合成基质金属酶，分解基 底膜