肿瘤临床试验的注意

肿瘤试验其实总体上与其他试验没有多大的区别，但是最重要的一点，就是普遍采取大病历来作为原始病历；

本文从另一些方面来解析肿瘤临床试验管理的注意事项：

1.有关疗效：

1）CT刻盘保存：第一，很多医院CT资料在一定的时间就会清除一次,所以不能保存5年。原始疗效数据一定能够保存得当才是；第二，对有怀疑的病例重新评估，对企业只会有好处。

刻盘注意事项：抹去受试者的信息暴露；应给予CT室额外的刻盘费用，CT当天与报告一起出来；刻盘应注意刻盘的格式及标签（防止易脱落及抹去）。有这块费用，报告的及时性应该可以解决。若是不刻盘，如何保存CT片子，是需要考虑的问题。

2）recist的理解与培训：监查员对recist的标准不熟悉，遇到很多情况，不能与研究者沟通，当然也就不能发现研究者的忽视的地方。比如有的研究者很少对非靶病灶评估，或者少非靶病灶，或者囊性病变作为靶病灶，多病灶时不知道如何评估等等。

肿瘤项目开展前，可组织翻译recist1.1标准；对监查员培训recist1.1标准，熟悉基本的评价标准；印刷recist1.1中英文版给研究者，帮助他们更深刻的理解；对评估有疑问，请向研究者多提问。

3）规范评估人的偏倚：虽然有的试验未能采取独立评估，至少每个中心能有个专人来对前后做评价，并对于有异常或者有疑问的片子或者结果，最好能有人核实。

注意：1.注意CT报告单与评估之间的冲突。2.若是CT报告单上报告了病灶的大小，那么此病灶应作为靶病灶来标示。3.最好对CT室要求报告病灶大小；

4）肿瘤评估前后一致性，腹部、胸部、盆部CT是否都需要做应明确：以免前后评估的CT缺少，造成结果的不准确。疗前增强CT的疗后也只接受增强CT。

5）评估的时间点应追求一致性，不能人为的设定各评估点的时间不一致，会造成结果的偏离；

2.有关安全：

1）规范大病历的记录，理应提供病历书写模板；

a.院外每次随访，都需要问诊病人的不适症状及合并用药情况。并做记录。若有不适，请记录详细起始时间，目前情况，是否针对此用药及用药情况，痊愈时间，记录CTCAE的等级。比如：患者化疗2周后入院，在第二周期化疗期间出现腹泻，CTCI级，2009-11-19开始，11-20服用易蒙停2天，2009-11-25痊愈，与药物可能相关。

b.住院期间，发生的不良事件，包括疼痛加重——止痛药级别增加、疼痛更频繁——止痛药服药频率加大，应在大病历中记录详细，同上。

c.合并用药的书写！严格上要求所有的合并用药都要在病历上记录详细的原因；比如说夜间临时用药，需要记录为什么夜间突然用药？是否为AE？判断并明示清楚。

d.对于预防性用药，需要在CRF上记录清楚，针对什么适应症的预防用药，比如预防性保肝，或者保肝；若是针对肝功能损伤，比如TBIL升高用药，只需要写TBIL升高即可。即针对于AE的用药，只需要记录AE的名称为适应症。

2）规范AE的记录，肿瘤试验中此乃比较头痛的问题；

® 每个疗程都需要记录，每个疗程记录至少本次最高级别的；

® 若最高级别的AE慢慢恢复正常或降低级别，需要按照级别来记录AE。

® 基线I级，若临床医师认为有临床意义的，需要记录既往病史，比如：贫血，若没有则不用记录；

® 基线I级，只有治疗过程中上升至II级的方需记录AE。

3)合并用药：此也是肿瘤试验中难点，因住院病人，合并用药众多，记录繁琐，且易发生AE

a）异常的合并用药需要详细咨询医生，用药的原因：预防性？还是针对AE？还是常规性用药？

特别是夜间紧急用药

b）CRF上合并用药的记录：需要记录全部的合并用药；营养用药、电解质（除电解质是针对于低钾或低钠等血症）、支持治疗等合并用药是否需要记录？每个疗程合并用药未改变，是否仍需要记录？这些作为CRA监查前需要明确。

C）记录合并用药的起始时间，需要看清楚医嘱中的起始时间，长期医嘱：各家医院规矩不同，有的长期医嘱第二天方才开始用药；有的医院长期医院早上开的，早上即用药，下午开的，第二天方用药。短期医嘱：注意取消医嘱的各个医院表达的方式。

d）合并用药应每个疗程记录一次；

e）口服用药的记录，记录的次数qd/bid/tid/st，剂量记录每天的剂量总和，通常情况下，若是医生开给患者1盒，那么就认为患者连续服用，直至药物服完为终止。当然你也是

f）备用药物：医生开个患者的备用药物，一般情况下需要再回访时记录下备用药物是否使用，若是未提及，一般都认为未用。但是最好的办法是咨询研究者。g）若是能把肿瘤相关的疾病与其它伴随疾病分开记录合并用药那是非常好的方式；

当然合并用药还有许多需要注意的事项，以后有机会再和大家探讨。

4）规范SAE的申报:若是方案有非常明确的SAE的定义和申报方式的话，严格按照方案执行即可。若是没有的话，可以参考下面

a）PD，不应作为SAE报告；但是在试验或安全性报告期限内由于疾病进展发生死亡的，疾病进展仍需要作为SAE报告，即导致死亡的事件必须作为SAE且评级为CTC5级来报告。

b）由于疾病进展的症状和体征而住院的，也不应作为SAE报告。比如腹水或者

肿瘤破裂。但是危机生命的话，仍需按照SAE来处理。

c）重要医学事件的明确：重要医学事件虽不一定立即危机生命和/或导致死亡或住院，但是如果其被确定为可能危害受试者或需要医疗介入以防止其它AE的发生，那么此时应作为SAE报告。

比方说：过敏性支气管痉挛需要急诊或者家中强力治疗；血恶液质或惊厥，但是不需要住院治疗的；导致药物依赖（镇痛药成瘾性）；上消化道出血（III级）等

d）住院治疗：包括院内转科治疗，化疗科转重症监护；内科转传染科等；

住院不包括：康复机构；临终关怀机构；

e）与不良事件恶化无关的住院治疗或住院时间延长，本身非SAE：如，支持治疗住院的，试验期间内方案规定住院的、原有疾病加重住院的等等

3.伦理上

a）患者本人不知情的情况真的很多，这也是国情，有时候真的没办法。我认为可，伦理也是有国家差异的；但是也会承担风险，一旦试验过程中，受试者知晓病情，很快就会进展，给试验带来不利的影响。

b）SAE通报伦理上，这是众多CRA比较烦躁的，因为事件太多，中心太多，互报太多，且法规要求还在24小时内，头痛不已。

如何处理？看自己的本事了。

c）免费检查上的伦理，各家中心或多或少会出现的，很难监控。知情同意书上最好能体现清楚，这点上会减少纠纷和伦理上的潜在的问题。

d）大病历中知情过程的记录；具体不多描述。

4.防止脱落上：

肿瘤患者，大家都认为可能无必采取什么措施来防止。但是提醒下，特别对于发生AE的，如肝功能损伤，或者血小板低下，需要保肝或者升血小板的时候，患者可能会很容易因经济原因，放弃治疗，或者退出试验，寻求其他方式治疗。

当然还有很多值得去思考的问题，这里我们只是抛砖引玉。

做好一个称职的CRA真的不是很容易，希望大家多提出问题来讨论，让问题升华成知识