消化道遗传性肿瘤与精准医疗2020年更新

上工治未病，中工治欲病，下工治已病
复旦大学上海医学院肿瘤学系
癌症早诊早治的意义
I期肿瘤 肺癌 乳腺癌
结直肠癌 胃癌 肝癌 宫颈癌 食管癌
5年生存 70% 92.5% 92% 90.9% 61.3% 99.1% 90.3%
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Fudan University Cancer Center
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遗传性弥漫性胃癌（HDGC）
• 1–3% 的胃癌与家族遗传相关
• 1988年Guilford等在毛利人种中发现3个家族性胃癌 家系
• 常染色体显性遗传 • 病理多为弥漫型和/或印戒细胞癌，故统称为遗传性弥漫
型胃癌（HDGC） • 编码E-cadherin蛋白的CDH1基因胚系突变所致， • 近年来发现HDGC 家系中，CTNNA1基因的种系突变 • 可伴发胃外肿瘤（如乳腺小叶癌、结直肠癌）
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消化道遗传性肿瘤 与精准医疗
复旦大学附属肿瘤医院大肠外科 徐烨
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肿瘤流行病学
• 全球癌症发病率和死亡率持续上升
➢2012年
新发病例1410万，死亡820万
➢预测2020年 新发病例1710万，死亡病例1000万
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散发性大肠癌
遗传性大肠癌
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低级别腺瘤 高级别腺瘤
癌
腺瘤 腺瘤
30:1 8-17年
1:1 1-3年
晚期癌
大肠癌 大肠癌
遗传性肿瘤综合征
Lynch（林奇）综合征
Lynch综合征的由来
1913年“遗传学之父” Warthin首次描述，并报告了一些有胃癌、大肠 癌等癌症聚集、至少累及连续三代人的家系，半个世纪后，Lynch和他的同 事们在重新访问了这些家系的基础上，更仔细地描述了这些家系的遗传学和 临床特征。由此称作Lynch综合征。
• 遗传家系中CDH1基因突变携带者终生患胃癌风险 高达60~80%。
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遗传性弥漫型胃癌病理特征
• 胃镜特征：多灶性，病变早期均在黏膜下生 长（胃内镜下早期发现困难）
• 胃体窦交界处多点活检（活检标本>30块、 特殊显像）→增加早期发现率
窄带成像
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家族成员的肿瘤诊断和预防
• 发病年龄：20岁以前发病罕见，通常建议家系成员满18岁后开始筛查。
• 基因检测与外科治疗 • CDH1胚系突变携带者：①推荐考虑预防性全胃切除；或②每年一次胃镜检查。 • Seevaaratnam总结60个家系220例CDH1基因突变携带者关于预防性全胃切除的研究 数据： • 169例接受了预防性全胃切除，其中106例（62.7%）术前胃镜（-)，21例 （12.4%）术前胃镜检查为阳性，另42例术前胃镜情况不详； • 术后病理发现87%（147/169）为局灶性印戒细胞癌和（或）弥漫型胃癌。 • 未作检测或未检测到CDH1突变者：建议每年一次胃镜筛查。
胃外肿瘤：
• 小叶性乳腺癌： 35岁后每年2次的乳腺专科门诊随诊和每年1次的乳腺超声或乳腺MRI的 检查。
• 结复直旦肠大癌学：上海40医岁学后院或肿家瘤系学中系最小肠癌发病者年龄减去10岁开始行每3~5年一次的结肠镜检查。
遗传性胰腺癌
胰腺癌发病现状： • 发病率逐年上升 • 80%-85%的患者就诊时已是晚期
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癌症的“三级预防”
一级
二级
三级
定义
鉴别、消除危险因素和 病因，提高机体防癌能 力，防范于未然
早发现、早诊断、早治疗，提高治疗率，提高生存率
防范于开端
和生活质量，康复止痛
方法
鉴定并减少、消除环境 致、促癌剂，建立疫苗 接种和化学预防方法， 改变不良生活方式，合 理营养膳食
• 同在一个特定肿瘤的高危险地区， 也只有某些个体发病
《基因组遗传变异与肿瘤防治》中国医学科学院国家重点实验室病因及癌变研究室
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大肠癌高危人群
• 危险度分层
危险度
年龄
一般危险度 >50岁
相对高危
高危
结肠良/恶肿瘤史 无结肠肿瘤史 有腺瘤/肠癌史 HNPCC，FAP，P-J
基因组稳定性
微卫星不稳
(NCI panel)
癌变
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遗传性大肠癌筛查发展（以Lynch综合征为例）
Amsterdam标准 临床诊断-家族史推断
• Amsterdam标准I • Amsterdam标准II
Bethesda标准 筛查标准-目标基因检测
• Bethesda标准 • Bethesda修订标准
• 可能合并以下肠内外疾病： • 常见胃底腺息肉或腺瘤、十二指肠腺瘤 • 先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE） • 纤维瘤、表皮样囊肿、硬纤维瘤（Gardner综合征） • 中枢神经系统肿瘤，通常为髓母细胞瘤（Turcot综合征）
若不进行干预治疗，经典型FAP患者在40-50岁几乎全部发展为结直肠癌
遗传性肿瘤
• 生殖系统：遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（BRCA1/BRCA2） • 呼吸系统：遗传性肺癌（EGFR gene T790M）
• 消化系统发：食病道早-胃：-胰初腺次-小发肠病-大年肠龄多<50岁
• 内分泌系统：甲状腺髓样癌（RET）
多原发：同时/异时，同器官/多器官
• 淋巴血液系统：家族性淋巴瘤倾向
普及防癌知识，筛检高危 人群，根治癌前病变，寻 找生物标志物，重视癌症 的早期症状
规范化诊治方案，康复指 导，进行生理、心理、营 养、锻炼指导，对慢性患 者姑息止痛疗法
问题
病因不清，方法不够先 进，不敏感，需要投资
投资持续，对临床前期短 者效果差，筛检方法不敏 感，不特异
缺乏有效的治疗方案，各 级医疗水平差距大
“G家族”的致病基因
• Family G.自1913年报道起，目前已知的后代929位， 其中患病成员的MSH2基因的4号外显子剪接位点携带 一个T到G的致病突变
Yan, H. et al. Nature 2000; 403: 723-724
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遗传性肿瘤的遗传咨询
发现 目标人群
筛查
询问 家族史
检测
诊断
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调整 治疗策略
家族成员 筛查/预防
治疗
随访
消化系统常见的遗传性肿瘤
• 家族性Barrett’s 食管/食管腺癌 • 遗传性浸润性胃癌 • 家族性胰腺癌 • 遗传性大肠癌
• 家族性腺瘤病 • Lynch综合征 • 家族性错构瘤综合征
Lynch综合征的发现——G 家族
G.He 家族的创始人共育有10个孩子，其中6人死 于癌症。其本人也于1856年死于癌症，享年60岁。到 第三代，他们有了70位后裔，而其中33位罹患不同类 型的癌症，包括宫颈癌、胃癌、直肠癌。
Dr Aldred S Warthin
there was “some influence of heredity on cancer”
家族史 无家族史 炎性肠病史，家族史 遗传性大肠癌家族史
• 年龄因素
• 欧美：90%以上肠癌首发年龄>50岁 • 上海市区：85%（1990年）；92.1%（2006年）
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肠癌的发生发展过程
正常
腺瘤
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癌
正常
不典型 ACF
以上处见柱状上皮覆盖
• Barrett食管的柱状上皮区内可以发 生异型增生，
• 正常柱状上皮→低度异型增生→高度异 型增生→原位癌→浸润癌。
• 不完全外显的常染色体显性遗传
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家族性Barrett食管 与 VSIG10L突变 JAMA Onco 2017
可疑人群 NGS多基因检测
• 家族史（+） • dMMR或MSI-H
筛 查 人 群 / 对 象 ↑↑↑
诊 断 精 确 度 ↑↑↑
遗
传
复 旦 肿 瘤
性 肠 癌 登 记
中
心
入组原因
病理性 突变性质
未知意义
MMR
APC
病理性 突变归类
CDH1
BRAC
其他
MMR
APC
未知意义 突变归类
CDH1
BRAC
其他
Cowden综合征
非息肉病性 (原HNPCC)
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Lynch综合征 家族性癌症综合征
家族性腺瘤性息肉病 FAP
临床特征
• 肠内超过100枚腺瘤（经典型FAP） • 或腺瘤数量>20枚但不超过100枚（衰减型FAP）
遗传学特征
• 常染色体显性遗传疾病 • APC基因胚系突变致病
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微卫星不稳(MSI)& 错配修复缺陷(dMMR)
初级 (hMLH1/hMSH2) 基因突变
次级 (hMSH3/hMSH6等) 基因突变
错配修复蛋白 表达缺失
错配修复基因突变
（直接测序）（大片段缺失））
错配修复缺陷
（免疫组化）
癌基因突变积累 (Bax/MGMT/TGFβ RII等)
家族性胰腺癌诊断标准： • 家族中超过2人患有胰腺癌，其中二人为一
级亲属 • 除外已知的遗传性肿瘤
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家族性胃肠道间质瘤
• 腹部最常见的间叶细胞肿瘤软组织恶性肿瘤。
• 胃、小肠、结肠、直肠均可受累。
• 酪氨酸激酶受体 c-KIT（CD117）或相关的酪氨酸激酶受体的突变导致间质瘤形成。 • 临床特征：多原发GIST, 多种病灶, 发病年龄早。部分伴有着色性荨麻疹、及皮肤色
• 家族性胃肠道间质瘤 • 小肠癌
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家族性Barrett食管/食道腺癌
• 食管下端有不正常的柱状上皮覆盖， 称之为Barrett食管。
• 1950年Norman Barrett首次提出 • 内镜活检：距食管胃接合部至少有3cm
素沉着性病变 • 症状：消化道出血是最见症状，腹部疼痛或类似于溃疡的症状
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常见遗传性大肠癌临床分类
腺瘤性
息肉病性
锯齿样腺瘤
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FAP/AFAP MAP PPAP
锯齿样腺瘤综合征
遗传性大肠癌
错构瘤性
PJ综合征
幼年性息肉病
家族史
287例
Lynch样（145例） FAP样（44例）
源自文库
54
37
肠镜发现多发息肉
>100枚 （37例）
10-100枚 （7例）
37
0
91
7
0
7
41
0
0
/
0
37
37
/
1
0
0
/
1
0
0
/
11
0
0
/
38
• 病理特征：
粘膜表面苍白
• 早期病变镜下表现为多灶性的印戒细胞癌，并 且局限于黏膜固有层，通常无淋巴结的转移；
• 初期均为惰性表现：在黏膜固有层平行播散生 长并未向黏膜下浸润，同时核分裂少见。
• 晚期病变呈“皮革胃”样的改变，镜下Lauren 分型为弥漫型，同时可见大量的印戒细胞；
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其他获益
无
保乳
需
辅
助
化
疗
或
放
疗
保留生育
肿瘤流行病学及病因学
肿瘤发生的相关因素
遗传因素作用
纯遗传因素引起 （~5%）
基因+环境 交互作用引起
（~78%）
环 境
因
自发肿瘤 （~15%）
纯环境因素引起
素
（~2%）
作
用
绝大多数肿瘤是环境因素与基因 （遗传因素）交互作用所致
• 同样暴露于特定的环境致癌物， 有些人发生肿瘤，而另一些人则 不发生肿瘤
• 有效治疗手段匮乏
• 手术是唯一治愈手段 • 总体5年生存率≈4%
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遗传性胰腺癌
胰腺癌高危因素： • 吸烟：-20% • 慢性胰腺炎 • 老年 • 糖尿病 • 肥胖 • 高脂饮食，蔬菜摄入少 • 家族史：7%-10%
• 一级亲属患胰腺肿瘤者，胰腺癌风险是普通人群2-3倍 • 超过3位一级亲属患胰腺癌者，风险是普通人群32倍
• 泌尿系统少：遗见传/性罕平见滑肿肌瘤瘤病多与见肾：细胞患癌者（/f家um族ara成te 员hydratase (FH) gene）
• 皮肤及软组织：家族性黑色素瘤（MDM2 SNP309 promoter polymorphism）
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