急性缺血性脑卒中的药物治疗进展

急性缺血性脑卒中的药物治疗进展

急性缺血性脑卒中的药物治疗进展

关键词：急性缺血性脑卒中(AIS) 药物治疗

急性缺血性脑卒中(AIS)的药物治疗，目的在于恢复缺血脑组织的供血供氧，促进神经功能的恢复，其作用途径包括：促使闭塞动脉再开通、缺血脑组织的再灌注、缩小血栓或栓塞性闭塞造成的脑梗死范围、增强脑细胞对缺血的耐受性、防止再灌注损伤、防治合并症以及预防脑卒中复发。治疗AIS的药物包括溶栓剂、抗凝剂、抗血小板剂、自由基清除剂和神经保护剂等〔1～3〕。本文对这些药物治疗AIS的作用做一综述。 1 溶栓剂溶栓剂的作用在于溶解已形成的血栓，使闭塞的动脉再开通，也可降低血浆纤维蛋白原进而降低血粘度，增加缺血区的血流量；但其也有引起出血性转变的危险。主要的溶栓剂有：组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、链激酶(SK)和尿激酶(UK)等。 1.1 tPA：日本进行的1项随机对照研究，1小时完成静滴tPA，对98例患者治疗前后均即刻做血管造影，显示治疗后闭塞动脉完全或>50%的再通率，在治疗组(21%)明显高于对照组(4%)，4周后半球卒中评分(HSS)tPA组显著为优〔4〕。新近欧洲脑

卒中溶栓研究(ECASS)，对发病6小时内的患者静滴tPA 1.1 mg/kg(1小时完成)，结果tPA治疗组有效率优于对照组(41%对29%)，病死率及严重病残率则小于对照组(59%对71%)；但大的出血事件tPA组则显著高于对照组(19%对7%)〔5〕。美国脑卒中溶栓研究(NINDS)，对发病3小时内624例患者给予静滴tPA0.9 mg/kg(1小时完成)。该研究分两阶段观察，第1阶段主要观察治疗的早期(24小时时)反应，第2阶段则观察远期(3个月时)效果，结果早期及远期效果tPA组均显著优于对照组(有效率tPA组39%，对照组26%，病死及严重病残率tPA组61%，对照组74%)；而有症状颅内出血(ICH)tPA组(6.0%)明显高于对照组(0.3%)〔6〕。由此，tPA 成了唯一获美国食品与药品管理局(FDA)批准的可专门用于治疗AIS的溶栓药物。 1.2 SK： 1.2.1欧洲链激酶溶栓研究(MASTE)在310例患者给予静滴SK

150×104 U(1小时完成)的随机对照研究中，SK组有显著增高的早期病死率及出血性转变〔7〕。 1.2.2 意大利溶栓研究(MASTI)，对622例患者分为4组，即SK组：静滴SK 150×104 U(1小时完成)；阿斯匹林(ASP)组：ASP 300 mg/d，共10日；联合组：上两药合并应用和对照组。SK组有降低病死率及病残率的倾向，但10日时有症状颅内出血率和病死率SK组又显著增高；SK加ASP组早期病死率更高〔8〕。以上2组研究均以发病6小时内为治疗时

限。 1.2.3 澳大利亚链激酶溶栓研究(ASK)则以发病4

小时为治疗时限，治疗亦采用SK 150×104 U静滴(1

小时完成)。在300例患者中，链激酶溶栓组病死率及严重

病残率显著高于对照组；但在发病3小时内患者接受治疗的效果较好〔9〕。由于这3组大宗研究结果不良，目前AIS的溶栓治疗不再推荐使用SK。但也有人认为在治疗时限限定在发病3小时内时，SK与tPA的疗效无明显差异〔2〕。

1.3 UK：目前通过重组DNA技术可获得重组UK前体(rproUK)，它是一种单链UK前体，比UK更具有纤维蛋白

选择性。在1项随机对照研究中，大脑中动脉闭塞6小时内动脉内给予rproUK 6 mg，并予以不同剂量肝素，结果治疗组动脉再通率58%，对照组14%。有症状ICH率治疗组(15%)与对照组(14%)相似〔10〕。UK多应用于动脉内溶栓治疗。Bollaert等对19例急性半球卒中患者，在发病6小时内用超选择导管局部动脉内注入UK 90×104 U，结果部分或不完全再通率为58%，但在CT扫描复查时19例中12例(63%)有严重占位效应及1例(5%)脑出血〔11〕。虽然UK动脉内溶栓有一定疗效，但动脉内用药需要神经介入技术，有不易操作的不足。 2 蛇毒去纤酶(Ancrod) 蛇毒去纤酶是一种从马来亚蝰蛇毒液中纯化出的凝血酶样酶(Thrombinlike enzyme)。试验表明它可降低血浆纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂及抗纤溶酶水平，刺激血管内皮产生

tPA。在1项临床治疗研究中，治疗组比对照组显著降低了早期病死率(5.6%对16.0%)，在总病死率或病残率上，治疗组与对照组无明显差异。无症状ICH率2组亦相似(7.6%对9.6%)，无大的颅内或颅外出血，或治疗组卒中复发。提示蛇毒对治疗AIS是有前途的〔2〕。国内则多采用东菱克栓酶治疗。 3 抗凝剂抗凝剂用于AIS目的在于阻止栓子的扩大，并减少继后的进行性神经损害，预防卒中复发。应用肝素的主要问题是出血并发症，目前肝素的利益/风险比尚未充分明了。肝素常用于进展性卒中、复发性卒中等。国际卒中研究(IST)在近20 000例患者的对照研究中，皮下注射肝素1.25×104 U或0.50×104 U，每日2次，合并或不合并ASP 300 mg/d，结果肝素组2周内缺血性卒中复发率虽明显低于非肝素组(2.9%对3.8%，2P=0.005 00)，但这一效益被出血性卒中发生率的增加所抵消(1.2%对

0.4%，2P<0.000 01)，而且1.25×104 U组比

0.50×104 U组出血的危险性高(12.6%对10.8%，

2P=0.007 00)。因此IST的结果显示肝素治疗无明显疗效，作者指出如果临床上要使用肝素，剂量也不应超过

0.50×104 U，每日2次〔12〕。低分子肝素是肝素的降解产物，有更强的抗栓特性及低出血危险，有较长半衰期及良好的生物利用度。Kay的研究将低分子肝素分大剂量组(0.4 ml，每日2次)、小剂量组(0.4 ml，每日1次)和对照组，

结果在10日和3个月时各组间疗效无差异，在6个月时病死率和病残率3组分别为45%、52%和65%(有显著性差异)。指出低分子肝素对治疗48小时内的AIS有效，可明显改善远期预后〔13〕。 4 抗血小板剂抗血小板剂可降低血小板聚集性及动脉内血栓的增长，预防卒中复发。IST研究组采用ASP 300 mg/d，结果显示ASP效果显著，每1 000例患者中有(14±6)例从中获益(2P=0.030 00)。卒中后2周复发率ASP组明显降低(2.8%对3.9%，2P<0.001 00)，而出血性卒中的发生率与对照组相似(0.9%对0.8%)〔12〕。中国急性卒中研究组采用ASP 160 mg/d治疗AIS 20 000例，发现ASP可降低病死率(14%，2P=0.040 00)，降低缺血性卒中复发率(1.6%，2P=0.010 00)〔14〕。因此AIS发病后建议立即给予ASP，初始剂量为300 mg，小剂量长期服用则有助于改善预后〔12〕。但鉴于MASTI的研究结果，SK 加ASP较之SK组出血率及病死率高〔8〕，因而不主张在将来的溶栓试验中合用ASP〔2〕。 5 自由基清除剂在闭塞动脉自发性或治疗性再通使缺血区再灌注过程中，当机体抗氧化机能不足时，氧自由基可严重损害脑细胞。超氧化物、过氧化氢和羟基基团的形成可能引起类脂膜过氧化损害及DNA损伤。可能的自由基清除剂有：超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、维生素E、谷胱甘肽、铁螯合剂等〔1〕。Tirilazad 是类脂过氧化抑制剂，动物实验显示有降低脑梗死范围的作