卡格列净化合物
卡格列净化合物共29页
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
卡格列净化合物
56、极端的法规，就是极端的不公。 ——西 塞罗 57、法律一旦成为人们的需要，人们 就不再 配享受 自由了 。—— 毕达哥 拉斯 58、法律规定的惩罚不是为了私人的 利益， 而是为 了公共 的利益 ；一部 分靠有 害的强 制，一 部分靠 榜样的 效力。 ——格 老秀斯 59、假如没有法律他们会更快乐的话 ，那么 法律作 为一件 无用之 物自己 就会消 灭。— —洛克
怡可安（Canagliflozin Tablets）说明书
核准日期：2017年09月29日修改日期：2019年06月27日2019年09月25日2020年03月16日2020年04月20日2020年06月24日2021年07月22日卡格列净片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。
【药品名称】通用名称：卡格列净片商品名称：怡可安®英文名称：Canagliflozin Tablets汉语拼音：Kageliejing Pian【成份】主要成份：卡格列净化学名称：（1S）-1,5-脱水-1-C-（3-{[5-（4-氟苯基）噻吩-2-基]甲基}-4-甲基苯基）-D-葡萄糖醇化学结构式：分子式：C24H25FO5S 1/2 H2O分子量：453.53【性状】本品为黄色胶囊形薄膜衣片（100mg规格）或白色至类白色胶囊形薄膜衣片（300mg 规格），除去包衣后应显白色。
【适应症】本品与二甲双胍联用：当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，可与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
本品与二甲双胍和磺脲类药物联用：当联用二甲双胍和磺脲类药物血糖控制不佳时，可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
本品不建议用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒（患者）的治疗。
【规格】（1）100mg；（2）300mg（以卡格列净无水物（C24H25FO5S）计）【用法用量】1. 开始本品治疗前在开始本品治疗前，应评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。
（参见【注意事项】）对于既往未接受过本品治疗的血容量不足患者，开始本品治疗前建议纠正这种情况。
（参见【注意事项】、【老年用药】）2. 推荐剂量本品的推荐起始剂量为100mg每天一次，当天第一餐前服用。
对于耐受本品 100mg每天一次的剂量、肾小球滤过率估计值（eGFR）≥60mL/min/1.73m2且需要额外血糖控制的患者，剂量可增加至300mg每天一次（参见【注意事项】、【药理毒理】）。
厉害了，卡格列净！让肾衰风险降低30%！
厉害了，卡格列净！让肾衰风险降低30%！在中国，每5个透析患者中，就有一个是由糖尿病造成的；在上海，每4个透析患者中，就有1个是由糖尿病导致的。
事实上，糖尿病肾病一直是透析患者的主要病因之一（全球第一大病因，中国第二大病因）。
最近，一款名为“卡格列净”的降糖药，成为大家关注的焦点。
发表在国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》上的最新研究显示：卡格列净可以让2型糖尿病患者的肾衰风险降低30%。
这一结果也在今年4月的国际肾脏病学会（ISN）2019年世界大会上向全世界的专家学者进行报道。
研究员形容，这次的研究结果是“里程碑式”。
每天服用100毫克卡格列净，大约可以排出100克糖，相当于6两米饭或走13000步消耗的热量。
卡格列净目前临床上常用的降糖药有7大类，包括双胍类、磺脲类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、DPP4抑制剂、SGLT-2抑制剂。
Invokana（Canagliflozin）卡格列净片就是其中的SGLT-2抑制剂，是一种新型糖尿病治疗药物，由美国杨森制药研发，于2013年3月获FDA批准在美国上市。
2018年首次在中国上市，国内的药名叫“怡可安”。
这类药物可以通过高选择性地抑制SGLT-2，减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低2型糖尿病患者的血糖。
通俗来讲，就是把体内多余的糖尿出去。
事实上，卡格列净的治疗效果远不只降血糖，还兼有减轻体重、降低血压、减少心血管事件等作用。
文章的开头提到，100mg/天的卡格列净，可以让糖尿病合并肾脏病的患者，发展到肾衰的风险降低30%。
卡格列净联用ACEI/ARB 可能有协同的肾脏保护效应，有望为合并CKD的糖尿病患者提供新的治疗策略。
同时，卡格列净还可以减少患者心血管疾病的发病风险，心衰导致的住院风险，以及心血管导致的死亡风险。
虽然，美国患者已经使用卡格列净6年，而对于国内患者而言，卡格列净完全是一款新药，大家对卡格列净也还不太熟悉。
药物卡格列净(Canagliflozin)合成检索总结报告
药物卡格列净（Canagliflozin）合成检索总结报告
一、卡格列净（Canagliflozin）简介
卡格列净（Canagliflozin）于2013年3月29日在美国上市。
卡格列净（Canagliflozin）是FDA批准上市的第一个钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。
卡格列净（Canagliflozin）适用于2型糖尿病的成人患者。
卡格列净（Canagliflozin）不良反应：女性生殖器霉菌感染、尿道感染、多尿。
卡格列净（Canagliflozin）分子结构式如下:
英文名称：Canagliflozin
中文名称：卡格列净
本文主要对卡格列净（Canagliflozin）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、卡格列净（Canagliflozin）合成路线一
三、卡格列净（Canagliflozin）合成路线二
四、卡格列净（Canagliflozin）合成路线三
五、卡格列净（Canagliflozin）合成路线四
六、卡格列净（Canagliflozin）合成路线一检索总结报告(一) 卡格列净（Canagliflozin）中间体2的合成（路线一）
(二) 卡格列净（Canagliflozin）中间体4的合成（路线一）。
卡格列净原料药和制剂[发明专利]
![卡格列净原料药和制剂[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/8ea42ad831126edb6e1a1093.png)
专利名称：卡格列净原料药和制剂专利类型：发明专利
发明人：王学亮
申请号：CN201610630525.2
申请日：20160803
公开号：CN106243097A
公开日：
20161221
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种卡格列净原料药和制剂，所述卡格列净原料药的制备方法包括化合物1与TMSCI、N‑甲基吗啉反应生成化合物CAN‑C化合物CAN‑A与化合物CAN‑C、MeOH反应生成化合物E化合物E、醋酐、N‑甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN‑G即卡格列净原料药。
所述制剂包括以下重量百分含量的各组分：卡格列净原料药、微晶纤维素、无水乳糖、羟丙纤维素水溶液、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。
该卡格列净原料药的制备方法具有反应收率高、原料试剂易得的优点，大幅降低了卡格列净原料药的生产成本。
申请人：上海延安药业有限公司
地址：200240 上海市闵行区华宁路65号
国籍：CN
代理机构：上海汉声知识产权代理有限公司
代理人：郭国中
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卡格列净合成生产中的三废处理
卡格列净合成生产中的三废处理一、废物固体处理卡格列净合成中主要产生的固体废物为丙二腈、三苯基膦和中间副产物，存在一定毒性，难分解，不能加热。
因此采用厌氧处理，在厌氧微生物作用下，有控制地使废切中可生物降解有机物转化为CH4、CO2和稳定物质生物化学过程。
由于厌氧消化可以产生以CH4为重要成分沼气，因此又称为甲烷发酵。
二、废水处理卡格列净为糖尿病类药物，制备卡格列净类药物的同时也产生大量的制药废水。
卡格列净化学合成制药废水COD浓度高，有机物种类复杂，难生物降解，处理难度较大。
一般可以通过一下方法进行处理：1、物理法（1）添加絮凝剂一般是在废水中加入絮凝剂，然后利用格栅或其它物理隔栅工具把一部分污染物处理下来，带走一部分有机物。
（2）吸附法去除COD：可以通过活性炭、大孔树脂、膨润土等活性吸附材料，吸附处理污水里的颗粒有机物、色度。
可以作为前处理，降低比较容易处理的COD。
2、电化学法去除COD电化学法处理废水的实质，就是直接或间接的利用电解作用，把水中污染物去除，或把有毒物质变成无毒或低毒物质。
3、微生物法去除COD生物法是靠微生物酶来氧化或还原有机物分子，破坏其不饱和键及发色基团，从而达到处理目的的一种废水处理方法。
三、废气处理卡格列净合成大量使用有机溶剂(如硫酸二甲酯、三甲基硅烷基重氮甲烷、甲酰胺和偶氮二甲酸二异丙酯)，挥发形成了具有刺激性气味和恶臭的气体，并具有一定毒害性，长期排放必然恶化区域大气环境质量，并对附近居民的身体产生危害。
1.喷淋处理一般用填料喷淋塔，适合处理酸碱废气或含酸碱废气的预处理，单级或多级串联使用，该方法也常用于发酵废气的处理。
2.吸附脱附处理吸附介质常用的有活性炭、活性碳纤维与分子筛，其中活性炭为常用，可以有效的吸附VOCs，并且可以脱附再生，回收的VOCs可回用。
用活性炭作吸附剂时吸附脱附的效果较好，但对回收一些低沸点物质时易自燃，需要在安全设计上特别注意，好的方法是采取氮气脱附法进行脱附。
卡格净列说明书
卡格净列说明书商品名：Invokana 通用名：Canagliflozin 中文名：卡格列净药企：Janssen Pharmaceuticals, Inc.适应症：用于治疗成年患者的II型糖尿病（type 2 diabetes mellitus），不适用于I型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis）。
剂型规格：本品为胶囊状膜包衣片，有100mg和300mg两种规格，100mg 片为黄色，300mg片为白色，一面印有CFZ，另一面印有100或300。
推荐剂量为100mg每天，有耐药性的患者可增量至300mg每天，第一餐餐前服用。
中度肾功能障碍（45<eGFR<60mL/min/1.73m2）限定100mg每天，重度肾功能障碍（eGFR<45mL/min/1.73m2）不能使用本品。
禁忌症：对本品有严重过敏史、重度肾功能障碍、晚期肾病或需要透析的患者。
活性成分：Canagliflozin。
本品使用Canagliflozin的1/2结晶水合物，几乎不溶于水。
口服降糖药：Invokana <wbr>(Canagliflozin)片（2013-03-29）作用机理：钠-葡萄糖共转运体（sodium-glucose linked transporter, SGLT）一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。
Canagliflozin能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
不良反应：症状性低血压、肾功能损害、高钾血症、低血糖症（与胰岛素或促胰岛素分泌药物联用时）、生殖器真菌感染、过敏反应、LDL-C升高、心血管病风险。
构效关系：JMC2010-6355相关合成专利：US2005233988（化合物）；WO2008069327A1（晶型）；WO2009035969A1（工艺）；US2010099883A1（工艺）；WO2011047113A1（工艺）；WO2012140120A1（工艺）；WO2012154812A1（晶型）。
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Otsuka指出：528专利优先权日之前，没有一个喹诺酮衍生物显示出有效 治疗精神分裂症的作用。
地区法院认为，被告人没有明确和令人信服证据表明涉案发明对本领域 技术人员是显而易见的。被告不服，上诉。2012年5月7日联邦巡回上诉 法院判决维持地区法院对涉案专利非显而易见的原判。
4、第二回合/行政诉讼
（2）本申请化合物与现有技术SGLT抑制剂各化合物均不相同，据此难 以预测本申请化合物具有抗糖尿病活性，所属技术领域的技术人员不能 预测到将现有技术化合物的各结构单元作拆分组合后得到的化合物仍然 具有类似活性。 （3）复审时提交的活性实验数据并不能够用来证明本申请所述化合物 具有SGLT抑制活性。 3.5 综上，合议组维持驳回决定，理由概述： （1）如果所属技术领域的技术人员根据现有技术无法预测请求保护的化 合物能够实现所述用途和/或使用效果，则说明书应当记载足以证明所述 化合物能够实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量数据。 （2）如果说明书未记载这些实验数据，导致所属技术领域的技术人员无 法确信请求保护的化合物具有其所声称的用途和/或效果，则说明书不符 合专利法第26条第3款的规定，即说明书公开不充分。
争议焦点1：
结论先行：在本领域技术人员根据现有技术不能预测新的化合物具备说 明书所述用途和/或使用效果的情况下，专利申请说明书应当记载该化合 物可以实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量实验数据。
理由：
1、发明专利权作为一种工业产权，应当具备产业上的利用价值，对于尚 不确定其具有何种技术意义或者无积极效果的发明创造不应予以保护。 2、一项发明的技术方案是否具备产业的利用价值，需要根据说明书公开 的内容并结合现有技术状况来判断，即专利说明书是判断发明创造是否 实质上被完成以及是否应给予专利保护的关键，因此，说明书应当记载 发明创造是否具备产业价值、是否被实质上完成的技术信息。 3、对于化学领域的发明创造，要求公开其用途和效果是该领域发明创造 的特点决定的。在多数情况下，化学发明能否实施以及具备何种用途或 效果往往难以预测，必须借助于实验结果加以证实才能得到确认。
5、第三回合/最高法院再审
既然二审法院都认为一部分权利要求能满足公开充分的要求了，田边制 药当然会抓住这一线稻草继续上诉，再审申请不仅要求恢复自己修改权 利要求的机会，并且还拿来了分案申请中涉及的复审请求审查决定作为 新的理由进行了新一轮的争辩。
最高院从如下三个争议焦点对该案进行了评述。
【争议焦点】 1、新化合物的充分公开是否要求说明书必须记载并验证其具备至少一种 用途或效果； 2、本申请说明书是否充分公开了权利要求1所要求保护的技术方案； 3、第67557号复审请求审查决定对本案的影响。
3、对于化学领域的发明创造，要求公开其用途和效果是该领域发明创造 的特点决定的。在多数情况下，化学发明能否实施以及具备何种用途或 效果往往难以预测，必须借助于实验结果加以证实才能得到确认。
4、“医药上可接受的盐”是化学医药领域专利文件中的惯常用语，其本 意并非表明该盐具有某种医药用途，也不意味着未加相应医药用途限定 的所述化合物不需具备相应医药用途，而是表明在相应化合物具备医药 用途的基础上，其所形成的盐既保留了所述化合物本身的医药用途，同 时该盐又适于医药应用。 5、在化合物本身被说明书充分公开的情况下，一般认为说明书对其一般 概念的盐的公开也是充分的。
争议焦点2：
二审判决认为“从说明书充分公开的角度来看，不需要说明书充分公开 该化合物是否能够取得某种治疗效果”，该认定不符合化学产品发明充 分公开的相关规定和判断标准，本院予以纠正。 此外，“医药上可接受的盐”是化学医药领域专利文件中的惯常用语， 其本意并非表明该盐具有某种医药用途，也不意味着未加相应医药用途 限定的所述化合物不需具备相应医药用途，而是表明在相应化合物具备 医药用途的基础上，其所形成的盐既保留了所述化合物本身的医药用途， 同时该盐又适于医药应用。在化合物本身被说明书充分公开的情况下， 一般认为说明书对其一般概念的盐的公开也是充分的。 二审判决将“在医药上可接受的盐”理解为“具有医药用途的盐”，将 式（I）化合物理解为不具备医药用途，从而将式（I）化合物与其医药上 可接受的盐充分公开的判断标准区别对待，存在错误，本院予以纠正。
扩展案例：阿立哌唑
Otsuka诉Sandoz、Sun、Synthon、Apotex、Teva、Barr化合物专利纠纷案 涉案化合物阿立哌唑发明之前，市售抗精神病药只有二类结构：氯氮平 类与利倍酮类。Otsuka研发的抗精神病药物阿立哌唑是喹诺酮衍生物， 被告欲上市阿立哌唑的仿制药。Otsuka就此提起专利侵权诉讼，认为被 告侵犯其拥有的美国专利US5006528（528专利）权利要求12、17和23。 被告承认他们的ANDA对528专利构成字面侵权，但是提出抗辩与反诉， 声称该专利因显而易见等原因无效。
1.2 原研公司化合物专利情况
1.3 无效专利信息
1.4 权利要求说明
在专利审查过程中申请人对权利要求进行了修改，最终提出复审请求时 的权利要求1-6请求保护式(I)化合物或其医药上可接受的盐：
权利要求7请求保护医药组合物；权利要求8和9请求保护式(I)化合物的制 备方法。
2、裁判要点
1、在本领域技术人员根据现有技术不能预测新的化合物具备说明书所述 用途和/或使用效果的情况下，专利申请说明书应当记载该化合物可以实 现所述用途和／或达到预期效果的定性或定量实验数据。 2、如果说明书未记载定性或定量的实验数据以证明请求保护的化合物的 生物活性和/或医药用途，导致所属技术领域的技术人员无法确信请求保 护的化合物具有其所声称的用途和/或效果，则说明书不符合专利法第26 条第3款的规定。
二审法院将“在医药上可接受的盐”理解为“具有医药用途的盐”，将 式（I）化合物理解为不具备医药用途，从而将式（I）化合物与其医药 上可接受的盐充分公开的判断标准区别对待，得出仅本申请权利要求1 要求保护的“医药上可接受的盐”不符合充分公开的规定。
对法院这样的理解难以理解，因为医药上可接受的盐似乎跟这种盐能够 使得化合物具有某种医药用途或治疗效果没有很大关系，这是本领域的 常见的撰写方式，权利1中仅仅是将化合物扩展到它们的医药上可接受的 盐，仅仅是对机体无毒性、不干扰正常代谢或者生理过程的盐而已。看 看后面的最高院对此如何认定吧。
3、第一回合/驳回复审
3.1 本申请的目的（记载于说明书）：
提供具有SGLT抑制活性的化合物，所述SGLT抑制剂通过降低糖尿病患 者的血糖水平而预防糖尿病及糖尿病并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿 病神经病变、糖尿病肾病以及延迟性伤口愈合的发病与进程。
3.2 说明书的缺陷：
说明书没有给出式(I)化合物对SGLT的抑制活性数据或其降低血糖的效果 数据，也未给出任何实验室试验（包括动物试验）或者临床试验的定性 或者定量数据证明本申请式(I)化合物具有所述生物活性及医药用途，仅 仅在发明内容部分断言式地描述式(I)化合物具有上述活性和相关医药用 途。 对于以上断言性结论，所属领域技术人员难以从中得出式(I)化合物具有 上述活性和相关医药用途的结论，进而无法确信本申请请求保护的化合 物具有其声称的预防糖尿病及糖尿病并发症的效果。
对于上述第（1）点，虽然申请人列举了很多证据说明多种化合物都具有 （i）这个结构片段，但是没有实在的证据证明这就是与SGLT相互作用的 关键部位，而且即使构效关系密切的化合物，结构上的微小变化也往往 会带来性质上较大的差异，如此断言有些牵强。
3.4 复审合议组否认了上述三点，理由要点如下：
（1）虽然证据所列化合物与权利要求1化合物的结构类似，但是仍然存 在一定差异，如B环不是噻吩环或者连接基不同或者取代位点有差异等。 不能根据若干已知为SGLT抑制剂的化合物具有结构(i)，就认为所属领域 技术人员能够理解具有上述结构的化合物都具有SGLT抑制活性且环A-Y环B的结构只是影响稳定性及活性程度。
田边三菱制药株式会社因不服复审委驳回决定，在北京市第一中级人民 法院提起行政诉讼，一审行政判决结果为：维持专利复审委员会作出的 第47530号驳回专利申请的决定。后田边制药继续诉至北京市高级人民法 院，虽然二审行政判决的结果是维持原判，但是京高院的判决书中却提 出了新的观点：化合物与其医药上可接受的盐应区别对待，本申请说明 书相对于本申请的一部分权利要求可能是公开充分的，只是该专利申请 权利要求1还存在不能授权的瑕疵。 4.1 若本申请权利要求1仅仅要求保护式（I）化合物这种物质本身，则从 说明书充分公开的角度来看，不需要说明书充分公开该化合物是否能够 取得某种治疗效果。 说明书虽然未记载新化合物能够取得某种治疗效果或某种具体用途的实 验数据，但并不能据此认为权利要求所对应的说明书公开不充分。该论 点相当于是否认了复审委和一审法院的驳回专利申请的判决理由。
争议焦点3：
申请人的顽强确权精神是值得学习的也是可以理解的，毕竟有不少药企 已经拿到卡格列净的临床批件了，如此重要的化合物专利无论如何都要 全力一搏。申请人新提交的证据是关于本案申请一则分案申请的复审请 求审查决定（第67557号），复审决定中认定该分案申请说明书充分公开 了式（IA）化合物及其医药上可接受的盐，而且式（IA）化合物与式（I） 化合物的结构非常接近。（虽然该分案满足了充分公开，但是最后还是 因为创造性的问题因申请人未答复被视为撤回，目前处于失效状态。）
3.3 申请人意见陈述要点：
根据现有技术证据及说明书公开内容，所列的SGLT抑制剂化合物都具有 如下结构(i)，
因此断言： （1）该结构(i)是与SGLT相互作用的重要部位，本领域技术人员能够理 解具有上述部位的化合物通常都具有SGLT抑制活性。 （2）而对于环A-Y-环B，它们不会使活性消失，而是会影响化合物的稳 定性及活性程度等； （3）根据复审时提交的活性实验数据，能够证明其具有SGLT抑制活性。
新化合物专利充分公开 对效果实验数据的要求
卡格列净化合物专利申请 驳回复审以及行政诉讼案
导读 1、涉案专利信息 2、裁判要点 3、第一回合/驳回复审 4、第二回合/行政诉讼 5、第三回合/最高法院再审 6、观点以及启示