第六章基因表达的调控

第六章基因表达的调控

基因表达调控（gene expression regulation）是指生物体通过特定蛋白质与DNA、蛋白质与蛋白质之间的相互作用来控制基因是否表达，或调节表达产物的多少以满足生物体自身需求以及适应环境变化的过程。

第一节基因表达调控的基本规律

（一）基因表达具有时空特异性

时间特异性(temporal specificity)：某一特定基因的表达严格按特定的时间顺序发生，又称阶段特异性（stage specificity），

空间特异性(special specificity）：在个体生长全过程，各基因在不同的组织器官中的表达种类和表达水平都不同，又称组织特异性（tissue specificity）

（二）诱导表达和阻遏表达是基因表达调控的主要方式

管家基因（housekeeping gene）：有些基因参与生命的全过程，因此必须在一个生物体的所有细胞中持续的表达这，这些基因称为管家基因。

管家基因主要维持细胞基本生存需要：如细胞基本构成蛋白，细胞基本代谢中的酶，DNA复制过程中必需的蛋白等。

常见的管家基因：微管蛋白基因、糖酵解酶系基因，核糖体蛋白基因，甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）和β-肌动蛋白（β-actin）。

组成性基因表达（constitutive expression）：管家基因的表达只与启动子和RNA聚合酶有关，基本上不受环境因素和其它因素的影响，这样的表达方式称为组成性基因表达。

可调控型表达：仅在特定细胞或特定条件下才表达，编码具有特殊功能的蛋白产物的这类基因称为奢侈基因或可调控基因（regulated genes），如表皮的角蛋白基因、肌肉细胞的肌动蛋白基因、红细胞的血红蛋白基因等。这类基因的表达称为可调控型表达（regulated expression）。

可调控型表达分为诱导和阻遏。

在特定环境因素刺激下，相应的基因被激活，从而使基因的表达产物增加的过程，称为诱导(induction) ，这类基因称为可诱导基因(inducible gene) 。

能够诱导基因表达的分子称为诱导剂。

在特定环境因素刺激下，基因被抑制，从而使基因的表达产物减少的过程称为阻遏(repression)，这类基因称为可阻遏基因(repressible gene) 。

能够阻遏基因表达的分子成为阻遏剂。

乳糖操纵子的调控机制即是典型的外环境因素诱导/阻遏基因表达的典型例子，也是原核生物转录水平基因表达调控的代表例子。

乳糖操纵子的组成：

结构基因lac Z、lac Y、lac A，分别编码β-半乳糖苷酶、通透酶、半乳糖苷转乙酰基酶；共用1个启动子Plac

操纵基因lac O，阻遏蛋白结合位点

阻遏蛋白基因lac I，具独立的启动子等调控序列，介导负性调节

分解代谢基因激活蛋白CAP结合位点，位于Plac的上游；CAP蛋白由位于远离操纵

子的Crp基因编码

乳糖操纵子的调控方式：

介质中缺乏乳糖

阻遏蛋白与操纵元件（O）结合

阻止结构基因转录

诱导表达：

环境中别位乳糖或IPTG（异丙基硫代半乳糖苷）浓度增高与阻遏蛋白结合并诱导其构象改变

阻遏蛋白不能与操纵元件（O）结合

结构基因转录

葡萄糖乳糖同时存在：阻遏调控

•P lac为弱启动子，操纵子开放表达，但效率不高

•有乳糖时，表达效率的提高也需要cAMP-CAP二聚体的作用

cAMP与CAP

cAMP含量与葡萄糖的分解代谢有关

当细菌利用葡萄糖分解释放能量时，cAMP生成少而分解多，cAMP含量低；

当环境中无葡萄糖可供利用时，cAMP含量就升高。

能与cAMP特异结合的cAMP受体蛋白为CRP（cAMP receptor protein）

CRP未与cAMP结合时它是没有活性的

cAMP浓度升高时，CRP与cAMP结合并发生空间构象的变化而活化，称为CAP。

（CRP-cAMP activated protein），能与CAP结合位点结合

阻遏表达

（三）顺式作用元件和反式作用因子的共同调节

（四）蛋白质-DNA、蛋白质-蛋白质的相互作用是分子基础

1、蛋白质-DNA相互作用

DNA螺旋的外侧可被蛋白质识别:氢键供体—受体关系是识别的基础

不同碱基对在DNA双螺旋外部点缀有序列信息

对于4种碱基对排列在大沟比较暴露——蛋白质一般结合到大沟上

反式作用因子含有能够阅读DNA序列的结构基序——模序

2、蛋白质-蛋白质的相互作用

真核生物基因调节蛋白大多是复合体

这些复合体在合适的DNA序列存在时组装起来

自身不结合DNA但参与基因调节蛋白组装的蛋白质称为共激活蛋白或共阻遏蛋白（五）基因表达调控是多层次的复杂调节

第二节原核生物基因表达调控

原核生物基因表达的特点：

操纵子是主要调节机制

多顺反子mRNA

转录与翻译偶联，即边转录边翻译

阻遏蛋白介导的负性调节为主

转录起始是调节的关键

第三节真核生物的基因表达调控

真核生物基因表达调控很复杂

一、真核生物染色质结构直接影响基因转录

高致密度的染色质不能转录，这可以保护DNA免受损伤，维持基因的稳定，抑制基因的表达。

染色质的致密程度依赖于：DNA的甲基化，组蛋白的乙酰化，与其它蛋白的相互作用

DNA甲基化（DNA methylation）是真核生物在染色质水平控制基因转录的重要机制，在甲基转移酶的催化下，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5－甲基胞嘧啶

DNA甲基化主要发生在某些基因5′端富含CG序列的调控序列（CpG岛）这些序列常位于启动子附近

甲基化在基因表达调控中的作用

CpG岛的高甲基化促进染色质形成致密结构，抑制基因表达

DNA甲基化→甲基基团位点阻碍、甲基化CpG结合蛋白与其他蛋白共同作用改变染色质结构→阻碍转录因子与DNA作用→抑制基因表达

DNA去甲基化→基因表达

甲基化可以使遗传形成，也可以后天获得且具有可逆性

组蛋白乙酰化的作用

组蛋白乙酰化→DNA与组蛋白结合松散→转录活跃

去乙酰化→DNA与组蛋白结合紧密→转录抑制

表观遗传

染色质结构对基因表达的影响可以遗传给子代细胞，其机制是：细胞内存在着具有维持甲基化作用的DNA甲基转移酶，可以在DNA复制后，依照亲本DNA链的甲基化位置，催化子链DNA在相同位置上发生甲基化。这种现象称为表观遗传，遗传信息不是蕴藏在DNA序列中，而是通过对染色质结构的影响及基因表达变化而实现的。表表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。

表观遗传学研究意义

表观遗传的现象:DNA甲基化，组蛋白乙酰化，X染色体失活，基因组印记，核仁显性，RNA编辑等

表观遗传与肿瘤

表观遗传与环境