留样观察及稳定性试验
留样观察及稳定性试验(GMP)方案
留样观察
留样观察要填写留样申请单和留样登记表。
留样申请单内容包括：
文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：
文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等
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留样观察
留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。
2、质量管理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察，根据考察结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料储存期和有效期提供数据。 3、稳定性试验的内容：
（1）加速破坏试验，预测样品的有效期； （2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的
检测结果。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
稳定性试验
1、影响因素试验：
（2）高湿度试验：
供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对 湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。
药品留样观察和稳定性试验
2020年7月19日星期日
留样观察
1、企业质量部门的中心检验室应设立留样 观察室，建立物料、中间产品和成品的 留样观察制度，明确规定留样品种、批 数、数量、观察项目、观察时间等，并 指定专人进行留样观察，填写留样观察 记录，建立留样台帐。定期做好总结， 并报有关领导。
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留样观察
2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并 有足够的样品存放设施，有温湿度测试装 置和记录。留样量要满足留样期间内测试 所需的样品量。
3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装， 留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相 一致。留样样品保存到药品有效期后一 年，不规定效期的药品保存三年。
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留样观察
4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
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稳定性试验
1、影响因素试验：
（1）高温试验：供试品置于适宜的密封洁净容器 中，60℃ 温度下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测。 若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在 40℃条件下同法进行试验。若 60℃ 无明显变 化，不再进行40℃试验。
稳定性试验规定_稳定性指导原则_稳定性试验方法
稳定性试验考察计划为考察我公司所有生产品种的质量稳定性，决定对所有生产品种进行长期稳定性考察试验，为确保患者能够安全、有效的用药和对各品种试行标准转正及有效期确定等提供有效的数据。
一、稳定性考察要点：1.性状2.鉴别（显微鉴别、理化鉴别、薄层鉴别等）3.检查（水分、杂质、总灰分、酸不溶灰分等）4.浸出物5.含量测定6.其他项目二、具体方案:1.对各品种生产的前三批进行稳定性考察，每批拟计划一定量（注：各品种留样量一览表）进行考察。
其余批次只做一般留样考察，留样量为三次复检的全项检验量。
2.考察方法（长期试验）：2.1按市售包装，在按产品要求的储存条件下放置12个月。
每3个月取样一次，分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月取样，按各品种具体的稳定性考察要点项目进行检验。
12个月后，仍继续考察，分别于18个月，24个月，36个月、42个月、48个月（以此类推）末取样检测。
将结果与0月比较以确定药品有效期。
2.2对原辅料、半成品等在留样存储期进行质量稳定性跟踪考察，做到原辅料使用前的质量有效评估，确保成品安全、有效、稳定。
2.3由于实测数据的分散性，按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。
如三批统计数据分析差别较小，则取平均值为有效期。
若差别较大，则取其最短的为有效期。
同时能够明确各剂型品种的安全性、稳定性及有效性。
三、方案实施：本方案由质量部完成，记录上述所有数据，并对试验过程中异常情况记录。
四、在产品正式生产阶段，已建立了详细的生产工艺资料，可将实验室的数据和生产情况相结合，用具有代表性的批号产品对稳定性进行考察，进一步修正产品的有效期。
如果需要改变工艺、包装，就必须重新进行稳定性的研究。
如果以上的变化影响了产品的稳定性，应该对产品重新设计。
在此阶段一般可用加速实验的方法进行有关稳定性的研究，并将目前的产品与原有的产品进行稳定性的比较。
但最后的结论仍应该在完全的、正常的稳定性研究基础上得出。
留样观察及稳定性试验(GMP)课件
根据结果调整生产和质量控制策略
生产工艺优化 根据试验结果，对生产工艺进行优化和改进，以提高产品 的稳定性和一致性。
质量控制策略调整 根据试验结果，调整质量控制策略，包括原材料的筛选、 生产过程的监控、成品的检验等方面的规定和操作程序。
培训和意识提升 对生产和质量控制人员进行培训和意识提升，使其了解并 掌握留样观察及稳定性试验的重要性和方法，提高其对产 品质量和有效期的重视程度。
留样过程中可能出现的问题
01
02
03
04
留样不足
样品数量不足以进行后续的观 察和检测。
留样时间不准确
样品留样的时间点未能准确记 录，影响后续分析。
样品处理不当
存储条件不当
留样过程中样品受到污染或变 质。
留样品的存储环境不符合规定， 影响稳定性。
稳定性试验中的常见问题
试验设计不合理
试验操作不规范
试验周期
根据药品的特性和试验目的，确定 合理的试验周期，包括加速老化、 长期储存等条件下的试验周期。
留样观察及稳定性试验的记录要求
记录内容
详细记录留样观察及稳定性试验 的过程、条件、结果和分析，包 括样品名称、批号、留样数量、 留样时间、试验条件、检测项目、
检测方法等。
记录保存
确保记录完整、准确、可追溯， 并按照监管部门的要求进行保存。
制定详细的留样计划
明确规定留样的数量、时间、 处理和存储方式。
优化试验设计
根据产品特性，合理设计试验 方案。
加强数据审核和分析
对试验数据进行多层次的审核， 确保结论的准确性。
成功案例介 绍
• 案例名称：某药品生产企业的留样观察及稳定性试验实施
样品留样观察年度总结(3篇)
第1篇一、前言为了确保产品质量稳定性和追溯性，提高生产过程的可控性，本年度我司对生产过程中的样品进行了严格的留样观察。
现将年度留样观察工作总结如下：一、留样观察工作概述1. 留样品种：本年度留样品种包括原材料、中间产品和成品，共计XX批次。
2. 留样数量：根据不同产品特性，留样数量分别为成品500克、中间产品100克、原材料50克。
3. 留样时间：根据产品特性，留样时间分为3个月、6个月、12个月、18个月、24个月五个阶段。
4. 观察项目：主要包括外观、色泽、气味、结块、溶化性、微生物指标等。
二、留样观察工作亮点1. 建立健全留样观察制度：制定《样品留样观察管理制度》，明确留样品种、批数、数量、观察项目、观察时间等，确保留样工作有章可循。
2. 规范留样操作流程：对留样人员进行专业培训，确保留样操作规范，提高留样质量。
3. 加强留样室管理：留样室保持清洁、干燥，温湿度与产品标签上贮存条件一致，确保样品存放安全。
4. 定期进行留样观察：按照留样时间节点，定期对样品进行观察，及时发现并解决问题。
5. 完善留样记录：对留样观察结果进行详细记录，包括观察日期、观察项目、观察结果、异常情况处置结果等信息，确保留样记录完整。
三、留样观察工作成效1. 提高产品质量稳定性：通过留样观察，及时发现并解决产品质量问题，有效保障了产品质量稳定性。
2. 提高生产过程可控性：留样观察有助于发现生产过程中的潜在风险，提高生产过程可控性。
3. 加强质量追溯：留样记录为产品质量追溯提供了有力依据，有利于提高企业信誉。
4. 促进持续改进：通过留样观察，发现生产过程中的不足，推动企业持续改进。
四、存在问题及改进措施1. 部分样品留样时间较长，可能导致样品过期。
改进措施：缩短部分样品留样时间，确保样品在有效期内进行观察。
2. 部分留样观察人员对产品特性了解不够深入。
改进措施：加强留样人员培训，提高其对产品特性的认识。
3. 部分留样记录不够详细。
留样、稳定性试验与持续稳定性考察的关系
留样、稳定性试验与持续稳定性考察的关系新版GMP第225条明确了“留样”的概念：“企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。
”并特别指出，“用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
”这说明企业在实际工作中容易将两者混淆。
对于“稳定性考察”，新版GMP专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。
在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。
留样与稳定性考察、稳定性试验等概念有必要进一步厘清，使其更具可操作性。
1998版GMP条款中，对于留样、稳定性考察等没有具体的要求，对其提出详细要求的是在新版GMP实施以后。
也可以说，留样与稳定性考察的全面规范始于新版GMP。
因此，企业在实施过程中，难免会出现一些认识与理解上的偏差。
留样功能只限于质量追溯与调查留样的目的只限于物料与产品质量的追溯与调查。
留样通常只是在以下情况时发挥作用：一是产品在流通、使用等环节，被监管部门依法抽样检测，发现质量问题后，与生产企业进行相关确认。
此时，留样可以成为企业是否需要申请复检的依据之一。
如果留样检测出现同样的质量缺陷，企业就应该转入相关的偏差调查与处理。
二是产品在流通、使用等环节，出现对病患者身体的疑似伤害甚至死亡，需要对生产企业及其涉及的产品进行追溯调查。
三是产品在流通、使用过程中出现质量争议时，留样可以作为相关证据，用于调查取证。
留样无论对企业还是监管者，或是对经营、使用环节，乃至使用该留样产品的病人，都具有非常重要的意义。
任何环节出现的可能与产品质量相关的问题，都需要通过留样进行追溯与调查。
在对与药品相关的违法犯罪行为实施惩处过程中，留样又具有重要的法律意义。
在规定的保存期内，不允许灭失留样。
否则，一旦发生法律问题，就会被认为是销毁证据。
鉴于留样的特定功能，在保存期限内，除了发生外观目测异常情况需要进行彻底调查外，其外包装完整性不应受到损坏。
保存期内的留样，只进行一般的目检观察，不进行其它可能破坏原包装的任何检验检测。
稳定性考察与留样观察
稳定性考察与留样观察稳定性考察是定期要检验药品各个方面的数据。
留样观察是同一批产品中留下的样品，以备必要时重新进行检测。
加速试验是指在保证不改变产品失效机理的前提下,通过强化试验条件,使受试产品加速失效,以便在较短时间内获得必要信息,来评估产品在正常条件下的可靠性或寿命指标.通过加速试验,可迅速查明产品的失效原因,快速评定产品的可靠性指标。
稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验和长期试验等,稳定性研究具有阶段性特点，不同阶段具有不同的目的。
一般始于药品的临床前研究，贯穿药品研究与开发的全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。
（一）样品的批次和规模影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速试验和长期试验应采用3批中试以上规模样品进行。
（二）包装及放置条件加速试验和长期试验所用包装材料和封装条件应与拟上市包装一致。
稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照等条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。
稳定性研究中所用控温、控湿、光照等设备应能较好地对试验要求的环境条件进行控制和监测，如应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，照度±500lx等，并能对真实温度、湿度与照度进行监测。
（三）考察时间点稳定性研究中需要设置多个时间点。
考察时间点的设置应基于对药品理化性质的认识、稳定性变化趋势而设置。
如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定特性和剂型特点。
对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。
（四）考察项目一般情况下，考察项目可分为物理、化学和生物学等几个方面。
稳定性研究的考察项目（或指标）应根据所含成份和/或制剂特性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价药品的稳定性。
一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。
产品留样观察制度
产品留样观察制度一、目的为了确保产品质量的稳定性和可靠性，提高客户满意度，建立健全的产品质量管理体系，特制定本产品留样观察制度。
通过对产品的留样观察，及时发现产品在生产、储存、运输、销售等环节可能出现的问题，采取有效措施进行整改，预防产品质量事故的发生。
二、适用范围本制度适用于公司所有产品的留样观察工作，包括成品、半成品、原料、包材等。
三、职责分工1. 质量管理部负责制定留样观察计划，组织留样观察工作的实施，并对留样观察结果进行分析和处理。
2. 生产部负责按照生产工艺要求进行产品生产，确保产品质量符合标准。
3. 仓储部负责产品的储存和保管，确保产品在储存过程中质量稳定。
4. 销售部负责产品的销售和售后服务，及时收集客户反馈，对产品质量问题进行跟踪处理。
5. 研发部负责新产品研发和现有产品的改进，提供技术支持。
四、留样观察要求1. 留样数量：根据产品的特性、用途和质量要求，确定留样数量。
一般成品留样数量为每批产品的1-2%，半成品、原料留样数量根据实际需要确定。
2. 留样时间：成品留样时间根据产品有效期或保质期确定，一般为产品有效期或保质期的1-2倍；半成品、原料留样时间根据实际需要确定。
3. 留样方法：采用适宜的包装和储存条件，确保样品在留样期间质量稳定。
成品留样应采用密封包装，防止污染和变质；半成品、原料留样应根据产品特性采取相应的储存措施。
4. 留样记录：对留样工作进行详细记录，包括样品名称、批号、留样数量、留样时间、储存条件、观察记录等。
五、留样观察内容1. 外观检查：定期对留样进行外观检查，观察样品是否存在异常现象，如变色、异味、霉变等。
2. 理化指标检测：根据产品标准要求，定期对留样进行理化指标检测，如pH值、含量、微生物限度等。
3. 稳定性试验：对长期留样进行稳定性试验，观察样品在储存过程中的变化趋势，评估产品有效期或保质期的合理性。
4. 产品性能测试：对留样进行产品性能测试，验证产品在实际应用中的性能是否符合标准要求。
5、留样观察和稳定性考察制度
1.目的：建立一个留样观察和稳定性考察制度，发现产品质量变化规律，以便发现问题及时核查并为公司质量决策提供科学依据。
2.范围：适用于产品的留样观察和稳定性考察。
适用于原料、辅料、内包装材料、标签、说明书、半成品、成品。
3.职责：3.1留样管理人员负责留样室留样管理3.2取样员负责留样样品的抽样3.3化验员负责留样样品的考察检验3.4 质控主管负责指定留样管理人员及监督其完成留样管理职责3.5授权的检验员负责稳定性试验计划的制定与实施3.6质控主管负责稳定性试验计划的审核与监督、指导实施3.7质保部经理负责稳定性试验计划的批准4. 留样观察:4.1 产品留样室4.1.1质保部检测中心设两个专用于产品留样观察的工作间；分别为常温留样室和阴凉留室，室内有可用于产品存放的样品柜、样品架以及温湿度控制（阴凉留样）、测试设施。
4.1.2质控主管指定一位理化检验员负责留样观察、管理工作，该检验员应具有一定的专业知识，了解样品的性质和贮存方法。
4.1.3留样室应符合所留样品质量标准的要求。
4.1.4留样管理员每天检查及记录一次各贮存区的温度、湿度，并填写《留样室温湿度记录》；该记录应能显示当天工作时间内所达的最低与最高温度（一般在早上八时和午后二时），发现异常情况应及时报告。
4.1.5对进厂原料、主要辅料、内包装材料、标签、说明书均需按批留样；中包装材料包材（除纸箱外）第一批留样，以后同一供应商来料不再留样；对公司生产的每批出库成品均需留样。
原辅料置密闭容器内密封（必要时应充氮）按其质量标准规定的条件保存，中药材或中药饮片应根据其各自性质经处理后，用塑料袋封装，用石蜡封口，注明品名、来源、留样日期、留样数量、检验人等，根据药用部位分类存放，注意防潮防虫。
4.1.6样品按品种、规格、生产时间、批号分别排列整齐；每个留样柜或留样架内的品种、批号应有明显标志，并易于识别，以便定期进行稳定性考察和用户投拆时查证。
4.1.7所有留样样品都是极为重要的实物档案，不得销售或随意取用，如需动用，须填写《留样使用申请》，说明用途，经质控主管审核后，由质保部经理批准。
留样观察与稳定性考察管理规程
1 目的：建立留样观察与稳定性考察管理规程，规范留样观察与稳定性考察工作。
2 范围：公司生产的原料药。
3 责任者：QA、QC、制造部、生产车间。
4 程序：4.1.留样观察原料药的留样观察工作按《留样观察管理规程》（S/SMP/QC-025）执行。
4.1.1. 留样的包装形式与产品市售包装形式相同。
4.1.2. 留样数量：每个批号至少留2倍检验量的样品。
必要时可进行复查。
4.1.3. 留样样品保存在留样室（保存条件与国家标准规定的贮存条件一致）。
4.1.4. 如发现留样样品变质，应进行彻底调查。
4.2稳定性考察稳定性考察工作按《稳定性考察管理规程》（S/SMP/QC-023）执行。
4.2.1 符合下列条件之一者应做稳定性考察（包括加速试验和长期试验）。
4.2.1.1 主要设备更换后生产的前三批产品应作稳定性考察。
4.2.1.2 主要工艺变更后生产的前三批产品应作稳定性考察。
4.2.1.3 主要原辅料变更后生产的前三批产品应作稳定性考察。
4.2.1.4 内包装材料材质或包装形式有改变的产品，改变后的前三批产品应作稳定性考察。
4.2.1.5 产品质量标准变更后生产的前三批产品应作稳定性考察，在规定时间内，对所有变更的检测项目进行检测。
4.2.2 以上4.2.1.1、4.2.1.2、4.2.1.3、4.2.1.4四项情况需做加速试验。
4.3 留样观察与与稳定性考察应有专人负责，按规定进行留样观察与稳定性考察工作。
如发现留样样品质量变化异常，应及时向QA负责人汇报，以便及时采取措施，组织力量解决。
4.4 所有留样样品，必须按规定批数、数量由QA检查员和QC化验员在现场随机取样，并模拟原包装封闭保管。
4.5 所有留样观察样品、稳定性考察样品都是极其重要的质量实物档案，应存放入单独的可上锁的留样室内，并由专人负责管理，任何人不得随便挪用或借用。
对留样的特殊药品应实行专柜存放、双人双锁管理。
4.6 超过有效期后一年的留样样品，一律报废。
稳定性试验规定,稳定性指导原则,稳定性试验方法
FDA药物稳定性试验指导原那么药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面方案，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考察工程、考察频次、时间等。
经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性方案。
3公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考察工程各项质量指标的变化情况。
重点考察工程包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考察工程。
影响因素试验条件：3.1.1暴露在常温空气中；3.1.2高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4强光照射试验，照度为4500LX±500LX4制剂稳定性试验：4.1加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6 个月，在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考察工程的质量指标变化情况。
片剂的重点考察工程为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。
硬胶囊剂的重点考察工程为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。
液体制剂的重点考察工程为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。
3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。
4.2长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考察工程的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。
5严格按照批准的书面稳定性方案，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。
6试验完毕后，对试验结果进展数理统计后处理，评定并作出结论。
写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。
留样观察管理制度留样的环境及要求根据本公司生产的品种的贮存需用，设专用的留样观察室，分为常温区、阴凉区，留样室要求避光、枯燥、通风、防虫鼠。
留样观察及稳定性试验(GMP)PPT课件
06
留样观察及稳定性试验的应用
在药品生产中的应用
01
药品生产过程中，留样观察及稳定性试验是确保药品质量和安全的重要环节。 通过这些试验，可以评估药品在不同环境条件下的稳定性和有效期，为药品的 生产、储存和使用提供科学依据。
02
在药品研发阶段，留样观察及稳定性试验可以帮助研究人员了解药品的化学和 物理性质，为后续的工艺优化和质量控制提供数据支持。
为药品的生产、包装、储 存和使用提供依据
确定药品的有效期和保存 条件
保障药品的安全性和有效 性
内容
影响因素试验
加速试验
模拟药品在实际使用过程中可能遇到的各 种环境因素，如温度、湿度、光照等，以 检测其对药品稳定性的影响。
在加速条件下（如高温、高湿）进行试验 ，以预测药品在较短时间内的稳定性。
长期留样观察
通过留样观察及稳定性试验，可以促 进药品生产水平的提高，加强药品生 产过程中的质量控制，提高企业的生 产效益和竞争力。
符合法规要求
根据药品生产质量管理规范（GMP） 的要求，药品生产企业需要对所生产 的药品进行留样观察及稳定性试验， 以确保药品质量和安全。
什么是GMP
GMP是药品生产质量管理规范的简称，是一套适用于制药、食品等行业的强制性 标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方 面进行严格控制，确保产品质量和安全。
留样观察还可以为企业的生产计划和库存管理提供参考，通过对留样产品的观察和分析，可以了解产 品的销售情况和市场需求，为企业制定更加科学合理的生产计划和库存管理策略提供依据。
03
留样观察的方法和步骤
选择样品
01
02
03
代表性样品
选择能够代表整体批次特 性的样品，确保留样观察 结果的准确性。
留样观察及稳定性试验(GMP)
文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：
文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等
留样观察
留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。
留样观察记录内容包括：
稳定性试验
3、长期试验：
长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目 的为制订药物的有效期提供数据。 供试品要求 3 批，市售包装，温度在25℃±2℃、相 对湿度 60%±10% 的条件下放置12 个月，每 3 个月取样 一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、 24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。
稳定ห้องสมุดไป่ตู้试验
2、长期试验：
对温度特别敏感的药物，长期试验可在6℃±2℃ 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测， 12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。 有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。
药物稳定性重点考察项目
原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及 根据药品性质选顶的考察项目。 片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出 度。 胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩 解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内 容物有无沉淀。 注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物 质。
稳定性试验
1、影响因素试验：
（3）强光照射试验：
供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。 此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解 产物的分析方法。
药品认证质量管理工作中留样观察跟稳定性试验
稳定性试验
1、影响因素试验：
（3）强光照射试验：
供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。 此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解 产物的分析方法。
企业资料
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稳定性试验
3、长期试验：
对温度特别敏感的药物，长期试验可在6℃±2℃ 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测， 12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。 原料药进行加速试验和长期试验所用的包装应采 用模拟小桶，但所用材料与封条应与大桶一致。
企业资料
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稳定性试验
企业资料 5
留样观察
4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。 5、成品一般应按批号留样，留样数量为全 检量的 3 倍，成品留样宜采用货架包 装，原料药的留样采用模拟小包装。
企业资料 6
稳定性试验
企业资料
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稳定性试验
1、影响因素试验：
（2）高湿度试验：
供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对 湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。
药品生产质量管理规范之取样-留样-放行-稳定性考察
取样间的清洁Leabharlann 消毒清洁和消毒方法✓ 台面：用饮用水冲洗干净的无尘毛巾擦拭，然后用擦拭布蘸消毒剂擦拭； ✓ 地面：用饮用水洗过的湿拖把擦拭干净，然后用无尘毛巾蘸消毒剂擦拭； ✓ 门、窗玻璃及回风口：用饮用水洗过的无尘毛巾将门窗玻璃擦拭干净，然后用无
尘毛巾蘸消毒剂擦拭； ✓ 天花板及墙面：用饮用水洗过的无尘毛巾擦拭干净，然后用无尘毛巾蘸消毒剂擦
原料药的顺序进行取样操作，不同各类物料之间必须要根据规程要求进行取样间的清 洁。 异常处理
✓ 取样时，取样人员需要对产品（物料）外包装和物料外观进行现场检查，需要检查核 对标签，如品名、生产日期和失效日期等信息；
✓ 如果发现不符合的现象，取样人员应立即停止取样，将观察到的不符合现象记录在取 样记录中，并通知公司质量管理相关部门进行调查处理，调查可与采购人员和供应商/ 生产商一起进行。
取样间的清洁和消毒
清洁工具和消毒剂 ✓ 清洁工具：包括吸尘器、水桶、不脱落纤维的拖把、无尘毛巾、擦拭布、乳胶手套等； ✓ 消毒剂：0 . 2 %新洁尔灭溶液、7 5 %乙醇； ✓ 消毒剂更换周期：每月轮换使用。 清洁和消毒频率 ✓ 桌面、门把手在取样前和取样结束后清洁和消毒； ✓ 地面、门在取样结束后清洁； ✓ 各房间墙面、窗户和天花板每星期进行清洁； ✓ 各房间回风口每月进行清洁和消毒。
留样
【第二百二十五条】企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样 品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
留样应当至少符合以下要求： ✓ （一）应当按照操作规程对留样进行管理； ✓ （二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品； ✓ （三）成品的留样：
取样人员要求
资格要求 ➢ 取样是质量管理部门（QA和QC）的职责，不得委托其他部门，但其他部门可以协助
医院药品留样观察及稳定性试验制度
医院药品留样观察及稳定性试验制度
目的：
保证药品质量和用药的安全有效。
责任人：药品检验员。
内容：
1.需留样观察的药品
1.1 质量不稳定的制剂，如遇光易分解，遇空气易氧化，以及有生物活性的产品。
1.2 新开发的制剂：还没有做长期观察记录或稳定性、室内加速实验的。
1.3 原辅料或包装材料有所改变，可能会影响稳定性的制剂。
1.4 配制工艺有所改变，可能会影响稳定性的制剂。
2.留样观察的样品的记录反馈
2.1 由专人详细登记制剂名称、批号、检验日期、留样日期。
2.2 在贮存或使用过程中出现质量问题的制剂，应及时填写质量反馈记录。
2.3 详细登记反情的科室、质量不良的现象、处理结果、登记人或处理人。
2.4 定期检验留样产品，应根据每一制剂的稳定性详细制定检验周期，以便为制定制剂的有效期提供依据。
2.5 每次检验结果应详细登记，并存档保留。
3.稳定性试验规程
3.1 口服制剂应定期查看外观、颜色有无变化、有否沉淀生成、
p有否变化、味道有否异常、并根据相应质量标准进行定性、定量检查。
3.2 灭菌制剂可定期做无菌实验、查看澄明度、有无微粒产生、颜色有否变化，并根据相应质量标准进行定性、定量检查。
3.3 外用制剂可观察是否分层、干洒等现象。
3.4 其他制剂则根据相对应的特殊性制定检查方案。
3.5 如发现制剂质量有变化，应立即上报科室负责人，并及时与使用部门联系，避免意外情况发生。
留样、稳定性考察、持续稳定性考察区别
考察批次
每批产品均有留样，用于制剂生产的原辅料每批均需有留样
除影响因素试验为一批产品外，其他考察均需要进行三批产品的稳定性考察；
至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产；
考察项目
目检观察或对物料进行鉴别
对质量标准中的重点项目进行考察，与质量标准的项目不完全一致
与稳定性考察项目相似
考察需量
全检两倍量（无菌检查和热原检查等除外）
需要对中间产品的稳定性进行考察，确定中间产品的贮存期限
主要针对市售包装产品，但也需兼顾待包装产品
考察时间检验频次
留样应保存至药品有效期后一年；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料留样至少保存至产品放行后二年；每年需要进行目检观察；
影响因素试验考察10天，于第5天、10天取样；加速试验考察6个月，于第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按照稳定性重点考察项目检测；长期稳定性考察为确定药品有效期提供依据，前12个月，每3个月取样一次，之后与第18个月、24个月、36个月分别取样进行检测，将结果与0月比较以确定有效期
持续稳定性考察的时间应涵盖药品有效期，取样时间参照长期稳定性考察取样时间间隔
考察环境
与产品标签上贮存条件一致
影响因素试验（高温、高湿、强光照射）；加速试验（隔水式电热恒温培养箱）；长期稳定性考察试验接近药物的实际贮存条件进行，应考虑药物销售不同地区温湿度对产品的影响
留样观察及稳定性试验(GMP)1-课件
稳定性试验
3、长期试验：
长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目 的为制订药物的有效期提供数据。
供试品要求 3 批，市售包装，温度在25℃±2℃、相 对湿度 60%±10% 的条件下放置12 个月，每 3 个月取样 一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、 24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。
稳定性试验
1、加速试验：
乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相 对湿度60%±5%的条件进行试验，其他要求与上述 相同。
对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料 袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在 相对湿度20%±2%的条件下进行试验。
稳定性试验
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关物质 口服乳剂：性状、检查有无分层、含量、有关物质
口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物质、 再分散性。
散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均 匀度。
药物稳定性重点考察项目
吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、 每揿（吸）主药含量、有效部位 药物沉积量。
稳定性试验
1、加速试验：
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留样观察及稳定性试验留样观察1、企业质量部门的中心检验室应设立留样观察室，建立物料、中间产品和成品的留样观察制度，明确规定留样品种、批数、数量、观察项目、观察时间等，并指定专人进行留样观察，填写留样观察记录，建立留样台帐。
定期做好总结，并报有关领导。
留样观察留样观察应填写留样申请单和留样登记表。
留样申请单内容包括：文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留样量及经手人等留样观察留样观察还要填写留样观察记录，并建立留样台帐。
留样观察记录内容包括：文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置（柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个月）、结论及操作人。
留样台帐内容包括：文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、检验项目、检验人及结论。
留样观察2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并有足够的样品存放设施，有温湿度测试装置和记录。
留样量要满足留样期间内测试所需的样品量。
3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相一致。
留样样品保存到药品有效期后一年，不规定效期的药品保存三年。
留样观察4、产品留样期间如出现异常质量变化，应填写留样样品质量变化通知单，报送质量管理部门负责人，由质量管理部门负责人呈报有关领导及部门采取必要的措施。
5、成品一般应按批号留样，留样数量为全检量的3 倍，成品留样宜采用货架包装，原料药的留样采用模拟小包装。
稳定性试验1、稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验2、质量管理部门应开展对原料、中间产品及成品质量稳定性的考察，根据考察结果来评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期和有效期提供数据。
3、稳定性试验的内容：（1）加速破坏试验，预测样品的有效期；（2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的检测结果。
稳定性试验4、稳定性试验的基本要求：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验。
影响因素试验适用于原料药的考察，用1 批原料药进行；加速试验和长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用3 批供试品进行。
稳定性试验4、稳定性试验的基本要求：（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
稳定性试验4、稳定性试验的基本要求：（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致。
稳定性试验4、稳定性试验的基本要求：（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵活的药物分析方法和有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。
稳定性试验原料药的稳定性试验：1、影响因素试验：该项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行的。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与产物，为制剂生产工艺、包装、储存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
供试品用一批原料药进行。
根据原料药的不同情况，分别摊成≤5mm厚的薄层备用。
稳定性试验1、影响因素试验：（1）高温试验：供试品置于适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10 天，在第5 天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40℃条件下同法进行试验。
若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
稳定性试验1、影响因素试验：（2）高湿度试验：供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
稳定性试验1、影响因素试验：（3）强光照射试验：供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx 的条件下放置10 天，于第5 天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。
稳定性试验2、加速试验：此项试验是在超常的条件下进行的。
其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及储存提供必要的资料。
要求提供按市售包装的3 批供试品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5% 的条件下放置6 个月。
所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度和湿度进行检测。
在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一次，按稳定性重点项目检测。
稳定性试验2、加速试验：在上述条件下，如6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度30℃±2℃、相对湿度60%±5% 的情况下，再进行加速试验，时间仍为6 个月。
对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（4-8℃），此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间也为6 个月。
稳定性试验3、长期试验：长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供数据。
供试品要求3 批，市售包装，温度在25℃±2℃、相对湿度60%±10% 的条件下放置12 个月，每3 个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。
12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。
将结果与0月的数据比较，以确定药物的有效期。
稳定性试验3、长期试验：对温度特别敏感的药物，长期试验可在6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存条件下的有效期。
原料药进行加速试验和长期试验所用的包装应采用模拟小桶，但所用材料与封条应与大桶一致。
稳定性试验药物制剂的稳定性试验：药物制剂的稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性试验的有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件。
在此基础上进行加速试验和长期试验。
稳定性试验1、加速试验：此项试验是在超常的条件下进行的。
其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及储存提供必要的资料。
要求提供按市售包装的3 批供试品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5% 的田间下放置6 个月。
所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度和湿度进行检测。
在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一次，按稳定性重点项目检测。
稳定性试验1、加速试验：在上述条件下，如6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度30℃±2℃、相对湿度60%±5% 的情况下，再进行加速试验，时间仍为6 个月。
对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（4-8℃），此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间也为6 个月。
稳定性试验1、加速试验：乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。
对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20%±2%的条件下进行试验。
稳定性试验2、长期试验：长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供数据。
供试品要求3 批，市售包装，温度在25℃±2℃、相对湿度60%±10% 的条件下放置12 个月，每3 个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。
12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。
将结果与0月的数据比较，以确定药物的有效期。
稳定性试验2、长期试验：对温度特别敏感的药物，长期试验可在6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存条件下的有效期。
有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。
药物稳定性重点考察项目原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选顶的考察项目。
片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。
胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀。
注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。
药物稳定性重点考察项目栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。
软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质（乳膏还应检查有无分层现象）。
眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。
滴眼剂：如为溶液，应考察性状、含量、pH值、澄明度、有关物质。
如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。
丸剂：性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。
药物稳定性重点考察项目糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值。
口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂：性状、检查有无分层、含量、有关物质口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性。
散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度。
药物稳定性重点考察项目吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位药物沉积量。
颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。
透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度。